천식 환자의 객담에서 호염기구(basophil)가 증가되어 있다는 사실은 이미 1975년에 밝혀진 바 있으나 40여 년이 지난 지금까지도 호염기구가 천식의 병인 기전에서 어떤 역할을 하는지는 다른 염증세포들에 비해 많이 연구된 바가 없다.1 호염기구는 염증이 일어나는 부위에 침윤하여 여러 종류의 사이토카인, 케모카인, 단백분해효소(protease) 등을 분비함으로써 면역글로불린 E (immunoglobulin E, IgE) 의존성 또는 비의존성 알레르기 염증 반응에 관여하는 것으로 알려져 있다.2 특히 호염기구는 인터루킨-4 (interleukin-4, IL-4) 공급의 큰 부분을 담당하며, IL-4는 대식세포(macrophage), 선천성 림프구 세포(innate lymphoid cell, ILC), 섬유아세포(fibroblast), 혈관내피세포(endothelial cell) 등에 작용하여 알레르기 염증반응을 유도하고 증강할 뿐만 아니라 호산구(eosinophil)의 침윤에도 관여한다.2, 3 즉, 호염기구는 알레르기 염증반응에 있어서 선천 면역반응(innate immune response)과 적응 면역반응(adaptive immune response) 모두에 관여하는 것으로 생각된다.

천식에 있어서는 90년대 초반에 기도 조직 내 호염기구 수와 기도과민성 간의 연관성과 중증 천식으로 사망한 환자의 폐 조직에서 호염기구 수가 증가되어 있음을 보고한 연구가 있었고, 이후 알레르겐 투여 시 인간과 쥐의 폐 조직에 호염기구가 침윤한다는 사실이 밝혀진 바 있다.4, 5, 6 천식의 병인 기전에 있어서 호염기구가 현재까지 알려진 것보다 좀 더 적극적이고 중요한 역할을 할 가능성이 있다. 최근에는 천식을 다양한 표현형(phenotype)과 내재형(endotype)이 혼합된 이질적인 질환(heterogeneous disease)으로 보고, 환자에서 이를 구별할 특성 및 생물표지자(biomarker)를 찾아냄으로써 천식 치료에 있어서도 정밀 의료(precision medicine)를 이루고자 하는 움직임이 대두되고 있으나, 아직 호염기구에 대해서는 연구가 충분하지 못한 실정이다.7 이에 이번 연구에서는 성인 천식 환자를 대상으로 혈중 호염기구 수와 천식의 임상 양상과의 관계, 그리고 호기 응축물에서 측정한 염증성 사이토카인과의 연관성을 분석하였다.

전형적인 알레르기 천식의 주된 병인 기전은 Th2 세포에서 분비되는 IL-4, IL-5, IL-13과 같은 type 2 사이토카인, 비만세포의 활성화, IgE의 생성, 호산구의 침윤 등으로 인한 기도의 만성염증과 기도과민성으로 설명되어 왔다.7 호염기구의 표면에는 호산구, 비만세포와 마찬가지로 IgE가 결합할 수 있는 수용체가 발현되어 있고, 따라서 자극에 의한 탈과립화를 통해 IL-4와 같은 type 2 사이토카인을 분비하고 Th2 반응을 조력하는 부차적인 염증세포로 여겨졌다.2 최근 천식의 표현형(phenotype)과 내재형(endotype)에 대하여 많은 연구가 있었음에도 불구하고, 천식에서의 호염기구의 역할에 대해서는 많이 연구되지 않은 편인데 아마도 객담이나 혈액에서 검출되는 수가 굉장히 적은 세포이기 때문일 것으로 생각된다. 숫자는 적지만 호염기구는 기생충의 방어에 있어서 작동세포(effector cell)로 작용하고, IgE 의존성 만성피부병변이나 IgG 의존성 아나필락시스에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.10

Aspergillus fumigatus를 이용하여 유도한 알레르기 천식 쥐 모델에서 호염기구를 제거했을 때(depletion) 기관지폐포세척액(bronchoalveolar lavage fluid)에서 염증세포 전체의 숫자가 줄어들 뿐만 아니라 그 중 특히 호산구가 유의하게 낮았고, IL-4를 생성하는 Th2 림프구의 숫자 및 IgE 생성도 감소하였으며 기도과민성도 더 적었다.10 실제 환자를 대상으로 한 연구에서도 대조군에 비해 천식 환자의 폐와 기도 조직 내에 호염기구가 증가된 것이 확인된 바 있다.4, 5 이를 통해 호염기구는 다른 염증세포들에 비해 그 숫자는 적으나 천식에 있어서 알레르기 염증반응의 핵심세포 중 하나임을 알 수 있다.

최근에는 비호산구성 천식에 비해 호산구성 천식 환자의 객담에서 호염기구 숫자가 더 높다는 것이 밝혀진 바 있다. 천식 환자에서 객담 내 호염기구는 객담 내 호산구와 양의 상관관계를 보였으나 FEV₁, FEV₁/FVC, 기관지확장제반응(bronchodilator response, BDR)과는 무관하였다.11 다른 연구에서도 객담 호염기구는 객담 내 호산구 및 비만세포와 양의 상관관계를 보이며 혈액 내 호산구와 호기산화질소(fractional exhaled nitric oxide)와도 연관되었으나 혈청 IgE 및 폐기능, 혈중 호염기구 및 호산구와는 관계가 없었다.12 그러나 객담 호염기구는 그 양이 미미하여 검출하기가 쉽지 않고, 정해진 임계값(cutoff value) 또한 확실하지 않은 실정이다.

천식 환자의 혈중 호염기구와 관련된 연구는 더욱 적은데, 혈중 호염기구는 기본적인 혈액검사만 시행하면 그 값을 얻을 수 있다는 장점이 있으며, 이 연구에서는 천식 환자의 혈중 호염기구를 중심으로 분석하였다. 저자들은 혈중 호염기구 50/µL를 기준으로 설정하였는데, 현재 천식에서 혈중 호염기구 수를 정량적으로 제시한 선행 연구가 거의 없어 적절하게 기준으로 삼을 수 있는 값이 없었으므로 이 연구 대상자들을 기준으로 분석했을 때 양 군의 임상 양상 차이가 가장 뚜렷하게 구분되는 값을 택하였다. 진단 당시의 혈중 호염기구가 더 높은 군에서 지난 1년간의 악화 횟수가 더 높고 천식 조절 상태가 더 좋지 않으며, 천식 환자의 삶의 질을 평가하는 설문의 점수 역시 유의하게 낮아 전반적으로 천식의 중증도가 더 높음을 알 수 있었다. 또한 혈중 호염기구 분율과 혈중 호산구 분율은 유의한 양의 상관관계를 보였고, 폐기능검사의 경우 FEV₁은 유의한 차이가 없었으나 FEV₁/FVC는 혈중 호염기구가 낮은 군에서 더 낮은 값을 보여주어 혈중 호염기구가 높은 군에서 기도폐쇄의 정도가 덜함에도 불구하고 악화 횟수가 더 잦을 가능성을 시사하였다. 문헌검색을 통하여 혈중 호염기구와 천식 환자의 임상 양상에 관한 초록 형태의 연구를 1건 찾을 수 있었다. 169명의 천식 환자를 대상으로 한 후향적 코호트 연구로, 이 연구에 따르면 혈중 호염기구는 혈중 호산구, 호기산화질소 수치와 연관되었으며 ACT 점수가 19 이하인 천식 환자에서 혈중 호염기구 수치가 더 높았으나 폐기능검사와는 유의한 연관성을 보이지 않는다고 보고한 바 있고, 이 때 악화력에 대해서는 기술되지 않았다.13 이번 연구와 비교했을 때 혈중 호산구와 유의한 상관관계를 갖는다는 점은 공통되었으나, ACT 점수, 폐기능검사 결과에 있어서는 다른 결과를 보였다.

한편 호기 응축물 검사는 비침습적으로 기도 내 염증물질을 알아볼 수 있는 방법으로, 환자는 마우스피스를 입에 물고 평상호흡만을 지속하면 되므로 유도객담검사보다 수행이 용이하고, 기도 내의 사이토카인 및 류코트리엔, 프로스타글란딘, eotaxin, eosinophil cationic protein, nitrogen oxides와 같은 다양한 염증물질을 측정할 수 있다는 점에서 호기산화질소 측정보다 장점이 있다.14, 15 그러나 EBC에서 검출되는 여러 물질들이 구강에서 폐포까지 이르는 기도 중 어느 부위에서 유래하는지 정확히 특정할 수 없다는 점, 아직까지 EBC 검체 수집과 분석에 있어 표준화된 프로토콜이 정립되어 있지 않다는 점, EBC 내 염증 물질의 농도가 과호흡 등 호흡 패턴에 따른 영향을 받는다는 점은 EBC 검사의 제한점이다.16

천식 환자에서 EBC의 pH가 정상 대조군에 비하여 유의하게 낮고, 급성 악화 상태에서는 pH가 더욱 낮아진다는 것과 산화 스트레스의 지표인 과산화수소(H₂O₂)와 류코트리엔 농도가 천식 환자에서 증가되어 있다는 것을 밝힌 연구들이 있고, 사이토카인과 관련해서는 IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17의 농도가 천식 환자에서 증가되어 있었다는 보고가 있었다.17 이 연구에서는 천식의 병인 기전에 있어서 호염기구의 역할을 밝히기 위하여 혈중 호염기구와 EBC 내 여러 염증성 사이토카인과의 연관성을 살펴보았고, 혈중 호염기구 수치와 EBC 내 IL-33과 IL-17이 각각 유의한 양의 상관관계를 보임을 밝혔다.

자극을 받은 상피세포에서 생성되는 IL-33은 제2형 선천성 림프구 세포(group 2 innate lymphoid cells, ILC2s)로 하여금 IL-5, IL-13을 분비하도록 유도하여 type 2 염증반응의 개시에 중요한 역할을 하는 alarmin 사이토카인의 하나이다.18 호염기구의 세포막 표면에는 IL-33 수용체가 발현되어 있으며 이는 IgE 비의존성 알레르기 염증반응 매개의 기전 중 하나이다.2 천식 환자를 대상으로 호염기구 표면의 epithelial cytokine receptors, 즉 IL-33 수용체, IL-25 수용체, TSLP 수용체의 발현에 대해 연구한 바를 보면, 일반인과 경증 천식환자에 비해서 중증 천식 환자의 호염기구 표면에 IL-33, IL-25 수용체의 발현이 더 높았다.19 또한 천식 환자에서 IL-33, IL-25과 같은 alarmin 사이토카인이 호염기구의 활성화와 염증 부위로의 이동 능력을 증가시킨다는 보고도 있었다.20 이 연구에서는 호염기구가 더 높은 군에서 실제로 기도 내 IL-33 수치가 더 높음을 확인하였다. 비교적 최근 alarmin 사이토카인, 선천성 림프구 세포가 발견되면서 천식의 병인 기전에 있어서 선천성 면역반응의 중요성이 주목을 받고 있는데, IL-33이 제2형 선천성 림프구 세포를 자극할 뿐만 아니라, 호염기구 역시 자극함으로써 천식의 병인 기전에 기여할 것으로 생각된다.

EBC 내 IL-17 역시 호염기구가 더 높은 군에서 유의하게 높았는데, IL-17은 비만 또는 대기오염 등에 의해 유발되는 호중구성 천식의 발병에 중요한 type 3 사이토카인으로, 비만과 연관되는 천식에서는 Nlrp3 inflammasome 경로를 통해 대식세포에서 분비된 IL-1β가 선천성 림프구 세포를 활성화시켜 IL-17을 분비하게 함으로써 천식을 유도한다고 알려져 있고, 오존으로 유도한 천식 모델에서는 자연 살해 T세포로부터 분비되는 IL-17이 중요한 것으로 알려져 있다.21 호중구, 비만세포, 제3형 선천성 림프구 세포(ILC3), Th17세포, Th 22세포에서 분비된 IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-26과 같은 사이토카인이 관여하는 반응을 type 3 염증이라고 한다. 중증 천식 환자 일부에서 경증 천식에 비해 IL-17의 발현이 증가되어 있고, 이러한 IL-17의 증가는 기도의 호중구성 염증과 관련되어 있다는 연구가 있었다.22 그러나 천식 발병에 있어서 IL-17과 호염기구 간의 관계에 대해서는 연구된 바가 거의 없으며, 최근 쥐 모델에서 호염기구에서 기인한 IL-6가 Th17로의 분화를 조절한다는 내용이 보고된 바 있다.23 이번 연구결과는 전형적인 type 2 염증뿐만 아니라, type 3 염증으로 인한 천식의 발병기전에도 호염기구가 관련되어 있을 가능성을 시사한다.

끝으로 호염기구와 관계없이 악화 횟수에 따라 EBC 내 염증물질의 차이가 나는 부분이 있는지 살펴보았을 때, 악화 횟수가 지난 1년간 2회 이상인 군에서 EBC 내 IL-10과 IL-4 농도가 유의하게 낮았다. IL-10은 대표적인 면역 억제성 사이토카인으로, 알레르겐에 의한 Th2 반응을 약화시키고 최근에는 천식 쥐 모델에서 알레르겐에 대한 IFN-γ 반응도 억제하는 것으로 밝혀졌다.24 IL-10은 억제성 사이토카인이므로 천식 악화가 더 많은 군에서 그 농도가 낮았을 것으로 판단된다. 다만, 대표적인 type 2 사이토카인인 IL-4가 악화가 더 많은 군에서 낮게 나타난 부분에 대해서는 더 많은 대상자로 추가 연구가 필요할 것으로 생각한다.

이번 연구에서는 천식 환자에서 혈중 호염기구 수에 따라 천식의 임상 양상에 차이가 있는지 살펴봄으로써 천식 표현형 지표로서의 혈중 호염기구의 가능성에 대해 탐색하고자 하였고, 이와 함께 혈중 호염기구 수에 따른 호기 응축물 내 염증성 사이토카인 차이를 관찰하여 호염기구가 천식의 병인기전에 관여하는 부분에 대한 새로운 지식을 규명하고자 하였다. 호산구가 객담 호산구, 혈중 호산구 모두 그 기준을 갖고 있는 데 반해 호염기구 같은 경우는 알레르기 염증반응의 핵심세포임에도 불구하고 지금까지 연구가 많지 않고, 특히 혈중 호염기구 수를 다룬 연구는 거의 없었다. 이번 연구결과들을 종합하여 보면 전반적으로 혈중 호염기구가 높은 군에서 천식으로 인하여 삶의 질이 더 떨어졌고, 천식이 잘 조절되지 않고 악화 횟수가 더 높게 나타났으며, 혈중 호염기구 수는 호기 응축물 내 IL-33, IL-17과 유의한 양의 상관관계를 보였다. 이번 연구의 제한점으로는 대상군의 숫자가 많지 않다는 점과 정상 대조군이 없다는 점, 유도객담검사를 시행하지 않아 객담 호염기구 및 객담 호산구와의 관계를 보지 못한 점, 호기산화질소 검사를 시행하지 못한 점이 있다. 천식이 다양한 임상 양상을 보이는 이질적인 염증성질환임을 고려하면, 각 표현형에 따라 호염기구의 역할이 다를 수도 있으리라고 생각된다. 이번 연구를 단서로 하여 추후 더 많은 대상자를 통한 추가 연구가 필요할 것으로 생각한다.