고지혈증은 동맥경화를 일으키는 중요한 위험인자이다. 지질의 항상성 유지에 여러 인자들이 관여하는데 그 중 하나가 핵수용체이다. Farnesoid X receptor (FXR)는 핵수용체의 하나로 담즙산이 결합하면 활성화되며, 그 자체가 담즙산의 대사에서 중요한 역할을 담당하고 있다[1]. FXR은 담즙산의 조절을 통해서 지질의 대사에도 깊이 관여하고 있다. 뿐만 아니라 FXR은 초저밀도지질단백질(very low-density lipoprotein, VLDL)이나 저밀도지질단백질(low-density lipoprotein, LDL)로부터 고밀도지질단백질(high-density lipoprotein, HDL)로 인지질(phospholipid)을 전달하는 단백질의 발현을 유도하여 HDL 생성을 촉진하고[2], 간에서 scavenger receptor B1 (SR-B1)의 발현을 촉진하여 역 콜레스테롤 수송(reverse cholesterol transport)을 증가시킨다[3]. 또한, FXR은 아포지질 단백질 CII (apolipoprotein CII, ApoCII)의 발현을 촉진하고 ApoCIII의 발현은 억제함으로써 lipoprotein lipase의 활성을 증가시켜 혈중 중성지방(triglyceride)을 감소시킨다[4]. 더불어, 간에서 sterol-response-element-binding protein 1c (SREBP1c), fatty-acid synthase (FAS)의 발현을 억제하여 간에서 중성지방 합성을 감소시킨다[5].

이처럼 FXR은 지질 대사에서 중요한 역할을 차지하고 있어, FXR의 기능 변화는 동맥경화에 영향을 줄 가능성이 있다. 지금까지의 동물 실험 결과를 살펴보면, FXR 작용제를 투여할 경우 ApoE를 결손시킨(ApoE^-/-) 생쥐에서 동맥경화가 감소하였고[6], 반면에 FXR을 ApoE와 함께 결손시킨(ApoE^-/- FXR^-/-) 생쥐의 경우 동맥경화가 증가하였다[7]. 그러나 FXR을 LDL 수용체와 함께 결손시킨(FXR^-/-LDLR^-/-) 생쥐에서는 동맥경화가 감소하였다는 보고도 있어[8] FXR이 어떤 신호기전을 활성화하는가에 따라 동맥경화에 미치는 영향이 다를 가능성이 있다.

Thiazolidinedione (TZD)계 약물의 수용체로서 잘 알려진 핵수용체인 peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) 또한 지질 대사에 중요한 역할을 담당하고 있으며[9], 동맥경화의 발생에도 영향을 미쳐서, 동맥경화의 동물 모델인 ApoE^-/- 생쥐나 LDLR^-/- 생쥐에서 PPAR-γ 작용제를 투여한 경우 동맥경화가 감소함이 보고된 적이 있다[10,11].

그런데 기존에 보고된 다음의 연구 결과들은 FXR과 PPAR 사이에 상호작용이 있을 가능성을 시사하고 있다. 먼저, FXR과 PPAR 모두 retinoid X receptor (RXR)와 결합하여 이형이합체(heterodimer)를 형성하여 여러 가지 유전자들의 발현을 조절하므로[12] FXR과 PPAR이 서로 영향을 미칠 가능성이 있다. 또한, FXR은 PPAR gamma coactivator-1α (PGC-1α)를 활성화시키는데[13] PGC-1α는 PPARγ의 중요한 보조활성제(coactivator) 중 하나이므로 FXR의 활성화는 PPARγ를 활성화시킬 가능성이 있다. 실제로, 간세포와 간경화 쥐모델에서 FXR 작용제가 PPARγ를 활성화하였다는 보고가 있으며[14], 반대로 PGC-1α의 활성화가 FXR을 활성화시킨다는 보고도 있다[15].

FXR과 PPAR가 서로 영향을 미칠 가능성은 있으나, 동맥경화에 미치는 이들의 상호작용에 대해서는 아직까지 거의 밝혀진 바가 없다. 그러므로 본 연구에서는 동맥경화의 발생에 있어서 PPAR와 FXR이 어떠한 상호작용을 하는지 알기 위해 동맥경화의 동물모델인 ApoE^-/- 생쥐에 추가로 FXR을 결손시켜 지질 대사 장애 및 동맥경화를 유도하고 PPARγ의 작용제 중 한 가지인 pioglitazone을 투여하여 이를 차단할 수 있는지를 보고자 하였다.

본 연구에서 ApoE^-/-FXR^-/- 생쥐에서 pioglitazone을 투여한 경우, 투여하지 않은 군보다 고지방 고콜레스테롤 식이에 의한 동맥경화반의 발생이 증가함을 관찰하였다.

당뇨병 환자에서 pioglitazone을 투여할 경우 심혈관 질환의 발생이 감소하고[16] 관상동맥이나 경동맥에서 동맥경화의 진행을 억제한다고 보고되었다[17,18]. 그런데 ApoE^-/-FXR^-/- 생쥐에서는 pioglitazone을 투여한 결과 동맥경화가 증가하였다. 이 결과를 설명할 수 있는 기전으로는 다음과 같은 것들을 생각해 볼 수 있다.

첫 번째로 HDL 콜레스테롤의 감소가 동맥경화를 악화시켰을 가능성이 있다. FXR 결핍 시 LDL 콜레스테롤이 증가됨이 잘 알려져 있고[7], 본 연구에서도 이와 마찬가지로 ApoE^-/-FXR^-/-군에서 LDL 콜레스테롤이 증가하였다. ApoE^-/-FXR^-/- + pioglitazone군에서 LDL 콜레스테롤이 감소하였으나 그 정도가 크지 않은 반면, HDL 콜레스테롤이 유의하게 낮아 FXR^-/-군에서 보다 심한 동맥경화반이 발생했을 가능성이 있다. 그러나 본 연구에서 pioglitazone이 어떠한 기전으로 ApoE^-/-FXR^-/- 생쥐에서 HDL 콜레스테롤을 감소시키는지에 대한 기전을 밝히지는 못하였다.

이전의 동물 연구들에서 TZD의 투여는 동맥경화를 감소시키는 경우도 있었지만[10,11,19] 그렇지 못한 경우도 있었다[20,21]. 대식세포에는 PPARγ가 발현되어 있으므로 TZD의 투여는 대식세포의 기능을 변화시킬 수 있는데, 동맥경화반은 혈관벽의 대식세포에 산화된 LDL 콜레스테롤이 축적되는 것에서 시작되는 것으로 알려져 있다. 즉, 대식세포의 표면에 존재하는 CD36이 산화된 LDL 콜레스테롤을 인식하여 섭취하게 되고, 대식세포에 콜레스테롤이 축적되어 거품세포(foam cell)가 되는 것이 동맥경화의 발생에 중요하다. 그런데 PPAR-γ의 활성화는 대식세포에서 CD36의 활성화 등을 통해 산화된 LDL 콜레스테롤의 섭취를 증가시킴으로써 동맥경화에 나쁜 영향을 미칠 수 있지만[22,23], 동시에 ATP binding cassette transporter ABCA1 또는 caveolin-1의 발현을 증가시켜 대식세포에서 HDL로의 역 콜레스테롤 수송을 증가시켜 거품세포의 형성을 억제할 수도 있어[24-26], 이 두 기능의 균형이 어느 쪽으로 기우는가에 따라 PPAR-γ의 활성화가 동맥경화에 미치는 영향을 결정할 가능성이 있다. 한편, FXR의 활성화는 CD36의 발현은 감소시키고 ABCA1의 발현은 증가시킨다고 알려져 있다[6,27]. 따라서 FXR이 억제되면 CD36의 발현은 증가하나 ABCA의 발현은 감소하여, PPARγ가 활성화되었을 때 산화된 LDL 콜레스테롤의 섭취는 더욱 증가하나 역 콜레스테롤 수송은 증가하지 않아 이로 인해 동맥경화가 증가했을 가능성을 고려하여 볼 수 있다.

다른 가능성으로는 FXR을 결손 시킴으로써 PPARγ의 효과가 제대로 나타나지 않았을 가능성을 생각할 수 있다. FXR을 억제하면 PGC-1α가 억제될 수 있고[13] 그 결과 PPARγ가 제대로 작동하지 못하게 될 수 있다. 따라서 FXR을 억제시킨 상태에서는 pioglitazone을 사용하더라도 PPARγ에 의한 효과가 나타나지 않았을 가능성이 있다. Ob/ob 생쥐나 지방세포에서 FXR을 결손 시키면 rosiglitazone을 투여하여도 PPARγ가 활성화되지 않아 지방세포의 분화가 일어나지 않는다는 보고는 이러한 가설을 뒷받침하는 것이다[28].

본 연구의 한계점으로는 ApoE^-/- 생쥐에 pioglitazone을 투여한 군이 없어서 FXR이 결핍되지 않은 상태에서의 pioglitazone의 효과를 직접 비교할 수 없었던 점을 들 수 있다. 그러나 기존의 연구에서 ApoE^-/- 생쥐에서는 pioglitazone이 동맥경화반의 발생을 감소시킨다는 보고가 있어[29,30], 이와 비슷한 결과를 유추하여 볼 수 있겠다. 또한 ApoE^-/-FXR^-/- 이중 결손 생쥐의 번식능의 문제로 인하여 군당 마리 수가 적었던 것도 아쉬운 점 중 하나이다. 또한, 본 연구에서는 ApoE^-/-FXR^-/- 생쥐에서 pioglitazone의 투여가 동맥 경화를 악화시킨다는 현상만 관찰하였을 뿐 그 기전을 밝히지는 못하였다. 따라서 이에 대해서는 보다 깊이 있는 후속 연구가 필요하겠다.

결론적으로, 본 연구 결과 ApoE^-/-FXR^-/- 생쥐에서 pioglitazone의 투여는 오히려 동맥경화반의 발생을 증가시킴을 관찰하였으며, 이는 FXR이 억제된 상태에서 PPARγ의 활성화는 동맥경화에 나쁜 영향을 미칠 수 있음을 시사하는 것이다.