2019년 12월부터 2021년 7월까지 섬유혈관 조직이 결막에서부터 각막 위로 적어도 1 mm 이상 자라 들어가며 원발성 군날개로 진단받고 수술적 치료가 필요한 128명 136안을 대상으로 후향적 연구를 시행하였다. 재발성 군날개이거나 건성안과 결막염 등의 안구표면 질환, 6개월 이내의 안수술 병력이 있거나 조절되지 않는 고혈압, 당뇨, 심혈관계 질환 등의 전신 질환이 있는 환자는 제외하였다. 자가윤부결막이식술을 단독으로 시행한 군과 술 후 1주일째 결막하 베바시주맙 주사를 시행한 군으로 나누어 비교 분석하였다.

환자의 성별, 나이, 안과적 병력을 조사하였으며 술 전 시력, 안압, 세극등전안부검사를 시행하였고, 수술 후 재발 여부, 수술 중 혹은 수술 후 합병증에 대하여 조사하였다. 모든 수술은 1명의 술자에 의해 시행되었으며 군날개절제술 후 자가윤부결막이식술을 시행 후 베바시주맙군에서는 7일째 결막하 베바시주맙을 주사하였다. 수술 후 재발은 증식된 결막 조직이 각막윤부를 넘는 모든 섬유혈관증식으로 정의하였고, 수술 후 6개월 이상 재발이 없는 경우를 재발없는 군으로 정의하였다.

수술 방법은 0.5% proparacaine (Paracaine^®, Hanmi Pharmaceutical, Seoul, Korea)으로 점안마취 후 개검기로 안구를 노출시켰다. Gentian violet (Medline, Waukegan, IL, USA)을 이용하여 제거할 군날개 두부와 몸 부분을 적절한 크기로 표시한 후 1:100,000 epinephrine을 혼합한 2% lidocaine으로 군날개 부위의 결막에 국소마취를 시행하였다. 미리 표시해 둔 결막 부분을 Westcott scissor를 이용해 절개하고 군날개 두부는 집게(forceps)와 Beaver blade를 이용하여 주변부 각막상피와 함께 각막기질로부터 박리하여 분리한 후 분리한 군날개와 테논낭을 공막으로부터 박리하여 제거하였으며 전기 소작기로 노출된 공막 부위를 지혈하였다. 자가결막편이식술은 군날개 제거 후 노출된 공막 부위와 동일한 크기로 같은 눈의 상이측 정상 결막에 각막윤부 인접하여 표시한 후 그 부위에 결막 하에 2% lidocaine에 epinephrine을 1:100,000으로 혼합한 용액을 주입하여 테논낭은 가급적 포함되지 않고 각막윤부가 포함되도록 결막을 얇게 박리하여 윤부자가결막편을 분리하였다. 분리한 윤부결막이식편을 공막 노출부로 이동시켜 윤부 쪽의 방향을 맞추어 상공막에 10-0 nylon (Ethilon, Ethicon, Norderstedt, Germany)으로 봉합하였다.

결막하 베바시주맙 주사는 술 후 1주경 시행하였으며 0.5% proparacaine (Paracaine^®, Hanmi Pharmaceutical)으로 점안 마취 후 10-0 nylon 봉합사를 제거하였으며 베바시주맙(Avastin^®, Genetech, Inc.) 2.5 mg (0.1 mL)을 26 G 실린지로 이식한 자가결막편하 주입을 시행하였다.

수술 당일부터 이식편의 안정화 및 통증 억제를 위하여 치료용 콘택트렌즈(T-LENS, INTEROJO Inc., Seoul, Korea)를 착용하였으며, 수술 후 1주일 후에 제거하였다. 수술 당일 날 압박안대를 시행하였으며, 수술 후 1일째부터 0.5% levofloxacin (Cravit^®, Santen, Osaka, Japan), 0.5% loteprednol(Lotemax^®, Bausch&Lomb, Tampa, FL, USA) 1주간 하루 4회, 다음 3주는 하루 3회씩 점안하도록 하였다. Neomycin sulfate 3.5 mg/mL, dexamethasone 1 mg/mL, polymyxin B sulfate 6,000 IU/mL 복합 제제 안연고(Forus^®, Samil Co., Ltd., Seoul, Korea)는 자기 전 1회 1달간 사용하였다.

경과 관찰은 수술 후 1일, 1주, 1개월, 3개월, 6개월, 12개월에 이루어졌으며, 수술 후 베바시주맙 결막하 주사에 따른 섬유혈관 조직의 증식 정도와 군날개 재발에 대한 영향을 평가하기 위해 세극등현미경을 통하여 섬유혈관 조직의 증식을 관찰하면서 전안부 사진을 촬영하여 기록하였다.

통계적 분석은 IBM SPSS software version 20 (IBM/SPSS inc, Chicago, IL, USA) 프로그램을 사용하였다. 베바시주맙 주사군에서 재발한 경우와 대조군에서 재발한 경우의 비교는 chi-square test와 independent t-test를 사용하였으며 p-value가 0.05 미만인 경우를 통계적으로 유의한 것으로 판단하였다. 또한 두 군에서 재발한 경우, Tan et al¹⁰에 따른 분류를 하여 재발 정도를 비교하였으며 익상편 몸 부분 아래 상공막 혈관이 명확히 보이는 경우를 T1, 상공막 혈관이 부분적으로 보이는 경우를 T2, 상공막 혈관이 보이지 않는 경우를 T3로 나누어 비교하였다.

본 연구는 헬싱키선언(Declaration of Helsinki)을 준수하였으며, 본원의 연구윤리심의위원회의 승인을 받았고(IRB 승인 번호: 20220602BM02-1) 후향적 의무기록 연구의 특성 상 환자로부터의 동의서(informed consent) 획득은 면제되었다.

군날개수술을 시행받은 환자 중 본 연구의 분석에 포함된 환자는 총 128명, 136안이었다. 이 중 베바시주맙군과 대조군은 각각 80명 82안, 48명 54안에서 시행하였다.

모든 연구 참여자들의 추적 관찰 기간은 평균 6.3 ± 4.8개월이었고 각 군별로의 추적 관찰 기간은 베바시주맙군은 평균 6.9 ± 4.2개월로 최소 3개월에서 최대 12개월이었으며, 대조군은 평균 6.8 ± 5.3개월이었으며 최소 1개월에서 최대 16개월이었다(Table 1). 각 군 환자의 연령, 성별 등 인구학적 특성은 군 간 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 1). 베바시주맙군에서 1안이 재발하였으며, 대조군에서는 5안(양측성 2안)에서 재발하였고 이는 통계적으로 유의한 차이를 보였다(Table 2). 재발하는 경우는 3개월에서 12개월 사이에 가장 많음을 확인할 수 있었다(Table 3). 두 군에서 재발한 경우, Tan et al¹⁰에 따른 분류를 하여 재발 정도를 비교하였으며 베바시주맙군에서 재발한 환자 1안과 재발한 대조군과 비교하여 살펴보았을 때, 재발한 이후에도 군날개수술 이전에 비해 군날개의 정도가 경미하고 미용적으로 더 우수한 것을 알 수 있었다(Fig. 1, 2). 평균 6개월 동안 추적 관찰 기간 중 재발 이외에 감염, 공막괴사 및 얇아짐, 칼슘 침착, 결막붙음증 등 임상적으로 유의한 합병증은 관찰되지 않았다.

군날개는 결막섬유혈관 조직이 증식하여 각막을 침범하는 질환으로, 잦은 충혈 등으로 미용 상의 문제를 비롯하여, 이물감 등의 경미한 증상부터 난시 유발, 더 심한 경우 안구운동장애로 인한 복시까지 일으킬 수 있는 흔한 질환이다.² 익상편수술의 목적은 익상편의 완전절제와 재발의 방지라고 할 수 있으며 전통적인 수술 방법으로 군날개를 단순히 절제 후 공막을 노출시키는 방법인 공막노출법이 높은 재발률을 보이기 때문에 수술 후의 재발률을 낮추기 위해 다양한 수술법이 시도되어 왔다. 이후 재발을 줄이기 위해 자가결막이식술, 자가결막회전이식술, 자가윤부결막이식술, 양막이식술 등의 수술 방법이 보고되었으며 수술 후 재발률은 각각 차이가 난다. 자가결막이식술 후 군날개의 재발률은 0-38%, 공막노출법 후 재발률이 14-82%, 단순결막봉합 후 재발률이 2-69%, 결막피판술 후 재발률이 0.75-5.6%로 다양하게 보고되었다.^11-13 이를 고려하면 자가결막이식술이 다른 수술법에 비해 재발률이 현저히 적은 수술 방법임을 알 수 있다. 또한 재발을 억제할 2차적인 방법으로 마이토마이신 C, β-radiation, 5-fluorouracil, 에탄올, 독시사이클린 등을 사용한 방법들이 소개되었으나 그에 따른 합병증도 보고되고 있다.¹⁴

이 중 마이토마이신 C는 가장 대표적으로 사용되는 보조요법으로 수술과 병행하여 사용할 경우 군날개의 재발률이 14.2-66.7%로 보고되었다.¹⁵ 마이토마이신 C는 항대사물질로 DNA, cellular RNA, 단백질 합성을 방해하여 세포핵의 분열을 억제하는 역할을 하지만 각공막괴사, 각막상피결손, 각막천공, 이차성 녹내장, 백내장 등의 합병증이 보고되고 있어, 이러한 합병증을 줄이기 위해 안약으로 사용하는 것보다는 수술 중 0.02% 정도의 저농도로 일회 적용하는 요법으로 사용되고 있다.¹⁶

또한 5-fluorouracil은 항암물질로 군날개의 재발을 억제하는 데는 어느 정도 효과가 있다고 보고되었으나 효과 및 안정성에서 아직 더 연구가 필요하다.¹⁷ β-radiation은 군날개절제 후 1회 또는 반복요법으로 소개되었으며 미성숙하거나 빨리 자라는 조직에 대해 최대의 효과가 있고 섬유모세포의 증식을 줄여 군날개의 재발을 막는다. 그러나 심각한 합병증으로는 공막괴사, 안내염과 관련된 공막감염, 각막천공, 백내장, 홍채위축, 이차녹내장, 공막칼슘 침작 등이 있어 결과적으로 선호되지 않는다.¹⁸

이외에도 2차적 방법으로 다양한 방법이 있지만 뚜렷하게 재발률을 낮추는 방법은 없어 염증, 섬유화, 혈관생성에 관여하는 매개물질에 대한 치료가 제시되고 있으며 그중 항혈관내피세포성장인자가 있다. 군날개 형성과 진행에 신생혈관 생성이 필요하다고 보고되고 있으며 섬유혈관생성 인자(fibroangiogenic factors)들이 군날개의 발생에 중요한 역할을 할 것으로 생각되고 있다.¹⁹ 이들 중에서 가장 중요한 역할을 하는 것이 혈관내피세포성장인자(VEGF)로 VEGF는 신생혈관을 유발하는 인자로 군날개에서 현저히 증가되어 있어서 군날개의 진행에 직접 혹은 간접적으로 역할뿐만 아니라 술 후 발생하는 정상적인 상처 치유 과정에서 상처 부위의 신생혈관형성, 섬유모세포 및 염증세포들의 이동 및 증식에 중요한 역할을 하고 있다.²⁰ 이러한 VEGF를 억제하기 위한 대표적인 치료 약제가 베바시주맙(Avastin^®, Genentech Inc.)으로 분자량 약 149 kD의 재조합 인간 단일클론 immunoglobulin G1 (IgG1) 항체(recombinant humanized monoclonal IgG1 antibody)로 인간 VEGF-A에 결합하여 이를 억제한다.

베바시주맙은 미국식품의약청(Food and Drug Administration) 으로부터 전이성 대장 직장암에 정맥 주사로 사용하는 것이 승인되었고 이후에 VEGF의 조절을 통해서 안구의 신생혈관을 일으키는 질환을 치료하기 위해서 많이 사용되어 왔으며, 이 중 가장 대표적인 예가 연령관련황반변성과 당뇨망막병증이며 신생혈관녹내장 치료에도 확대되고 있다.^21-23 또한 군날개의 치료로 anti-VEGF 항체 치료에 대한 임상적 연구가 보고되고 있다.^24,25 이에 본 연구에서는 베바시주맙이 군날개수술 후 군날개 조직의 증식 및 재발에 미치는 효과를 평가하기 위하여 수술 일주일 후 베바시주맙 결막하 주사하였으며 경과 관찰 기간마다 군날개 조직의 증식 정도 및 재발 여부를 관찰하였다. 결과적으로 수술 후 6개월에 베바시주맙군에서 1안(1.21%), 대조군에서 5안(9.25%)이 재발하였으며 베바시주맙군에서 재발률이 유의하게 낮았다(p<0.01). 익상편수술 후의 결과에 대한 장기간의 연구에서 재발률과 관련 있는 위험요인으로 남성, 40세 이하의 연령 그리고 혈관 발달이 많은 익상편일수록 재발률이 높다고 알려져 있다.²⁶ 본 연구에서도 베바시주맙군에서 낮은 연령에서 재발하여 기존의 연구와 일치되는 모습을 보이고 있으나 표본의 수가 적어 유의한 결과라고 보기 힘들다. 본 연구의 제한점으로는 대상자 선정에 있어서 무작위 선정이 아닌 점, 대상자의 전 처치를 알고 경과 관찰하여 해석에 편견이 있을 수 있다는 점과 군날개수술 방법 중 재발률이 가장 적은 자가윤부결막이식술에 적용하였을때의 결과로 일반적인 다른 종류의 군날개수술에 적용할 경우로 확대 해석할 수 없다는 점이다. 또한 익상편수술 시 보조적으로 anti-VEGF 주사 시행 시 주사 시기, 주사량, 빈도에 대해 정립된 것이 없다는 점이 있지만 그럼에도 불구하고 단일 술자에 의해 시행되어 수술 술기의 차이에서 발생할 수 있는 오차를 통제할 수 있으며 총 130안 이상이며 6개월 이상이라는 비교적 장기간의 경과 관찰 후에 나타난 결과라는 장점을 가지고 있다. Suh and Choi24의 기존 연구와 비교하여 본 연구는 베바시주맙을 자가윤부결막이식술 후, 술 후 1주일 후, 이식한 결막 하에 주사하였으며 용량 또한 2.5 mg으로 주사하였다는 점에서 기존 연구와 차이점이 있다. Yang et al²⁷의 연구에서는 자가윤부결막이식 후 1주 째 상측, 하측, 비측 결막에 각각 1.25 mg씩 3회로 총 3.75 mg 결막하 주사한 군에서 군날개 재발률이 낮았다고 하였으며 Nava-Castañeda et al²⁸에서 재발한 군날개에 2주 간격으로 2.5 mg씩 총 3회 베바시주맙 결막하 주사가 효과적이라는 연구도 있다. 또한 베바시주맙을 점안하였을 때 재발이 낮았다는 연구도 있어 주사량, 빈도와 주입 방법에 대한 추가적인 연구도 필요할 것으로 보인다.²⁹ 결론적으로 군날개수술 후 베바시주맙 결막하 주사는 군날개 재발을 억제하는데 효과가 있고, 또한 재발 정도도 약화시키는 것으로 관찰되며 수술 후의 보조요법으로 잠재력이 있다고 생각한다. 그리하여 향후 장기적인 효과를 기대할 수 있는 다양한 용량 및 용법에 대한 지속적인 연구가 필요할 것으로 보인다.