Клинический фенотип, диагностика, стратегия терапии гипофосфатазии вследствие мутаций гена ALPL у педиатрических и взрoслых пациентов

Гипофосфатазия (ГФФ) / Hypophosphatasia (HPP) ORPHA 436 - редкая болезнь с аутосомно-рецессивным / аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленного мутациями в гене ALPL, картированном на хроосоме 1р36.12, кодирующими неспецифический тканевый изофермент щелочной фосфатазы - тканеспецифическую щелочную фосфатазу (ТнЩФ/TNSALP). В настоящее время известны более 400 мутаций в гене ALPL. ГФФ характеризуется вариабельностью проявлений от легкого течения с незначительным поражением костей и зубов до тяжелых форм с поражением нервной системы, легких, почек. В разных странах данные о распространенности ГФФ различаются, средняя распространенность тяжелых форм ~3,3 случая на 1 млн новорожденных. В Европе распространенность тяжелых форм составляет 1:300 000, а умеренно тяжелых - 1:63 701. Предполагается, что распространенность легких форм ГФФ намного выше. Ожидаемая распространенность тяжелых форм в Российской Федерации - 1:100 000. ГФФ диагностируют у пациентов любого возраста (с манифестацией внутриутробно, в детском или во взрослом возрасте). ГФФ - орфанная болезнь, протекающая у пациентов с поражением многих органов и систем: костной (остеопороз, рахитические деформации, переломы, задержка роста), легких (гипоплазия легких, дыхательная недостаточность), центральной нервной системы (витамин В-зависимые судороги), почек (кальциурия, нефрокальциноз, хроническая болезнь почек). При отсутствии своевременной ферментозаместительной терапии тяжелых форм ГФФ, характеризующихся прогрессирующим течением, прогноз для жизни неблагоприятный. Единственным эффективным методом лечения пациентов является ферментозаместительная терапия в сочетании с симптоматической. В статье представлены особенности фенотипа и генотипа, клинических форм ГФФ (перинатальная тяжелая, летальная, перинатальная доброкачественная, младенческая, детская, взрослая и одонтогипофосфатазия), методы ранней диагностики, стратегия патогенетической ферментозаместительной терапии тяжелых и среднетяжелых форм у педиатрических и взрослых пациентов. При отсутствии своевременной диагностики, патогенетического лечения ГФФ существует высокий риск прогрессирования с инвалидизацией и летальным исходом.

1. Hypophosphatasie ©Orphanet 2020 Orphanet Urgences ORPHA http://www.orpha.net/data/patho/Emg/Int/fr/Hypophos-phatasie_FR_fr_EMG_ORPHA436.pdf2/22

2. OMIMhttps://www.omim.org/search?index=entry&start=1&limit=10&sort=score+desc%2C+prefix_sort+desc&search=HYPOPHOSPHATASIA

3. Rathbun JC. Hypophosphatasia; a new developmental anomaly. Am JDis Child 1948;75(6):822-831

4. Whyte MP, Zhang F, Wenkert D et al. Hypophosphatasia: validation and expansion of the clinical nosology for children from 25 years experience with 173 pediatric patients. Bone 2015;75: 229-239. doi:10.1016/j.bone.2015.02.022

5. Simmons J. Best Practices in Recognizing and Diagnosing Hypophosphatasia. Clin End News 2013:1-8 Suppl. www.clinicalendocrinologynews.com/resources/best-practices.html

6. Mornet E. Hypophosphatasia. Metabolism 2018; 82:142155. doi: 10.1016/j.metabol.2017.08.013

7. Баранов АА, Намазова-Баранова ЛС, Савостьянов КВ, Маргиева ТВ и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению гипофосфатазии у детей. Педиатрическая фармакология 2016;13(6):539-543. doi.org/10.15690/pf.v13i6.1665

8. Michigami T, Uchihashi T, Suzuki A et al. Common mutations F310L and T1559del in the tissue-nonspecific alkaline phosphatase gene are related to distinct phenotypes in Japanese patients with hypophosphatasia. Eur J Pediatr 2005;164:277-282. doi: 10.1007/s00431-004-1612-9

9. Whyte MP Physiological role of alkaline phosphatase explored in hypophosphatasia. Ann N YAcadSci 2010 M;1192:190-200. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05387.x

10. Millan JL. Alkaline Phosphatases: Structure, substrate specificity and functional relatedness to other members of a large superfamily of enzymes. Purinergic Signal 2006;2(2):335-341. doi.org/10.1007/s11302-005-5435-6

11. Whyte MP, Mahuren JD, Vrabel LA, Coburn SP. Markedly increased circulating pyridoxal-5'-phosphate levels in hypophosphatasia. Alkaline phosphatase acts in vitamin B6 metabolism. J Clin Invest 1985;76(2):752-756. doi: 10.1172/JCI112031

12. Vogt M, Girschick H, Schweitzer T et al. Pediatric hypophosphatasia: lessons learned from a retrospective single-center chart review of 50 children. Orphanet J Rare Dis 2020;15:212. doi.org/10.1186/s13023-020-01500-x

13. Whyte MP Hypophosphatasia - aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol 2016;12: 233-246. doi: 10.1038/nrendo.2016.14

14. Whyte MP. Hypophosphatasia: An overview For 2017. Bone. 2017;102:15-25. doi: 10.1016/j.bone.2017.02.011

15. Whyte MP, Wenkert D, Zhang F. Hypophosphatasia: Natural history study of 101 affected children investigated at one research center. Bone 2016;93:125-138. doi:10.1016/j.bone.2016. 08.019

16. Tilden DR, Sheehan JH, Newman JH et al. Phenotypic Profiling in Subjects Heterozygous for 1 of 2 Rare Variants in the Hypophosphatasia Gene (ALPL). J Endocr Soc 2020 Jun 28;4(8):bvaa084. doi: 10.1210/jendso/bvaa084

17. Mao X, Liu S, Lin Y et al. Two novel mutations in the ALPL gene of unrelated Chinese children with Hypophosphatasia: case reports and literature review. BMC Pediatr 2019 25;19(1):456. doi: 10.1186/s12887-019-1800-4

18. Collmann H, Mornet E, Gattenlohner S et al. Neurosurgical aspects of childhood hypophosphatasia. Childs Nerv Syst 2009;25(2):217-223. doi: 10.1007/s00381-008-0708-3

19. Rockman-Greenberg C. Hypophosphatasia. Pediatr Endocrinol Rev 2013;10 Suppl 2:380-388

20. Mornet E. Hypophosphatasia. Orphanet J Rare Dis 2007;2:40. doi: 10.1186/1750-1172-2-40

21. Левиашвили ЖГ. Клинический фенотип и генотип редких наследственных синдромов. В: НД Савенкова, ред. Наследственные болезни почек у детей. Левша. СПб., СПб., 2020; 318-435

22. Левиашвили ЖГ, Савенкова НД. Справочник по наследственным синдромам с патологией почек у детей. Левша, СПб., 2015, с.104

23. Hofmann C, Girschick H, Mornet E, Schneider D, Jakob F, Mentrup B. Unexpected high intrafamilial phenotypic variability observed in hypophosphatasia. Eur J Hum Genet 2014;22: 1160-1164. doi: 10.1038/ejhg.2014.10

24. Whyte MP Hypophosphatasia. In Pediatric Bone: Biology & Diseases, 3rd edn. FH Glorieux, H Jueppner, J Pettifor (eds). Elsevier (Academic Press), San Diego, 2012:775

25. Pierpont EI, Simmons JH, Spurlock KJ, Shanley R, Sara-foglou KM. Impact of pediatric hypophosphatasia on behavioral health and quality of life. Orphanet J Rare Dis 2021 12;16(1):80. doi: 10.1186/s13023-021-01722-7

26. Huggins E, Ong R, Rockman-Greenberg C et al. Multigenerational case examples of hypophosphatasia: Challenges in genetic counseling and disease management. Mol Genet Metab Rep 2020 21;25:100661. doi: 10.1016/j.ymgmr.2020.100661

27. Whyte MP, Coburn SP, Ryan LM et al. Hypophosphatasia: Biochemical hallmarks validate the expanded pediatric clinical nosology. Bone 2018;110:96-106. doi: 10.1016/j.bone.2018.01.022

28. Whyte MP, Leung E, Wilcox WR et al. Study 011-10 Investigators. Natural History of Perinatal and Infantile Hypophosphatasia: A Retrospective Study. J Pediatr 2019;209:116-124.e4. doi: 10.1016/j.jpeds.2019.01.049

29. Whyte MP, May JD, McAlister WH et al. Vitamin B6 deficiency with normal plasma levels of pyridoxal 5'-phosphate in perinatal hypophosphatasia. Bone 2021;150:116007. doi: 10.1016/j.bone.2021.116007

30. Wiebe S, Suchet I, Lemire EG. Pyridoxine-responsive seizures as the first symptom of infantile hypophosphatasia caused by two novel missense mutations (c.677T > C, p.M226T; c.1112C > T, p.T371I) of the tissue-nonspecific alkaline phosphatase gene. doi: 10.1016/j.bone.2007.01.020

31. Taketani T. Neurological Symptoms of Hypophosphatasia. Subcell Biochem 2015;76:309-322. doi: 10.1007/978-94-017-7197-9_14

32. Whyte MP, Zhang F, Wenkert D et al. Hyperphosphatemia with low FGF7 and normal FGF23 and sFRP4 levels in the circulation characterizes pediatric hypophosphatasia. Bone 2020; 134:115300. doi: 10.1016/j.bone.2020.115300

33. Zankl A, Mornet E, Wong S. Specific ultrasonographic features of perinatal lethal hypophosphatasia. Am J Med Genet A 2008 1;146A(9):1200-1204. doi: 10.1002/ajmg.a.32202

34. Beck C, Morbach H, Wirth C, Beer M, Girschick HJ. Whole-body MRI in the childhood form of hypophosphatasia. Rheumatol Int 2011;31(10):1315-1320. doi: 10.1007/s00296-010-1493-3

35. Wiebe S, Suchet I, Lemire EG. Radiographic and prenatal ultrasound features of perinatal lethal hypophosphatasia - differentiation from osteogenesis imperfecta type II. South African Journal of Radiology 2007;11,2 a48. doi: https://doi.org/10.4102/sajr.v11i2.48

36. Silver MM, Vilos GA, Milne KJ. Pulmonary hypoplasia in neonatal hypophosphatasia. Pediatr pathology 1988;8(5):483-493. doi: 10.3109/15513818809022304

37. Balasubramaniam S, Bowling F, Carpenter K et al. Perinatal hypophosphatasia presenting as neonatal epileptic encephalopathy with abnormal neurotransmitter metabolism secondary to reduced co-factor pyridoxal-5'-phosphate availability. J Inherit Metab Dis 2010;33 Suppl 3:S25-33. doi: 10.1007/s10545-009-9012-y

38. Whyte MP, Cheryl MD, R. Greenberg, MD et al. Enzyme-Replacement Therapy in Life-Threatening Hypophosphatasia. N Engl J Med 2012; 366:904-913. doi: 10.1056/NEJMoa1106173

39. Mohn A, De Leonibus C, de Giorgis T, Mornet E, Chiarelli F. Hypophosphatasia in a child with widened anterior fontanelle: lessons learned from late diagnosis and incorrect treatment. Acta Pae-diatr 2011;100(7):e43-46. doi: 10.1111/j.1651-2227.2011.02228.x

40. Mornet E, Nunes ME. Hypophosphatasia. 2007 Nov 20 [updated 2016 Feb 4]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Mirzaa G, Amemiya A, editors. GeneR-eviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021

41. Colantonio D.A, Kyriakopoulou L., Chan MK et al. Closing the Gaps in Pediatric Laboratory Reference Intervals: A CALIPER Database of 40 Biochemical Markers in a Healthy and Multiethnic Population of Children. Clinical Chemistry 2012;58(5):854-868. doi.org/10.1373/clinchem.2011.177741

42. Whyte MP, Wenkert D, McAlister WH et al. Chronic recurrent multifocal osteomyelitis mimicked in childhood hypophos-phatasia. J Bone Miner Res 2009;24:1493-505. doi: 10.1359/jbmr.090308

43. Hogler W, Langman C, Gomes da Silva H et al. Diagnostic delay is common among patients with hypophosphatasia: initial findings from a longitudinal, prospective, global registry. BMC Musculoskelet Disord 2019;20:80. doi.org/10.1186/s12891-019-2420-8

44. Whyte MP Hypophosphatasia: Enzyme Replacement Therapy Brings New Opportunities and New Challenges. J Bone Miner Res 2017; 32(4):667-675. doi:10.1002/jbmr.3075

45. Scott LJ. Asfoatse alfa: a review in paediatric-onset hypophosphatasia. Adis Drug Evaluation. Drugs 2016;76(2):255-262

46. STRENSIQ [package insert]. Boston, MA: Alexion Pharmaceuticals Inc. 2. Scott LJ. Adis Drug Evaluation 2016;76(2):255-262

47. Hofmann CE, Harmatz P, Vockley J et al. Efficacy and safety of Asfotase Alfa in infants and young children with Hypophosphatasia: a phase 2 open-label study. J Clin Endocrinol Metab 2019;104(7):2735-2747.doi.org/10.1210/jc.2018-02335

48. Whyte MP, Rockman-Greenberg C, Ozono K et al. Asfotase Alfa Treatment Improves Survival for Perinatal and Infantile Hypophosphatasia. J Clin Endocrinol Metab 2016;101: 334-342. doi: 10.1210/jc.2015-3462

49. Whyte MP, Simmons JH, Moseley S, Fujita KP, Bishop N, Salman NJ, Taylor J, Phillips D, McGinn M, McAlister WH. Asfotase alfa for infants and young children with hypophosphatasia: 7 year outcomes of a single-arm, open-label, phase 2 extension trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7(2):93-105. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30307-3

50. Lin EL, Gottesman GS, McAlister WH et al. Healing of vitamin D deficiency rickets complicating hypophosphatasia suggests a role beyond circulating mineral sufficiency for vitamin D in musculoskeletal health. Bone 2020;136:115322. doi: 10.1016/j. bone.2020.115322

51. Akiyama T, Kubota T, Ozono K et al. Pyridoxal 5'-phosphate and related metabolites in hypophosphatasia: Effects of enzyme replacement therapy. Mol Genet Metab 2018;125(1-2):174-180. doi: 10.1016/j.ymgme.2018.07.006

52. Berkseth KE, Tebben PJ, Drake MT et al. Clinical spectrum of hypophosphatasia diagnosed in adults. Bone 2013;54:21-27. doi: 10.1016/j.bone.2013.01.024

53. Калинченко НЮ, Голоунина ОО, Гребенникова ТА и др. Опыт клинического применения асфотазы альфа у молодого пациента с детской формой гипофосфатазии. Остеопороз и остеопатии 2019; 22(1):24-29. doi: https://doi.org/10.14341/osteo10136

54. Бойков СА, Черняк ИЮ, Шатохина НС и др. Гипофос-фатазия у детей. Три лица одной болезни. Росс журн здоровья женщины и ребенка 2020; 3 (2):141

55. Витебская АВ, Чернова ЕВ. Детская форма гипофосфатазии в реальной клинической практике. Доктор.Ру 2020; 19(10):57-60. doi: 10.31550/1727-2378-2020-19-10-57-60

56. Габрусская ТВ, Панютина ЯВ, Ревнова МО и др. Инфантильная форма гипофосфатазии: клинический случай. Вопр совр педиатр 2019;18(6):452-457. doi:10.15690/vsp.v18i6.2065

57. Родионова СС, Захарова ЕЮ, Буклемишев ЮВ и др. Гипофосфатазия у взрослых: клинические случаи и обзор литературы. Остеопороз и остеопатии 2015;18(2): 25-28. doi.org/10.14341/osteo2015225-28

58. Храмова ЕБ, Левитина ЕВ, Романенко ЕС и др. Гипофосфатазия: как заподозрить заболевание у ребенка? Клинические наблюдения. Доктор.Ру 2020;19(3):35-39. doi: 10.31550/1727-2378-2020-19-3-35-39

59. Гуркина ЕЮ, Воинова ВЮ, Кузенкова ЛМ и др. Гипофосфатазия. Обзор клинических случаев, опубликованных в РФ. РМЖ 2021;2:42-48