БРОНХОЛЕГЕНЕВА ДИСПЛАЗІЯ НОВОНАРОДЖЕНИХ ТА ПЕРСПЕКТИВИ КЛІТИННОЇ ТЕРАПІЇ В УКРАЇНІ ТА СВІТІ
ARTICLE PDF

Ключові слова

бронхолегенева дисплазія
новонароджені
мезенхімільні стовурові клітини
екзосоми
PNEUMOSTEM®

Як цитувати

Кошурба, І. В., Гладких, Ф. В., & Кошурба, Ю. В. (2023). БРОНХОЛЕГЕНЕВА ДИСПЛАЗІЯ НОВОНАРОДЖЕНИХ ТА ПЕРСПЕКТИВИ КЛІТИННОЇ ТЕРАПІЇ В УКРАЇНІ ТА СВІТІ. Клінічна та профілактична медицина, (5), 110-121. https://doi.org/10.31612/2616-4868.5.2023.15

Анотація

Вступ. Передчасні пологи є серйозним викликом для сучасної медицини – у світі близько 14,9 мільйонів дітей народжуються до 37 тижнів вагітності, що становить приблизно 11,0% усіх новонароджених. Найпоширенішою формою хронічного захворювання легень, яке вражає недоношених дітей і сприяє їх захворюваності та смертності виступає бронхолегенева дисплазія (БЛД). БЛД розвивається приблизно у 25,0% немовлят з вагою при народженні менше 1500 г. Серед немовлят, які народилися менше 28 тижнів гестаційного віку, загальна захворюваність на БЛД оцінюється в межах 48–68%. Обмежені можливості фармакотерапії БЛД спонукали до пошуку нових терапевтичних підходів. Однією з альтернатив є біологічна терапія на основі мезенхімальних стовбурових клітин (МСК), секретому МСК, кріоконсервованих екстрактів тканин та ін.

Ціль дослідження: охарактеризувати сучасні відомості щодо терапевтичного потенціалу мезенхімальних стовбурових клітин у лікуванні новонароджених з бронхолегеневою дисплазією.

Матеріали та методи. Підбір публікацій виконано за базами даних PubMed, Clinical Key Elsevier, Cochrane Library, eBook Business Collection, та Google Scholar, у яких висвітлювались відомості про патогенез БЛД та перспективи застосування МСК у лікуванні новонароджених.

Результати. За останні десятиліття уявлення про патогенез БЛД еволюціонувало від ускладнення вторинного ураження легень після механічної вентиляції та дії підвищеної концентрації кисню до мультифакторного захворювання, у якому задіяні пренатальні та постнатальні фактори. Було виявлено, що стовбурові клітини дорослої людини природно здатні підтримувати, генерувати та замінювати кінцево-диференційовані клітини. Стовбурові клітини функціонують у відповідь на фізіологічний обмін клітин або пошкодження тканин внаслідок травми, викликаної механічною вентиляцією, баротравмою, волютравмою та гіпероксією у недоношених дітей. Вважається, що терапевтична дія МСК пов’язана з їх імуномодулюючою, протизапальною, ангіогенною, антибактеріальною та регенеративною ефектами. За даними ClinicalTrials.gov з 301 клінічного дослідження, присвячених БЛД, на сьогодні відомо про 18 клінічних досліджень, присвячених вивченню ефективності МСК у лікуванні новонароджених з БЛД, у які на сьогодні вже залучено 770 новонароджених. Найбільша кількість досліджень у проводиться у країнах Східної Азії (5 у Китаї, 5 у Республіці Корея та 2 на Тайвані).

Висновки. В даний час дослідження клінічної терапії БЛД стовбуровими клітинами в основному зосереджені на МСК пуповинної крові, МСК пуповини та МСК кісткового мозку. Успіхи у доведенні безпеки та доцільності включення стовбурових клітин для БЛД привів до появи біологічного препарату PNEUMOSTEM® – продукту алогенних МСК, отриманих з пуповинної крові людини.

https://doi.org/10.31612/2616-4868.5.2023.15
ARTICLE PDF

Посилання

Omar SA, Abdul-Hafez A, Ibrahim S, Pillai N, Abdulmageed M, Thiruvenkataramani RP, Mohamed T, Madhukar BV, Uhal BD. Stem-Cell Therapy for Bronchopulmonary Dysplasia (BPD) in Newborns. Cells. 2022 Apr 9;11(8):1275. doi: 10.3390/cells11081275. PMID: 35455954; PMCID: PMC9025385.

Muehlbacher T, Bassler D, Bryant MB. Evidence for the Management of Bronchopulmonary Dysplasia in Very Preterm Infants. Children (Basel). 2021 Apr 13;8(4):298. doi: 10.3390/children8040298. PMID: 33924638; PMCID: PMC8069828.

Blencowe H., Cousens S., Chou D., Oestergaard M., Say L., Moller A.B., Kinney M., Lawn J. Born Too Soon: The Global Epidemiology of 15 Million Preterm Births. Reprod. Health. 2013;10((Suppl. S1)):S2. doi: 10.1186/1742-4755-10-S1-S2.

Kalikkot Thekkeveedu R, Guaman MC, Shivanna B. Bronchopulmonary dysplasia: A review of pathogenesis and pathophysiology. Respir Med. 2017 Nov;132:170-177. doi: 10.1016/j.rmed.2017.10.014. Epub 2017 Oct 24. PMID: 29229093; PMCID: PMC5729938.

Kinsella J.P., Greenough A., Abman S.H. Bronchopulmonary Dysplasia. Lancet. 2006;367:1421–1431. doi: 10.1016/S0140-6736(06)68615-7.

Abman SH, Bancalari E, Jobe A. The Evolution of Bronchopulmonary Dysplasia after 50 Years. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Feb 15;195(4):421-424. doi: 10.1164/rccm.201611-2386ED. PMID: 28199157.

Thébaud B, Goss KN, Laughon M, Whitsett JA, Abman SH, Steinhorn RH, Aschner JL, Davis PG, McGrath-Morrow SA, Soll RF, Jobe AH. Bronchopulmonary dysplasia. Nat Rev Dis Primers. 2019 Nov 14;5(1):78. doi: 10.1038/s41572-019-0127-7. PMID: 31727986; PMCID: PMC6986462.

Marega M, El-Merhie N, Gökyildirim MY, Orth V, Bellusci S, Chao CM. Stem/Progenitor Cells and Related Therapy in Bronchopulmonary Dysplasia. Int J Mol Sci. 2023 Jul 7;24(13):11229. doi: 10.3390/ijms241311229. PMID: 37446407; PMCID: PMC10342250.

Jensen EA, Edwards EM, Greenberg LT, Soll RF, Ehret DEY, Horbar JD. Severity of Bronchopulmonary Dysplasia Among Very Preterm Infants in the United States. Pediatrics. 2021 Jul;148(1):e2020030007. doi: 10.1542/peds.2020-030007. Epub 2021 Jun 2. PMID: 34078747; PMCID: PMC8290972.

Marter L.J. Epidemiology of Bronchopulmonary Dysplasia. Semin. Fetal Neonatal Med. 2009;14:358–366. doi: 10.1016/j.siny.2009.08.007.

Stoll BJ, Hansen NI, Bell EF, Walsh MC, Carlo WA, Shankaran S, Laptook AR, Sánchez PJ, Van Meurs KP, Wyckoff M, et al.; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Trends in care practices, morbidity, and mortality of extremely preterm neonates, 1993-2012. JAMA 2015;314:1039–1051.

Northway WH, Jr, Rosan RC, Porter DY. Pulmonary disease following respirator therapy of hyaline-membrane disease: bronchopulmonary dysplasia. New England Journal of Medicine. 1967;276(7):357–368.

Alvarez-Fuente M, Moreno L, Lopez-Ortego P, Arruza L, Avila-Alvarez A, Muro M, Gutierrez E, Zozaya C, Sanchez-Helguera G, Elorza D, Martinez-Ramas A, Villar G, Labrandero C, Martinez L, Casado T, Cuadrado I, Del Cerro MJ. Exploring clinical, echocardiographic and molecular biomarkers to predict bronchopulmonary dysplasia. PLoS One. 2019 Mar 6;14(3):e0213210. doi: 10.1371/journal.pone.0213210. PMID: 30840669; PMCID: PMC6402695.

Principi N, Di Pietro GM, Esposito S. Bronchopulmonary dysplasia: clinical aspects and preventive and therapeutic strategies. J Transl Med. 2018 Feb 20;16(1):36. doi: 10.1186/s12967-018-1417-7. PMID: 29463286; PMCID: PMC5819643.

Jensen EA, Schmidt B. Epidemiology of bronchopulmonary dysplasia. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2014 Mar;100(3):145-57. doi: 10.1002/bdra.23235. Epub 2014 Mar 17. PMID: 24639412; PMCID: PMC8604158.

Costeloe KL, Hennessy EM, Haider S, Stacey F, Marlow N, Draper ES. Short term outcomes after extreme preterm birth in England: comparison of two birth cohorts in 1995 and 2006 (the EPICure studies). BMJ. 2012 Dec 4;345:e7976. doi: 10.1136/bmj.e7976. PMID: 23212881; PMCID: PMC3514472.

Hadchouel A, Durrmeyer X, Bouzigon E, Incitti R, Huusko J, Jarreau PH, Lenclen R, Demenais F, Franco-Montoya ML, Layouni I, Patkai J, Bourbon J, Hallman M, Danan C, Delacourt C. Identification of SPOCK2 as a susceptibility gene for bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Nov 15;184(10):1164-70. doi: 10.1164/rccm.201103-0548OC. Epub 2011 Aug 11. PMID: 21836138; PMCID: PMC4826668.

Lal CV & Ambalavanan N Biomarkers, early diagnosis, and clinical predictors of bronchopulmonary dysplasia. Clin. Perinatol 42, 739–754 (2015).

McEvoy CT, Jain L, Schmidt B, Abman S, Bancalari E, Aschner JL. Bronchopulmonary dysplasia: NHLBI Workshop on the Primary Prevention of Chronic Lung Diseases. Ann Am Thorac Soc. 2014 Apr;11 Suppl 3(Suppl 3):S146-53. doi: 10.1513/AnnalsATS.201312-424LD. PMID: 24754823; PMCID: PMC4112507.

Abman SH. Bronchopulmonary dysplasia: "a vascular hypothesis". Am J Respir Crit Care Med. 2001 Nov 15;164(10 Pt 1):1755-6. doi: 10.1164/ajrccm.164.10.2109111c. PMID: 11734417.

Sehgal A, Gwini SM, Menahem S, Allison BJ, Miller SL, Polglase GR. Preterm growth restriction and bronchopulmonary dysplasia: the vascular hypothesis and related physiology. J Physiol. 2019 Feb;597(4):1209-1220. doi: 10.1113/JP276040. Epub 2018 Jun 13. PMID: 29746007; PMCID: PMC6376075.

Martyn CN, Greenwald SE. Impaired synthesis of elastin in walls of aorta and large conduit arteries during early development as an initiating event in pathogenesis of systemic hypertension. Lancet. 1997 Sep 27;350(9082):953-5. doi: 10.1016/s0140-6736(96)10508-0. PMID: 9314885.

Berry MJ. The heart of the matter: a vascular hypothesis for bronchopulmonary dysplasia. J Physiol. 2019 Feb;597(4):991-992. doi: 10.1113/JP276413. Epub 2018 Jun 21. PMID: 29809288; PMCID: PMC6375864.

Mohamed WA, Niyazy WH, Mahfouz AA. Angiopoietin-1 and endostatin levels in cord plasma predict the development of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants. J Trop Pediatr. 2011 Oct;57(5):385-8. doi: 10.1093/tropej/fmq112. Epub 2010 Dec 2. PMID: 21131270.

De Paepe ME, Patel C, Tsai A, Gundavarapu S, Mao Q. Endoglin (CD105) up-regulation in pulmonary microvasculature of ventilated preterm infants. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Jul 15;178(2):180-7. doi: 10.1164/rccm.200608-1240OC. Epub 2008 Apr 17. PMID: 18420967; PMCID: PMC2453512.

Janér J, Andersson S, Kajantie E, Lassus P. Endostatin concentration in cord plasma predicts the development of bronchopulmonary dysplasia in very low birth weight infants. Pediatrics. 2009 Apr;123(4):1142-6. doi: 10.1542/peds.2008-1339. PMID: 19336373/

Kao J, Ryan J, Brett G, Chen J, Shen H, Fan YG, Godman G, Familletti PC, Wang F, Pan YC, et al. Endothelial monocyte-activating polypeptide II. A novel tumor-derived polypeptide that activates host-response mechanisms. J Biol Chem. 1992 Oct 5;267(28):20239-47. PMID: 1400342.

Tsao PN, Wei SC, Su YN, Lee CN, Chou HC, Hsieh WS, Hsieh FJ. Placenta growth factor elevation in the cord blood of premature neonates predicts poor pulmonary outcome. Pediatrics. 2004 May;113(5):1348-51. doi: 10.1542/peds.113.5.1348. PMID: 15121952.

Mahlman M, Huusko JM, Karjalainen MK, Kaukola T, Marttila R, Ojaniemi M, Haataja R, Lavoie PM, Rämet M, Hallman M; Gen-BPD Study Group. Genes Encoding Vascular Endothelial Growth Factor A (VEGF-A) and VEGF Receptor 2 (VEGFR-2) and Risk for Bronchopulmonary Dysplasia. Neonatology. 2015;108(1):53-9. doi: 10.1159/000381279. Epub 2015 May 13. PMID: 25998098.

Fukunaga S, Ichiyama T, Maeba S, Okuda M, Nakata M, Sugino N, Furukawa S. MMP-9 and TIMP-1 in the cord blood of premature infants developing BPD. Pediatr Pulmonol. 2009 Mar;44(3):267-72. doi: 10.1002/ppul.20993. PMID: 19205055.

Capoluongo E, Vento G, Lulli P, Di Stasio E, Porzio S, Vendettuoli V, Tana M, Tirone C, Romagnoli C, Zuppi C, Ameglio F. Epithelial lining fluid neutrophil-gelatinase-associated lipocalin levels in premature newborns with bronchopulmonary dysplasia and patency of ductus arteriosus. Int J Immunopathol Pharmacol. 2008 Jan-Mar;21(1):173-9. doi: 10.1177/039463200802100119. PMID: 18336743.

Zhang ZQ, Huang XM, Lu H. Early biomarkers as predictors for bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: a systematic review. Eur J Pediatr. 2014 Jan;173(1):15-23. doi: 10.1007/s00431-013-2148-7. Epub 2013 Sep 1. PMID: 23996017.

Bhandari A, Bhandari V. Biomarkers in bronchopulmonary dysplasia. Paediatr Respir Rev. 2013 Sep;14(3):173-9. doi: 10.1016/j.prrv.2013.02.008. Epub 2013 Mar 21. PMID: 23523392.

Kinsella JP, McQueston JA, Rosenberg AA, Abman SH. Hemodynamic effects of exogenous nitric oxide in ovine transitional pulmonary circulation. Am J Physiol. 1992 Sep;263(3 Pt 2):H875-80. doi: 10.1152/ajpheart.1992.263.3.H875. PMID: 1415614.

Ballard RA, Truog WE, Cnaan A, Martin RJ, Ballard PL, Merrill JD, Walsh MC, Durand DJ, Mayock DE, Eichenwald EC, Null DR, Hudak ML, Puri AR, Golombek SG, Courtney SE, Stewart DL, Welty SE, Phibbs RH, Hibbs AM, Luan X, Wadlinger SR, Asselin JM, Coburn CE; NO CLD Study Group. Inhaled nitric oxide in preterm infants undergoing mechanical ventilation. N Engl J Med. 2006 Jul 27;355(4):343-53. doi: 10.1056/NEJMoa061088. Erratum in: N Engl J Med. 2007 Oct 4;357(14):1444-5. PMID: 16870913.

Ballard PL, Keller RL, Black DM, Durand DJ, Merrill JD, Eichenwald EC, Truog WE, Mammel MC, Steinhorn R, Ryan RM, Courtney SE, Horneman H, Ballard RA; Investigators of TOLSURF Pilot and TOLSURF. Inhaled nitric oxide increases urinary nitric oxide metabolites and cyclic guanosine monophosphate in premature infants: relationship to pulmonary outcome. Am J Perinatol. 2015 Feb;32(3):225-32. doi: 10.1055/s-0034-1382255. Epub 2014 Jun 26. PMID: 24968129; PMCID: PMC5032843.

Fike CD, Summar M, Aschner JL. L-citrulline provides a novel strategy for treating chronic pulmonary hypertension in newborn infants. Acta Paediatr. 2014 Oct;103(10):1019-26. doi: 10.1111/apa.12707. Epub 2014 Jun 20. PMID: 24862864; PMCID: PMC4209175.

Perrone S, Tataranno ML, Buonocore G. Oxidative stress and bronchopulmonary dysplasia. J Clin Neonatol. 2012 Jul;1(3):109-14. doi: 10.4103/2249-4847.101683. PMID: 24027702; PMCID: PMC3762019.

Ballard PL, Truog WE, Merrill JD, Gow A, Posencheg M, Golombek SG, Parton LA, Luan X, Cnaan A, Ballard RA. Plasma biomarkers of oxidative stress: relationship to lung disease and inhaled nitric oxide therapy in premature infants. Pediatrics. 2008 Mar;121(3):555-61. doi: 10.1542/peds.2007-2479. PMID: 18310205.

Thompson A, Bhandari V. Pulmonary Biomarkers of Bronchopulmonary Dysplasia. Biomark Insights. 2008 Jul 2;3:361-373. doi: 10.4137/bmi.s834. PMID: 19430584; PMCID: PMC2678850.

Aikio O, Metsola J, Vuolteenaho R, Perhomaa M, Hallman M. Transient defect in nitric oxide generation after rupture of fetal membranes and responsiveness to inhaled nitric oxide in very preterm infants with hypoxic respiratory failure. J Pediatr. 2012 Sep;161(3):397-403.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2012.03.008. Epub 2012 May 1. PMID: 22554621.

Hillman NH, Polglase GR, Pillow JJ, Saito M, Kallapur SG, Jobe AH. Inflammation and lung maturation from stretch injury in preterm fetal sheep. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011 Feb;300(2):L232-41. doi: 10.1152/ajplung.00294.2010. Epub 2010 Dec 3. PMID: 21131401; PMCID: PMC3043810.

Haagsman HP. Interactions of surfactant protein A with pathogens. Biochim Biophys Acta. 1998 Nov 19;1408(2-3):264-77. doi: 10.1016/s0925-4439(98)00072-6. PMID: 9813361.

Potter CF, Kuo NT, Farver CF, McMahon JT, Chang CH, Agani FH, Haxhiu MA, Martin RJ. Effects of hyperoxia on nitric oxide synthase expression, nitric oxide activity, and lung injury in rat pups. Pediatr Res. 1999 Jan;45(1):8-13. doi: 10.1203/00006450-199901000-00003. PMID: 9890602.

Banks BA, Ischiropoulos H, McClelland M, Ballard PL, Ballard RA. Plasma 3-nitrotyrosine is elevated in premature infants who develop bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics. 1998 May;101(5):870-4. doi: 10.1542/peds.101.5.870. PMID: 9565417.

Perrone S, Negro S, Tataranno ML, Buonocore G. Oxidative stress and antioxidant strategies in newborns. J Matern Fetal Neonatal Med. 2010 Oct;23 Suppl 3:63-5. doi: 10.3109/14767058.2010.509940. PMID: 20807155.

Mohamed T, Abdul-Hafez A, Gewolb IH, Uhal BD. Oxygen injury in neonates: which is worse? hyperoxia, hypoxia, or alternating hyperoxia/hypoxia. J Lung Pulm Respir Res. 2020;7(1):4-13. Epub 2020 Jan 29. PMID: 34337150; PMCID: PMC8320601.

Namba F. Mesenchymal stem cells for the prevention of bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Int. 2019 Oct;61(10):945-950. doi: 10.1111/ped.14001. Epub 2019 Oct 14. PMID: 31487104.

You J, Zhou O, Liu J, Zou W, Zhang L, Tian D, Dai J, Luo Z, Liu E, Fu Z, Zou L. Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell-Derived Small Extracellular Vesicles Alleviate Lung Injury in Rat Model of Bronchopulmonary Dysplasia by Affecting Cell Survival and Angiogenesis. Stem Cells Dev. 2020 Dec 1;29(23):1520-1532. doi: 10.1089/scd.2020.0156. Epub 2020 Nov 4. PMID: 33040709.

Porzionato A, Zaramella P, Dedja A, Guidolin D, Van Wemmel K, Macchi V, Jurga M, Perilongo G, De Caro R, Baraldi E, Muraca M. Intratracheal administration of clinical-grade mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles reduces lung injury in a rat model of bronchopulmonary dysplasia. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2019 Jan 1;316(1):L6-L19. doi: 10.1152/ajplung.00109.2018. Epub 2018 Oct 4. PMID: 30284924.

Ahn SY, Chang YS, Lee MH, Sung SI, Lee BS, Kim KS, Kim AR, Park WS. Stem cells for bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: A randomized controlled phase II trial. Stem Cells Transl Med. 2021 Aug;10(8):1129-1137. doi: 10.1002/sctm.20-0330. Epub 2021 Apr 20. PMID: 33876883; PMCID: PMC8284779.

Sung DK, Chang YS, Ahn SY, Sung SI, Yoo HS, Choi SJ, Kim SY, Park WS. Optimal Route for Human Umbilical Cord Blood-Derived Mesenchymal Stem Cell Transplantation to Protect Against Neonatal Hyperoxic Lung Injury: Gene Expression Profiles and Histopathology. PLoS One. 2015 Aug 25;10(8):e0135574. doi: 10.1371/journal.pone.0135574. PMID: 26305093; PMCID: PMC4549285.

Lee C, Mitsialis SA, Aslam M, Vitali SH, Vergadi E, Konstantinou G, Sdrimas K, Fernandez-Gonzalez A, Kourembanas S. Exosomes mediate the cytoprotective action of mesenchymal stromal cells on hypoxia-induced pulmonary hypertension. Circulation. 2012 Nov 27;126(22):2601-11. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.114173. Epub 2012 Oct 31. PMID: 23114789; PMCID: PMC3979353.

Tong Y, Zuo J, Yue D. Application Prospects of Mesenchymal Stem Cell Therapy for Bronchopulmonary Dysplasia and the Challenges Encountered. Biomed Res Int. 2021 May 3;2021:9983664. doi: 10.1155/2021/9983664. PMID: 33997051; PMCID: PMC8110410.

Tang E, Zaidi M, Lim WH, Govindasamy V, Then KY, Then KL, Das AK, Cheong SK. Headway and the remaining hurdles of mesenchymal stem cells therapy for bronchopulmonary dysplasia. Clin Respir J. 2022 Oct;16(10):629-645. doi: 10.1111/crj.13540. Epub 2022 Sep 2. PMID: 36055758; PMCID: PMC9527154.

Chang YS, Ahn SY, Yoo HS, Sung SI, Choi SJ, Oh WI, Park WS. Mesenchymal stem cells for bronchopulmonary dysplasia: phase 1 dose-escalation clinical trial. J Pediatr. 2014 May;164(5):966-972.e6. doi: 10.1016/j.jpeds.2013.12.011. Epub 2014 Feb 6. PMID: 24508444.

Powell SB, Silvestri JM. Safety of Intratracheal Administration of Human Umbilical Cord Blood Derived Mesenchymal Stromal Cells in Extremely Low Birth Weight Preterm Infants. J Pediatr. 2019 Jul;210:209-213.e2. doi: 10.1016/j.jpeds.2019.02.029. Epub 2019 Apr 13. PMID: 30992220.

Ahn SY, Chang YS, Kim JH, Sung SI, Park WS. Two-Year Follow-Up Outcomes of Premature Infants Enrolled in the Phase I Trial of Mesenchymal Stem Cells Transplantation for Bronchopulmonary Dysplasia. J Pediatr. 2017 Jun;185:49-54.e2. doi: 10.1016/j.jpeds.2017.02.061. Epub 2017 Mar 21. PMID: 28341525.

Creative Commons License

Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.