Email this article Mineralocorticoid functional of adrenal cortex in patients with pheochromocytoma
- Authors: Vorokhobina N.V.1, Ivanushko M.A.1, Velikanova L.I.1, Shustov S.B.2, Shafigullina Z.R.1, Lisitsyn A.A.1
-
Affiliations:
- North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
- Military Medical Academy named after S.M. Kirov
- Issue: Vol 10, No 1 (2018)
- Pages: 67-71
- Section: Reviews
- URL: https://journals.eco-vector.com/vszgmu/article/view/8815
- DOI: https://doi.org/10.17816/mechnikov201810167-71
- ID: 8815
Cite item
Full Text
Abstract
The article presents the analysis of renin–angiotensin system and content precursor of aldosterone and their metabolites, investigated by methods of high-performance liquid chromatography and gas chromatography – mass-spectrometry in 49 patients with pheochromocytoma (РНЕО) and 28 patients with non-active adenoma of the adrenal cortex and 26 healthy people. In the group of patients with PHEO the increased blood levels оf aldosterone and urine excretion of 18-hydroxycorticosterone, tetrahydrocorticosterone and it 5-α form were obtained. These patients had features of hyporeninemic and hyperreninemic hyperaldosteronism. Positive correlations of urinary excretion of free normetanephrine with blood aldosterone, renin, corticosterone and 18-hydroxycorticosterone suggest the relationship between adrenal cortex and medulla.
Full Text
Введение
Феохромоцитома (хромаффинома) — достаточно редко встречающаяся опухоль надпочечника. По данным литературы, опухоли, исходящие из мозгового слоя надпочечника, наблюдаются у 2–5 % пациентов с артериальной гипертензией [1, 2]. Помимо катехоламинов эти опухоли могут секретировать различные биологически активные вещества. В связи с тем что хромаффинные клетки относятся к APUD-системе, они способны секретировать опиоидные пептиды, АКТГ-подобные вещества, а также серотонин, соматостатин, кальцитонин, эритропоэтин и вазоактивный интестинальный пептид [3–5]. Все это и определяет разнообразие клинической палитры данного заболевания. В литературе имеются данные, что феохромоцитома (ФХ) может секретировать альдостеронстимулирующий фактор, производные проопиомеланокортина и серотонина, которые могут способствовать гиперплазии коры надпочечников и секреции альдостерона [6, 7]. Это один из возможных механизмов развития первичного гиперальдостеронизма [8– 10]. Также высказано предположение, что катехоламины стимулируют секрецию ренина, что может привести к развитию вторичного гиперальдостеронизма. Нарушение интраренального кровотока, обусловленное избыточной концентрацией катехоламинов, вызывает стимуляцию юкстагломерулярного аппарата и опосредованное повышение ренина и альдостерона в крови [6, 11–13]. Ряд авторов рассматривают надпочечник как единую функциональную структуру, в которой клетки коркового и мозгового вещества активно взаимодействуют между собой, способствуя стимуляции синтеза минералкортикоидов клетками коркового слоя [14]. Наличие гиперальдостеронизма и ФХ возможно и при развитии в одном надпочечнике двух гормонально активных опухолей в различных слоях, например, при сочетании ФХ и альдостеронпродуцирующей аденомы или гиперплазии коры надпочечников [15–17]. Таким образом, остается много вопросов в понимании механизмов повреждения альдостерон-рениновой системы у больных с ФХ, что вызывает огромный интерес к изучению этой проблемы.
Материалы и методы
Обследовано 49 больных с ФХ (30 женщин и 19 мужчин) в возрасте 48,2 ± 2,5 года с ИМТ 24,7 ± 0,5 кг/м2, 28 пациентов с гормонально неактивной аденомой (ГНА) коры надпочечников (16 женщин и 12 мужчин) в возрасте 51,5 ± 1,7 года с ИМТ 26,5 ± 0,8 кг/м2и 26 здоровых лиц в возрасте 38 ± 4,5 года. У больных с ФХ часто встречались такие симптомы, как головная боль, пароксизмальное повышение артериального давления, общая слабость, утомляемость, головокружение.
Методом иммуноферментного анализа (ИФА) у всех обследованных вычисляли уровни альдостерона (АЛД), ренина (Р), хромогранина А, метанефрина (МН) и норметанефрина (НМН) в плазме крови, содержание свободных метанефрина (UMN) и норметанефрина (UNMN) в моче. Содержание электролитов (калий и натрий) в сыворотке крови определяли на анализаторе Radiometer ABL 835. Методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) находили уровни кортикостерона (B), 11-дезоксикортикостерона (DOC) и 18-гидроксикортикостерона (18-ОНВ) в крови, экскреции 18-ОНВ с мочой (U18-OHB). Стероидные профили мочи (СПМ) исследовали методом газовой хромато-масс-спектрометрии (ГХ-МС) с использованием газового хромато-масс-спектрометра SHIMADZU GCMS – QP2010 ULTRA ресурсного центра «Методы анализа состава веществ» [18]. Статистическую обработку данных осуществляли с использованием программной системы Statistica for Windows (версия 7). Количественные показатели представлены в виде Ме (LQ – UQ), где Ме — медиана, LQ — нижний квартиль, UQ — верхний квартиль. Использовали непараметрический критерий Манна – Уитни и корреляционный анализ Спирмена. Статистически значимым считали критерий достоверности р < 0,05.
Результаты и обсуждение
У пациентов с ГНА показатели минералокортикоидной функции коры надпочечников (уровни АЛД и его предшественников в крови) и основные лабораторные маркеры ФХ (уровни метанефринов в крови и моче) не отличались от соответствующих показателей здоровых лиц (p > 0,05), что дало основание отнести данных больных в группу контроля (табл. 1, 2).
Таблица 1 / Table 1. Состояние ренин-альдостероновой системы и мозгового вещества надпочечников у пациентов с феохромоцитомой по данным иммуноферментного анализа
The state of the renin-aldosterone system and the adrenal medulla in patients with pheochromocytoma according to the enzyme immunoassay
Показатели | Ме (LQ – UQ) | р2–3 | ||
Здоровые лица (n = 26) | Пациенты с ГНА (n = 28) | Пациенты с ФХ (n = 49) | ||
1 | 2 | 3 | ||
Альдостерон, пг/мл | 71 (45–95) | 52 (41–63) | 91 (53–239)* | 0,002 |
Ренин, пг/мл | 10,2 (7,1–16,2) | 4,8 (3,5–11,7)* | 11,9 (3,5–31,6) | 0,08 |
АРС | 4,4 (3,3–12,6) | 10,7 (5,8–13,9) | 9,8 (4,4–24,6) | 0,07 |
Хромогранин А, нг/мл | 23,7 (19,3–31,3) | 45 (31–55) | 181 (119–400)*** | 0,0001 |
Метанефрин в крови, пг/мл | 16,4 (15,3–28,7) | 20,5 (15,5–47,7) | 176 (54–600)*** | < 0,0001 |
Норметанефрин в крови, пг/мл | 57,1 (19,5–86,5) | 47,3 (25,8–64,6) | 557 (230–1425)*** | < 0,0001 |
Свободный метанефрин в моче, мкг/24 ч | 7,6 (4,7–9,4) | 7,8 (6,2–43,5) | 203 (83–804)*** | < 0,0001 |
Свободный норметанефрин в моче, мкг/24 ч | 51,4 (17,6–43,1) | 61 (41,7–64,7) | 674 (296–1350)*** | < 0,0001 |
Примечание: р2-3 — достоверность различий показателей пациентов с феохромоцитомой (ФХ) с показателями пациентов с гормонально неактивной аденомой (ГНА) коры надпочечников; * p < 0,05, *** p < 0,0001 — достоверность различий показателей пациентов с ФХ с показателями здоровых лиц; АРС — альдостерон-рениновое соотношение.
Таблица 2 / Table 2. Содержание предшественников альдостерона в сыворотке крови и экскреция 18-гидроксикортикостерона с мочой по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии
The content of aldosterone precursors in the serum and the excretion of 18-hydroxycorticosterone in the urine according to the data of high-performance liquid chromatography
Показатели | Ме (LQ – UQ) | р2-3 | ||
Здоровые лица (n = 26) | Пациенты с ГНА (n = 28) | Пациенты с ФХ (n = 49) | ||
1 | 2 | 3 | ||
Кортикостерон (В), нг/мл | 2,0 (1,5–2,1) | 1,4 (0,5–1,9) | 3,9 (1,8–6,2)** | 0,0008 |
11-дезоксикортикостерон (DOC), нг/мл | 0,9 (0,4–1,0) | 0,5 (0,3–0,5) | 1,5 (0,5–4,0)* | 0,0007 |
18-гидроксикортикостерон (18-ОНВ), нг/мл | 0,9 (0,4–1,1) | 0,8 (0,5–1,7) | 1,5 (0,5–4,2)* | 0,04 |
18-гидроксикортикостерон в моче (U18-ОНВ), мкг/24 ч | 14,1 (12,2–22,5) | 21,6 (13,5–36,0) | 28,4 (20,1–57,4)** | 0,13 |
Примечание: р2-3 — достоверность различий показателей пациентов с феохромоцитомой (ФХ) с показателями пациентов с гормонально неактивной аденомой (ГНА) коры надпочечников; * p < 0,05, ** p < 0,01 — достоверность различий показателей пациентов с ФХ с показателями здоровых лиц.
Феохромоцитома была диагностирована у больных с опухолью надпочечников в соответствии с общепринятыми клиническими рекомендациями. У больных с ФХ выявлено повышение уровней МN, NMN и хромогранина А в крови, а также увеличение UMN и UNMN (см. табл. 1). Диагноз ФХ был подтвержден данными гистологического анализа послеоперационного материала. По данным ИФА в группе больных с ФХ получено повышение уровня АЛД в сыворотке крови (см. табл. 1). Уровни ренина и альдостерон-ренинового соотношения (АРС) у больных с ФХ значимо не отличались от пациентов из группы с ГНА и здоровыми лицами. По данным ВЭЖХ у больных с ФХ установлено увеличение уровней предшественников АЛД (В, DOC и 18-ОНВ) в сыворотке крови. Экскреция U18-ОНВ была повышена только в сравнении со здоровыми лицами (см. табл. 2). По данным ГХ-МС у больных с ФХ была увеличена экскреция тетрагидрокортикостерона (5β-ТНВ) и allo-THB (5α-ТНВ) с мочой (табл. 3). Получена положительная корреляционная связь (p < 0,05) между экскрецией UNMN и уровнями АЛД (r = 0,44), Р (r = 0,65), B (r = 0,48) и 18-ОНВ (r = 0,53) в сыворотке крови и U18-OHB (r = 0,67). Кроме этого, положительная корреляционная связь (p < 0,05) была установлена между уровнем 18-ОНВ в сыворотке крови и MN (r = 0,46) и NMN (r = 0,57).
Таблица 3 / Table 3. Экскреция тетрагидрометаболитов — предшественников альдостерона с мочой по данным газовой хромато-масс-спектрометрии
Excretion of tetrahydrometabolites — precursors of aldosterone with urine according to gas chromatography-mass spectrometry
Показатели | Ме (LQ – UQ), мкг/24 ч | p2-3 | ||
Здоровые лица (n = 28) | Пациенты с ГНА (n = 28) | Пациенты с ФХ (n = 49) | ||
1 | 2 | 3 | ||
Тетрагидро-11-дезоксикортикостерон (THDOC) | 57 (35–66) | 46 (31–56) | 62 (31–93) | 0,23 |
Тетрагидрокортикостерон (5β-ТНВ) | 63 (35–87) | 81 (35–107) | 119 (96–191)** | 0,004 |
allo-THB (5α-ТНВ) | 66 (30–120) | 127 (50–171) | 298 (221–369)*** | 0,0002 |
Тетрагидо-11-дегидрокортикостерон (ТНА) | 65 (40–114) | 45 (32–90) | 73 (46–101) | 0,44 |
Гексагидрокортикостерон | 78 (56–113) | 60 (30–119) | 59 (44–153) | 0,88 |
Примечание: р2-3 — достоверность различий показателей пациентов с феохромоцитомой (ФХ) с показателями пациентов с гормонально неактивной аденомой (ГНА) коры надпочечников; ** p < 0,01, *** p < 0,0001 — достоверность различий показателей пациентов с ФХ с показателями здоровых лиц.
У 5 больных с феохромоцитомой АРС было больше 50. У данных пациентов уровень АЛД (239/180–244 пг/мл; р = 0,01) и АРС (66,1/50,8–121,2; р = 0,001) был достоверно выше, а уровень ренина (2,1/1,8–3,0 пг/мл, р = 0,04) ниже в сравнении с пациентами с ГНА. Уровень калия в сыворотке крови (3,6/3,4–4,0 ммоль/л, р = 0,025) у данных пациентов был ниже, чем у больных с ГНА. Полученные данные свидетельствуют о признаках низкоренинового гиперальдостеронизма у этих больных.
У больных с ФХ с АРС меньше 50 уровень ренина (14,1/7,2–33,6 пг/мл, р < 0,0001) был больше в сравнении с пациентами с ГНА и была установлена положительная корреляционная связь (p < 0,05) ренина с NMN (r = 0,48) и UNMN (r = 0,67).
Полученные результаты свидетельствуют, что у больных с ФХ встречаются нарушения ренин-ангиотензиновой системы как с повышением уровня ренина, так и с его снижением. Положительные корреляционные связи уровня ренина, альдостерона и его предшественников с NMN и UNMN могут свидетельствовать о взаимном влиянии гормонов мозгового вещества надпочечников и ренин-альдостероновой системы, а также о взаимосвязи мозгового слоя с корой надпочечников.
Выводы
- Увеличение уровней альдостерона и его предшественников в сыворотке крови (11-дезоксикортикостерона, 18-гидроксикортикостерона и кортикостерона), а также их положительная корреляционная связь с уровнем норметанефрина в крови и экскрецией свободного норметанефрина с мочой может свидетельствовать о функциональной взаимосвязи мозгового слоя с корой надпочечников у больных с феохромоцитомой.
- Положительные корреляционные связи уровня ренина с норметанефрином в крови и экскрецией свободного норметанефрина с мочой могут указывать на существование взаимосвязи гормонов мозгового вещества надпочечников с ренин-альдостероновой системой у больных с феохромоцитомой.
- У 10,2 % больных с феохромоцитомой получены признаки низкоренинового гиперальдостеронизма, что имеет значение для определения тактики ведения данных пациентов.
About the authors
N. V. Vorokhobina
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
Author for correspondence.
Email: natvorokh@mail.ru
Russian Federation, Saint Petersburg
M. A. Ivanushko
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
Email: natvorokh@mail.ru
Russian Federation, Saint Petersburg
L. I. Velikanova
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
Email: natvorokh@mail.ru
Russian Federation, Saint Petersburg
S. B. Shustov
Military Medical Academy named after S.M. Kirov
Email: natvorokh@mail.ru
Russian Federation, Saint Petersburg
Z. R. Shafigullina
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
Email: natvorokh@mail.ru
Russian Federation, Saint Petersburg
A. A. Lisitsyn
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
Email: natvorokh@mail.ru
Russian Federation, Saint Petersburg
References
- Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г., Юкина М.Ю. Лабораторная диагностика феохромоцитомы // Проблемы эндокринологии. – 2010. – № 4. – С. 39–43. [Troshina EA, Bel’tsevich DG, Iukina MIu. Laboratory diagnostics of pheochromocytoma. Problems of Endocrinology. 2010;(4):39-43. (In Russ.)]
- Václavik J, Stejskal D, Lacnák B, et al. Free plasma metanephrines as a screening test for pheochromocytoma in low-risk patients. J Hypertens. 2007;25:1427-1431. doi: 10.1097/HJH.0b013e32813aeb5a.
- Ветшев П.С., Симоненко Л.И., Ипполитов С.П., и др. Феохромоцитома: клиника, диагностика, хирургическое лечение // Анналы хирургической гепатологии. – 2003. – Т. 8. – № 2. – С. 48–55. [Vetshev PS, Simonenko VB, lppolitov LJ, et al. Pheochromocytoma: Clinical Course, Diagnostics and Surgical Treatment. Annals of HPB surgery. 2003;8(2):48-55. (In Russ.)]
- Ein SH, Pullerits J, Creighton R, Balfe JW. Pediatric pheochromocytoma. A 36-year review. Pediat Surg Int. 1997;12(8):595-598. doi: 10.1007/BF01371907.
- Mannelli M, Lenders WM, Pacak MD, et al. Subclinical Phaeochromocytoma. Clinical Endocrinology and Metabolism. 2012;26(4):507-515.
- Tan GH, Carney JA, Grant CS, Young WF Jr, et al. Coexistence of bilateral adrenal phеochromocytoma and idiopathic hyperaldosteronism. Clin Endocrinol. 1996;44(5):603-609. doi: 10.1046/j.1365-2265.1996. 709530.x.
- Willa A, Hsueh WA. New insights into the medical management of primary aldosteronism. Hypertension. 1986;8:76-82. doi: 10.1161/01.HYP.8.1.76.
- Gordon RD, Bachmann AW, Klemm SA, et al. An association of primary aldosteronism and adrenaline-secreting phaeochromocytoma. Clin Exp Pharm Physiol. 1994;21(3):219-222.
- Maebashi M, Miura Y, Yoshinaga K, Sato K. Plasma renin activity in pheochromocytoma. Jap Circ J. 1968;32(10):1427-1432.
- Vetter H, Vetter W, Warnholz C, et al. Renin and aldosterone secretion on pheochromocytoma. Effect of chronic alpha-adrenergic receptor blockade. Am J Med. 1976;60(6):866-871.
- Michelakis AM, Caudle J, Liddle GW. In vitro stimulation of rennin production by epinephrine, norepinephrine, and cyclic AMP. Proc Soc Exp Biol Med. 1969;130:748-753.
- Ohta Y, Sakata S, Miyata E, et al. Case report: Coexistence of pheochromocytoma and bilateral aldosterone-producing adenomas in a 36-year-old woman. J Hum Hypertens. 2010;24(8):555-557. doi: 10.1038/jhh.2010.30.
- Reid IA, Morris BS, Ganong WF. The rennin-angiotensin system. Ann Rev Pyhsiol. 1978;40:377-410.
- Bornstein SR, Stratakis CA, Chrousos GP. Adrenocortical tumors: recent advances in basic concepts and clinical management. Ann Intern Med. 1999;130:759-771.
- Bernini M, Bacca A, Casto G, et al. A case of pheochromocytoma presenting as secondary hyperaldosteronism, hyperparathyroidism, diabetes and proteinuric renal disease. Nephrology Dialysis Transplantation. 2011;26(3):1104-1107. doi: 10.1093/ndt/gfq747.
- Hsieh BS, Chen FW, Hsu HC, et al. Hyperaldosteronism with coexistence of adrenal cortical adenoma and phaeochromocytoma. Taiwan I Hsueh Hui Tsa Chih. 1979;78:445-451.
- Landsberg L, Young JB. Catecholamines and the adrenal medulla. 8th ed. Williams Textbook of Endocrinology. 1992. P. 621-705.
- Великанова Л.И., Стрельникова Е.Г., Объедкова Е.В., и др. Получение cтероидных профилей мочи больных с инциденталомой надпочечников методом газовой хромато-масс-спектрометрии // Журнал аналитической химии. – 2016. – Т. 71. – № 7. – С. 775–781. [Velikanova LI, Strel’nikova EG, Obedkova EV, et al. Generation of urinary steroid profiles in patients with adrenal incidentaloma using gas chromatography-mass spectrometry. Journal of Analytical Chemistry. 2016;71(7):775-781. (In Russ.)]. doi: 10.7868/S0044450216070161.
Supplementary files
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).