열나는 환자에 대한 많은 치료 지침서에서 파라세타몰이나 이부프로펜의 비스테로이드항염증제(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)는 첫번째 치료 약제로 권유되며,1 소아청소년에서 가장 많이 시판되거나 처방되는 약제도 파라세타몰과 이부프로펜인 NSAIDs이다.2, 3 우리나라에서도 상기도질환으로 소아청소년과나 이비인후과에서 경구용 NSAIDs를 처방하는 비율은 21%–22.5%로 보고하고 있다.4 또한 우리나라뿐 아니라 여러나라에서 시행한 소아청소년 대상 약물유해반응 연구 결과를 보면 NSAIDs는 항생제와 함께 가장 많이 보고되는 약제이기도 하다.5, 6, 7, 8 해열제로 가장 많이 사용하는 파라세타몰은 전형적인 NSAIDs는 아니지만 약물 구조와 대사 과정이 NSAID와 유사하고 약물유해반응 기전도 공유하여 NSAIDs 과민반응에 함께 분류하여 설명되어진다.9 성인 대상 약물유해보고시스템을 통한 연구에서 NSAIDs를 처방받은 사람에서 약물유해반응의 발생률은 1.7%로 보고하며, 이 중 81.7%는 예측 가능한 반응인 type A에 속하고 18.3%만이 예측불가능한 type B에 속한다고 보고하였다.10 NSAIDs type B 약물유해반응의 기전은 면역글로불린 E (immunoglobulin E, IgE)나 T세포의 면역 반응에 의해 발생하는 알레르기와 항생제와 달리 일정한 화학구조는 없지만 cycloxyganse -1을 차단하는 공통된 약물 대사과정에서 발생하는 가성알레르기반응 또는 교차불내성반응(cross-intolerance)으로 구분하고 있다.7, 8 두 기전을 통해 보인 증상을 기저질환의 유무에 따라서 유럽알레르기임상면역학회(The European Academy of Allergy, Asthma and Clinical Immunology, EAACI)에서는 5가지로 분류하고 있다.8 병력에서 아스피린에 대해서 증상이 없으면서 한 개의 NSAID에 증상이 발생한 경우를 면역학적 기전에 의한 반응으로 보고, 화학구조의 유사성이 없는 2개 이상의 NSAIDs에 증상이 나타난 경우를 교차불내성반응에 의한 것으로 생각하게 된다. 그러나 최근 2개 이상의 NSAIDs에 대해 아나필락시스가 교차불내성 기전 이외에 선택반응(selective reactions)으로도 나타날 수 있음을 보고하고 있다.11 실제 임상 현장에서 판단이 어려운 경우가 2개 이상의 NSAIDs에 증상이 나타날 때이다.

열나는 소아 환자에서 해열제 교차 복용을 많은 의사가 처방하고 있는데, 만약 NSAIDs 특히 이부프루펜을 복용 후 두드러기나 혈관부종, 호흡곤란이 나타나게 되면 의사들은 NSAID 약물과민반응을 생각하며 약제 복용을 중단하고 아세트아미노펜을 먹도록 권유하게 된다. 그러나 교차한 아세트아미노펜을 복용하고도 같은 증상이나 더 심한 증상이 나타난다면 다음의 약제를 선택하기는 쉽지가 않다. 이 경우 성인에선 교차불내성반응에 의한 NSAIDs 과민반응으로 생각하고 선택적 cyclooxygenase-2 (COX-2) 억제제(Celecoxib, Celebrex, Pfizer Inc., New York, NY, USA)를 사용해 보도록 권고한다.12 그러나 소아에서는 NSAIDs를 해열을 위해 사용하는 경우가 많으므로 동통이나 항염증제로 사용하는 COX-2 억제제를 선택하기가 쉽지 않고 2세 이하 소아에서는 더 선택하기가 어렵다.13

그래서 시간 간격을 두고 2개의 NSAIDs 약제에 심한 두드러기와 아나필락시스반응 과거력이 있었던 소아 환자에 대해서 피부 시험과 약물유발검사를 통해서 NSAIDs 과민반응 유무를 평가하고 앞으로의 처방 계획을 어떻게 선택하는 것이 좋을지 여러 문헌 고찰을 통해서 제의해 보고자 한다.

현병력: 4세 남아는 2달 전에 덱시부프로펜(Maxibupen syrup, Hanmi Pharm Co., Seoul, Korea)과 아세트아미노펜(Champ syrup, Dong-A Pharm, Seoul, Korea)을 복용 후 얼굴의 두드러기와 눈 주위와 입술 부종이 발생하여 NSAIDs에 알레르기가 있는지 확인하고, 앞으로 열이 날 때 해열제를 사용하는 방법을 알기 위해 병원에 왔다. 2달 전 중이염과 편도선염으로 열이 발생해서 덱시부프로펜을 복용한 지 1시간 이내에 얼굴에 가려움증을 동반한 두드러기가 있었다. 약제를 바로 중단하고, 항히스타민제 복용하면서 두드러기는 사라졌다. 2주 후 열이 다시 발생하여 아세트아미노펜를 복용했으나 1시간 이내에 덱시부프로펜보다 더 심하게 얼굴에 두드러기가 나면서 눈두덩이와 입술까지 부풀어 올랐고, 호흡곤란이 있었으나 복통, 구토는 없었다. 당시 개인병원에서 에피네프린과 항히스타민제 근주 치료를 받고 호전되었다.

과거력과 가족력: 덱시부프로펜과 아세트아미노펜은 해열제로 자주 복용하였고, 부작용을 경험한 적은 이전에는 없었다. 천식이나 아토피피부염, 알레르기비염의 병력 없었다. 가족 중 약물알레르기나 알레르기질환 병력도 없었다.

검사실 소견: 말초혈액검사에서 혈색소 12.2 g/dL, 백혈구 수 7,200/µL (호산구 490/µL, 6.8%), 혈소판 수 384,000/µL였다. 일반화학검사에서 아스파테이트아미노전이효소 41 U/L, 알라닌아미노전이효소 18 U/L, 혈액요소질소 11.4 mg/dL, 크레아티닌 0.4 mg/dL였다. 혈청 총 IgE는 80.40 IU/mL였다(참고치, 0–100 IU/mL). 특이 IgE 검사인 multiple allergen simultaneous test 결과는 계란 흰자 0.79 IU/mL (class 2), 마늘 0.81 IU/mL (class 2)였다.

경과: NSAIDs 약물 알레르기 진단을 위해 주사제인 이부프로펜(Amoburofen injection, Huons, Songnam, Korea) 40 mg/mL와 파라세타몰(Denogan injection, Yungjin Pharm., Seoul, Korea) 10 mg/m, 경구약제인 이부프로펜 시럽(Brufen syrup for children, Samil Pharm., Seoul, Korea)과 아세트아미노펜 시럽(Setopen dry syrup, Sama Pharm., Wonju, Korea)으로 피부단자시험을 시행하고, 음성일 때 이부프로펜 1/100과 파라세타몰 1/100 희석액으로 피내검사를 계획하였다.8 또한 피부단자시험과 피내검사가 음성 시 약물유발검사를 계획했다. 약물유발검사는 NSAIDs의 교차반응과 선택반응을 감별하기위해 아스피린(Aspirin protect, Bayer Pharm., Berlin, Germany)을 먼저하고 대체약제인 셀레콕시브(Celebrex, Pfizer Inc., New York, USA), 약물알레르기 원인 약제 중 증상 중증도에 따라 이부프로펜과 아세트아미노펜 순서로 계획하였다(Fig. 1). 약물의 피부단자시험은 음성대조액으로 생리식염수와 양성대조액으로 히스타민, 1/10으로 희석한 이부프로펜과 파라세타몰, 경구약제인 부루펜과 세토펜 시럽을 상완 전완부에 한 방울씩 떨어트려 란셋으로 살짝 찌른 후 20분에 팽진 지름을 측정하였다. 시험약제의 팽진 크기가 3 mm 이상이거나 양성대조액인 히스타민과 동일한 크기 이상의 팽진이 보일 때 양성으로 해석하였다. 피내검사는 음성대조액인 생리식염수와 1/100으로 희석한 이부프로펜과 파라세타몰을 반대쪽 상완 전완부에 2 mm 크기로 피내 주입한 후 20분에 팽진 지름이 2 mm 크기 이상 더 커질 때 양성으로 판정하였다. 환아는 피부단자시험, 피내검사 모두 음성이 나왔다. NSAIDs의 4가지 약제로 경구유발검사는 1주 간격으로 하였다. 경구유발검사 방법은 Kim 등14이 발표한 논문을 참조하여 1회 표준 최소 용량의 절반과 표준용량의 평균 용량을 투여하고 매 2시간 동안 혈압, 심박 수, 호흡 수, 산소포화도를 측정하고 두드러기나 호흡곤란, 비특이 발진 등이 나타나는지 확인하였다. 한 가지 약제에 대해 4시간이 소요되었고 부작용이 없을 때 두 번째 약제를 시행하였다. 환아는 경구유발검사에서 모두 음성을 보였다(Table 1). 2개월 전 환아에게 보였던 두드러기/혈관부종은 NSAIDs 약제의 알레르기반응보다는 열 나게 한 바이러스감염이 하나의 요인으로 생각됨을 보호자에게 설명하였다. 또한 열이 있을 때 해열제 복용 시 저용량으로 아세트아미노펜이나 이부프로펜을 사용하도록 교육하였다. 경구유발시험 2주 후 인두염으로 고열이 발생하였을 때 류코트리엔 수용체 길항제와 저용량의 아세트아미노펜을 먼저 복용하고 3시간 후 열이 안 떨어져서 이부프로펜을 교차 복용했다. 두 약제 복용 시 두드러기나 혈관부종 재발은 없었다.

Fig. 1
Diagnostic and treatment algorithm for evaluating the children with suspected NSAIDs allergic symptoms. Skin prick and intradermal test were performed to rule out allergic symptom through an immunologic mechanism. If the result of the ASA provocation test was negative, drug provocation test with the culprit drug was performed the next. NSAIDs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs; NIUA, NSAIDs induced urticaria and/or angioedema; SNIUAA, single NSAID induced urticaria and/or angioedema, anaphylaxis; NMSIRs, NSAID multiple selective immediate reactions; ASA, acetylsalicylic acid; COX, cyclooxygenase; LTR, leukotriene receptor. This was planned based on EAACI position paper8 and several studies.7, 17

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Table 1
Results of the skin prick test, intradermal test, and oral provocation test to confirm a NSAIDs hypersensitivity

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해열제로 많이 사용하는 이부프로펜과 아세트아미노펜에 이상 반응을 보인 소아에서 NSAIDs 약물알레르기를 진단하기 위해 피부단자검사, 피내검사 및 약물 경구유발검사를 시행하여 진단 및 치료 계획을 세웠다.

NSAIDs는 소아에서 발생하는 약물알레르기의 흔한 원인으로 알려져 있다.5, 6, 7, 8 이는 잦은 감염으로 발생하는 열을 조절하기 위해 해열제로 많이 사용하고 있기 때문일 것이다.

NSAIDs 복용 후 피부나 호흡기 증상을 보였던 소아에서 약물유발검사를 통해 알레르기로 진단되는 경우는 7.6%–26%이며 대표 약제는 이부프로펜이 80% 이상을 차지한다고 보고한다.15

2017년에 EAACI에서 NSAIDs 알레르기는 임상 증상, 이상반응을 유발한 NSAIDs 수, 기저 질환 유무, 교차반응 기전과 면역반응 기전에 따라서 5개로 분류할 것을 제안하였다.8 이는 (1) 천식이나 비염이 있는 환자에서 NSAIDs에 악화된 호흡기질환(NSAIDs-exacerbated respiratory disease, NERD), (2) 만성두드러기 환자에서 NSAIDs에 악화된 피부질환(NSAIDs-exacerbated cutaneous disease), (3) 건강한 소아에서 NSAIDs에 의해 유발된 두드러기/혈관부종(NSAIDs-induced urticaria and/or angioedema, NIUA), (4) 단독 NSAID에 의해 유발된 두드러기/혈관부종 또는 아나필락시스(single NSAID-induced urticarial/angioedema or anaphylaxis), (5) 단독 NSAID에 의해 유발된 지연 반응(single NSAID-induced delayed reactions, SNIDR)이다. 앞의 3개는 교차불내성반응 기전에 의해 발생하고 나머지 2개는 면역반응 기전에 의한 것으로 생각된다. 가장 흔한 표현형은 성인과 소아 모두 NIUA가 가장 흔하며, 교차불내성반응이 모든 연령에서 가장 흔한 NSAIDs 약물알레르기의 기전이다.11, 15

이 분류가 임상적으로 적용하기 편하다 하더라도 NSAIDs 이상반응을 보인 모든 환자를 다 분류하기 어려운 부분이 있다. 특히 소아에서 만성두드러기 환자나 2개 이상의 NSAIDs에 의해 피부 증상과 호흡기 증상이 동시에 나타나는 경우에 분류에 포함되지 못함을 지적하였다.15 이 환자도 이부프로펜에서는 두드러기가 주로 나타났지만, 아세트아미노펜에서는 혈관부종과 함께 호흡곤란을 동반하였다. 그래서 2020년에 NSAIDs 알레르기반응의 다른 형태의 표현형을 더 제시하였다.11 이는 피부와 호흡기 또는 다른 기관의 증상이 동시에 나타나는 혼합형 반응(blended reactions)과 음식 의존 운동유발아나필락시스가 있는 환자에서 NSAIDs가 보조인자로 악화시키는 반응(food-dependent NSAIDs-induced anaphylaxis), 여러 NSAIDs에 선택 즉시 반응(NSAIDs-multiple selective immediate reactions)이다.

우리 환자처럼 2개 이상의 서로 다른 화학 구조를 가진 NSAIDs에 두드러기/혈관부종, 호흡곤란이 나타난 경우 EAACI 분류8로 정의하기 어렵고 Doña 등11의 분류에 따라 NIUA나 혼합형 반응이 의심될 뿐 아니라 NSAIDs 다약제 선택 즉시 반응을 배제해 주어야 한다. 약물알레르기의 진단에 중요한 요소는 ‘증상의 재현성’이다. NSAIDs 약물 알레르기는 면역학적 기전 이외에 약물 대사 과정의 교차반응에 의해 발생되므로 피부단자시험이나 피내검사보다는 약물유발검사가 권고된다. 또한 교차불내성반응과 선택 반응을 구분하는 중요한 요소로 임상 병력보다는 아스피린에 대한 약물유발검사 결과를 객관적인 방법으로 제시하고 있다.11, 12, 16, 17

2018년 Blanca-López 등17은 14세 이하 소아 대상 NSAIDs 약물알레르기 진단 프로토콜로 아스피린 유발검사에서 양성인 경우 교차불내성반응에 의한 것으로 진단하고 다른 약제의 약물유발검사는 더 진행하지 않으며, 음성의 경우 면역 반응에 의한 약물 알레르기인지 진단하도록 권고하였다. 이 프로토콜의 장점은 교차반응에 의한 경우 추가 검사를 하지 않고 진단할 수 있다는 장점이 있다. 우리 환자에서도 1차로 아스피린에 대한 약물검사를 시행하였고, 음성일 때 증상유발약제인 이부프로펜과 아세트아미노펜에 대해서 순차적으로 약물유발검사를 계획하고 실행하였다(Fig. 1).

약물유발검사를 통해 진단된 NSAIDs 알레르기 환자에게 열이나 동통, 항염증 치료를 위해 권고되는 치료는 증거 중심보다는 전문가의 경험이나 이론적 선택지를 제시하고 있다. 첫 번째로 교차불내성반응에 의한 NSAIDs 알레르기는 약물 관련 증상 발생과 아스피린 유발검사 양성으로 정의하며 모든 NSAIDs 약제 사용을 제한하고, 대체 약제로 선택적 COX-2 억제제 또는 약한 COX-1 억제제인 파라세타몰을 저용량으로 사용해 볼 수 있다. 두 번째로 약물 이상 병력이 있고 아스피린 유발검사가 음성인 경우 단일 NSAIDs에 대한 알레르기로 진단하고, 치료는 NSAIDs와 같은 화학구조를 갖는 NSAIDs만 제한하며 다른 NSAIDs 사용을 하도록 권고하고 있다.12 그러나 일부 지침서에서는 교차불내성반응에 의한 NSAIDs 환자에 대해서 열이 있을 때 낮은 용량의 파라세타몰이나 COX-2 억제제 이외에 항히스타민제에 류코트리엔 수용체 길항제를 투여할 수도 있고, 프로스타글란딘 E2 합성제를 동시 투여하거나 시판되는 열 내리는 한약제를 사용해 볼 수 있다고 제시하기도 한다.7, 8

우리 환자는 증상의 재현성을 확인하는 약물유발검사에서 모두 음성을 보였다. 2018년 Blanca-López 등17의 연구에서도 NSAIDs 복용 후 과민반응이 의심된 116명의 소아 중 80명(74%)에서 약물유발검사 음성을 보였다고 보고하였다. 이들은 NSAIDs 약물유발검사 양성을 보였던 소아보다 어린 연령에서 나타나고 파라세타몰에서 반응을 보이는 경우가 더 많고 약물 복용 후 1–6시간 이내로 증상이 나타나는 경우가 많은 특징을 보인다고 하였다. 이들의 44%가 열을 동반하고 있어서 급성 바이러스감염이 주요인으로 분석하였다. 이 환자의 유발검사 2개월 전에 나타난 두드러기/혈관부종이나 호흡곤란은 NSAIDs에 의한 것보다는 바이러스감염과 같은 다른 요인에 의하여 증상이 발생한 것으로 생각한다. 이 환자는 NSAIDs 과민반응이 없기 때문에 EAACI 권고사항에 따르면 향후 해열제와 진통제 사용 시 NSAIDs 사용 제한을 하지 않으며 필요시 저용량의 아세트아미노펜이나 이부프로펜을 사용하도록 교육하는 것이 필요하다(Fig. 1).

임상 환경에서는 급성 질환이 있을 때 1가지나 2가지 NSAIDs에 두드러기나 호흡곤란 증상을 보이는 환자가 진단 전 NSAIDs를 사용하여 열이나 동통, 항 염증 치료를 해야 하는 경우를 더 흔하게 접할 수도 있다. 진단 전 치료가 필요할 경우 증상이 발생하는 의심 기전에 따라서 여러 지침서들에서 제시한 약제들을 선택하지만, 환자의 상태가 안정이 될 때 좀 더 적극적으로 아스피린 경구유발검사를 통해서 감별 진단할 필요가 있다. 왜냐하면 경구유발검사 결과를 통해서 환자에게 정확한 NSAIDs 약제 사용 방법을 제시할 수 있기 때문이다.

약물 알레르기를 예방하기 위해서는 올바른 약제 사용에 대한 교육도 필요하지만 약물 이상 반응이 발생 시 진단과 치료 가이드 방법에 대한 학회 차원의 권고 지침도 필요할 것으로 생각한다.