Madame S, 55 ans, avait été diagnostiquée en 2015 d’une tumeur phyllode maligne du sein gauche, traitée par mastectomie et radiothérapie. En 2018, suite à la mise en évidence d’une récidive sous la forme de métastases pulmonaires droites et ganglionnaires, elle ­reçoit une première cure de chimiothérapie par ifosfamide (IFOS), administré sur cinq jours et doxorubicine. Comme co-médication dans la cadre de sa chimiothérapie, elle a reçu de l’ondansetron et de l’uromitexan. Le dernier jour d’administration de la chimiothérapie est marqué par l’apparition d’une fibrillation auriculaire à réponse ventriculaire rapide motivant l’introduction d’une perfusion de diltiazem jusqu’à 10 mg/h. Le lendemain, Madame S développe de façon aigue des troubles de la lignée psychotique, avec sensation de ­dépersonnalisation, idées de persécution et hallucinations auditives sans toutefois présenter de désorientation ou de confusion.

Une schizophrénie inaugurale semble peu probable. En effet, les symptômes sont apparus subitement chez une patiente ne présentant aucun antécédent de trouble psychiatrique. De plus, pour le diagnostic de schizophrénie, il faut une persistance des symptômes pendant six mois avec l’absence d’une autre origine à la psychose (médicaments, métabolique, etc). La maladie se manifeste en général entre 15 et 30 ans [1].

Lors de crises épileptiques partielles provenant du lobe temporal, des manifestations psychotiques avec des hallucinations peuvent survenir. Celles-ci sont en général brèves et limitées à la crise [2], ce qui n’était pas le cas de notre patiente chez qui les symptômes psychotiques étaient présents en permanence. De plus, les crises d’épilepsie partielle s’accompagnent fréquemment d’automatisme comme des mâchonnements.

Plusieurs syndromes paranéoplasiques peuvent affecter le système nerveux central comme par exemple: des encéphalites limbiques, des encéphalomyélites ou des dégénérescences cérébelleuses [3]. Généralement, le syndrome paranéoplasique survient avant que la néoplasie n’ait été identifiée, celle-ci étant souvent mise en évidence plusieurs mois plus tard [3]. Ils sont généralement accompagnés d’anomalies à l’examen neurologique, ce qui n’était pas le cas de notre patiente.

Une encéphalite infectieuse est peu probable en l’absence de déficits neurologiques focaux, de trouble de l’état de conscience, d’épisode viral récent ni d’immunodéficience. De ce fait nous n’effectuons pas de ponction lombaire.

L’IFOS est associé à une neurotoxicité, attribuée à certains de ses métabolites, qui peut affecter 10–30% des patients [5]. Cette neurotoxicité peut se manifester par plusieurs symptômes en particulier une confusion, une désorientation, des troubles de la vigilance et plus rarement des troubles psychotiques [4, 5]. Les effets neurotoxiques apparaissent généralement entre 12 et 146 heures après le début d’administration de l’IFOS et se résolvent 48 à 72 heures après sa suspension, bien que des cas d’encéphalopathie chronique et de décès aient été rapportés [4].

Devant des troubles neuropsychiatriques aigus, une origine métabolique doit être recherchée. Le laboratoire n’a pas montré de trouble électrolytique, d’in­suffisance rénale ou de dysfonction hépatique. Nous avons également effectué une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale, qui a permis d’exclure la présence de métastases, d’ischémie, de saignement ou de signes d’encéphalite. L’évaluation par nos collègues neurologues a confirmé l’absence de déficit focal et sur la base de la sémiologie, ceux-ci n’ont pas retenu d’indication à effectuer un électroencéphalogramme (EEG). Au vu de l’absence d’arguments cliniques et paracliniques pour une origine infectieuse, un traitement empirique n’est pas introduit.

L’analyse des effets et des interactions médicamenteuses de l’IFOS n’est pas facilement accessible à des non experts et s’est révélée incomplète dans les programmes, autrement très utiles, d’interactions médicamenteuses (par exemple Lexicomp®). L’IFOS est un pro-médicament qui nécessite une bio-activation via les cytochromes CYP3A4 et CYP3A5. Parallèlement, le médicament est soumis à une deuxième voie métabolique, qui amène à la production de métabolites inactifs mais neurotoxiques, via le CYP3A4 et le CYP2B6 [6]. Nos collègues du service de pharmacologie clinique ont confirmé la présence d’une interaction entre le diltiazem et l’IFOS. Le diltiazem est un inhibiteur modéré du CYP3A4, ce qui d’une part amène à une diminution de la bio-activation de l’IFOS, mais en même temps le rend plus disponible pour une transformation en ses métaboliques toxiques, d’autant plus que le CYP2B6 n’est pas inhibé par le traitement anticalcique [7]. Le diltiazem peut aussi rarement occasionner en lui-même des modifications neuropsychiques. Concernant les autres traitements, l’ondansetron et l’uromitexan n’ont pas d’effets secondaires neuropsychochologiques et n’ont pas d’interaction avec l’IFOS. A ce stade, après avoir exclu toutes les autres causes potentielles, l’hypothèse principale pour ces symptômes psychotiques d’apparition aiguë est donc celle d’une neurotoxicité liée à la chimiothérapie par IFOS et favorisée par le traitement concomitant de diltiazem.

En cas de suspicion de neurotoxicité sévère (stade 3–4, tab. 1) l’IFOS doit être mis en suspens immédiatement. En cas de hallucinations ou d’agitation comme seules manifestations de la toxicité, de l’halopéridol peut être essayé [5]. Certains métabolites de l’IFOS pouvant inhiber la gluconéogenèse, une supplémentation en glucose peut être envisagée [5]. La neurotoxicité de l’IFOS est imputable à un de ses métabolites, la chloroethylamine, qui bloque le transport d’électrons au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale, menant à une accumulation de NADH. L’accumulation de NADH empêche la déshydrogénation du chloroacetaldehyde (CAA), qui à son tour, a une action neurotoxique (fig. 1) [4, 9]. Le bleu de méthylène est capable de diminuer la production de CAA via deux mécanismes (fig. 2): a) le rétablissement, en tant qu’accepteur d’électrons, de la chaine de respiration mitochondriale et b) l’inhibition de la mono­amine-oxydase extrahépatique [8].

En cas de neurotoxicité légère (grade 0–2 selon tableau 1), la chimiothérapie peut être poursuivie mais à un débit plus lent avec adjonction de bleu de methylène [8]. Il n’y a actuellement pas de consensus précis quant aux critères d’introduction du bleu de methylène. En effet, les symptômes neurologiques sont fréquemment réversibles dans les 48 à 72 heures après l’arrêt de la chimiothérapie [5]. Toutefois, au vu de son efficacité avec peu d’effets secondaires, celui-ci est généralement rapidement introduit. Chez notre patiente, le bleu de méthylène a été introduit à raison de 50 mg i.v. aux quatre heures et le diltiazem a été arrêté. Moins de 24 heures après, les troubles psychotiques ont complétement régressé et la patiente a retrouvé son état clinique habituel.

Tous les facteurs décrits augmentent le risque de développer une neurotoxicité. D’autres ont aussi été décrits, comme une insuffisance rénale ou hépatique, une irradiation cérébrale préalable ou d’autres traitements interagissant avec le CYP3A4 [4, 5]. L’hypoalbuminémie est le facteur de risque le mieux documenté: elle peut refléter tant la dysfonction hépatique que la modification de la liaison des métabolites neurotoxiques aux protéines [6]. A noter que la plupart de ces facteurs sont associés à un risque augmenté d’effets secondaires médicamenteux de manière générale. Chez notre patiente plusieurs facteurs étaient présents: âge, le sexe féminin, un inhibiteur du CYP3A4 et une albumine basse.

L’état actuel des connaissances ne permet pas de savoir quelle est la meilleure stratégie après le développement d’une neurotoxicité grave à l’IFOS. Les options b, c et d ont été étudiées, mais malheureusement uniquement dans des séries de cas ou lors d’études rétrospectives, avec des collectifs très retreints et des résultats peu encourageants [7, 8]. Si l’option la plus prudente semble être celle de ne pas re-administrer d’IFOS, il faut encore qu’une alternative thérapeutique, en terme d’efficacité anti-tumorale, soit disponible. A ce stade la meilleure option est celle d’un partage de décision avec la patiente, après lui avoir expliqué les avantages, les risques et les possibles modalités de la reprise d’un traitement d’IFOS, ainsi que des éventuelles alternatives disponibles avec leur profil d’efficacité et de tolérance.

Le cas présent illustre l’apparition de trouble psychotique sur neurotoxicité à l’IFOS, toxicité probablement potentialisée par un traitement de diltiazem. La neurotoxicité de l’IFOS est le principal facteur limitant sa dose. Les effets neurotoxiques peuvent aller d’une simple désorientation jusqu’au coma. De ce fait, les effets neurotoxiques doivent être monitorés de près, avec nécessité parfois d’une réduction de la posologie [5]. En raison du métabolisme et du profil d’interactions complexes de l’IFOS, la collaboration avec les collègues de pharmacologie clinique et d’oncologie est essentielle pour la prévention et la prise en charge des effets secondaires. Les cas particulièrement sévères ou inattendus devraient faire l’objet d’une annonce de pharmacovigilance. L’apparition d’effets neurotoxiques sévères impose l’arrêt immédiat du traitement et, malgré un ­niveau d’évidence faible, l’administration de bleu de méthylène [4]. Ce dernier est d’ailleurs proposé, tant par voie orale qu’intraveineuse, aussi pour la prophylaxie primaire ou secondaire de la neurotoxicité [4].