Cefepim in prophylaxis of infectional complications in cesarean section in risk groups

Full Text

В настоящее время целесообразность антибиотикопрофилактики при хирургических вмешательствах не вызывает сомнения, и дискутируются вопросы не о том, нужен ли антибиотик вообще, а какой именно из них следует назначить и в каком режиме с точки зрения максимальной клинической эффективности и фармако-экономической обоснованности его использовать [1, 2, 3]. Кесарево сечение выполняется у 18- 19% беременных и относится к условно чистым оперативным вмешательствам, где риску послеоперационных осложнений подвергается каждая 9 - 10-я женщина [4, 5]. Частота инфицирования может значительно увеличиваться (до 70%) в зависимости от характера вмешательства (экстренное или плановое), продолжительности операции, присутствия факторов риска инфекции (сахарного диабета, ожирения, пиелонефрита и др.), неблагоприятного акушерского анамнеза. Инфекционные осложнения после кесарева сечения характеризуются тяжелым течением, обусловленным наличием смешанной грам-положительной и грам-отрицательной флоры с присоединением анаэробов [6].

Есть три главенствующие точки зрения на предупреждение инфекции. Первая, и наиболее старая, предусматривает проведение кесарева сечения без предварительного введения антибиотиков с последующим их применением в течение 5-7 дней (фактически превентивная антибиотикотерапия). Вторая концепция предусматривает использование антибиотиков во время операции, а затем проведение превентивной
антибиотикотерапии. Третья, и наиболее современная, являющаяся истинной антибиотикопрофилактикой, базируется на одно-двукратном использовании антибиотика (до оперативного вмешательства или до и еще раз в течение 24 ч после операции).

При выборе способа антибиотикопрофилактики необходимо обязательно учитывать, что антибиотики могут проникать в грудное молоко и оказывать неблагоприятное действие на новорожденного. Так, известно, что ампициллин проникает в грудное молоко, соотношение концентраций молоко/плазма = 0,2. Описаны кандидоз и диарея у новорожденных, связанные с развитием дисбактериоза (подавление бифидо-, лактобацилл). Кроме того, существует реальная угроза аллергизации ребенка с развитием заболеваний, возникающих на ее фоне, - экссудативного диатеза, аллергического дерматита, экземы и др. Еще большую угрозу для ребенка представляют аминогликозиды. Распространенный в акушерских стационарах гентамицин, попавший с молоком матери, из- за плохого всасывания из кишечника может изменять нормальный микробный пейзаж в органах пищеварения новорожденного (подавление некоторых видов сапрофитов, грибковая колонизация и т.п.), что способствует возникновению гнилостной и бродильной диспепсии. Менее токсичны цефалоспорины. Принципиально для минимизации отрицательного действия антибиотиков можно на период их использования прекратить кормление грудью, но тогда может возникнуть мастит или же нарушение лактации в дальнейшем из-за стаза молока в молочных железах.

Осуществление истинной антибиотикопрофилактики при кесаревом сечении стало возможным с внедрением в клиническую практику новых современных антибиотиков, одним из которых является цефалоспорин IV поколения цефепим (максипим), безопасный как для матери, так и для новорожденного, а кроме того, экономически оправданный. Это первый цефалоспорин с одновременным эффектом на грам-положительные и грам-отрицательные микроорганизмы. Чувствительными к нему считаются возбудители, подавляемые им в минимальной ингибирующей концентрации (МИК₉₀) <8 мкг/мл, резистентными - при МИК₉₀ >32 мкг/мл (табл. 1).

 

Таблица 1. Спектр противомикробного действия цефепима в отношении актуальных возбудителей инфекции после кесарева сечения

Чувствительные патогены	Резистентные патогены
Staphylococcus spp. (метициллинчувствительные) Streptococcus spp. Pseudomonas spp. Acinetobacter spp. Энтеробактерии (E.coli; Klebsiella spp.; Enterobacter, spp.; Proteus spp.; Serratia spp.) Providentia spp. Некоторые анаэробы (Peptostreptococcus spp.)	Enterococcus spp. Staphylococcus spp. (метициллинрезистентные) Некоторые анаэробы (Bacteroides spp)

 

Цефепим имеет ряд существенных спектровых преимуществ перед другими базовыми цефалоспоринами. Его МИК₉₀ против метициллинчувствителъных стафилококков в 4 раза ниже, чем у цефтазидима (фортума). По данным in vitro цефепим значительно активнее против Enterobacteriaceae и сопоставим с цефтазидимом по активности против Р. aeruginosa. Он обладает превосходной активностью в отношении Enterobacter spp., играющих важную роль в нозокомиальных хирургических инфекциях и характеризующихся нарастающей резистентностью к цефалоспоринам III поколения.

Таким образом, цефепим удовлетворяет первому условию успешной антибиотикопрофилактики — перекрытию спектра возможных патогенов.

Фармакокинетика цефепима - вторая составляющая успеха - вполне удовлетворяет критериям быстрой и надежной профилактики: пиковая концентрация в крови устанавливается быстро, уже через 30 мин. Это важно, поскольку антибиотик вводится только после пережатия пуповины, т.е. тогда, когда рана уже имеется и дорога каждая минута для предупреждения ее микробной контаминации. В крови он находится в активной форме, хорошо проникает в различные органы и ткани, в том числе кожу, мягкие ткани, миометрий и биологические среды (табл. 2). Через 10 часов после введения концентрация антибиотика все еще выше, чем МИК₉₀, для большинства микроорганизмов, что делает возможным его двукратное применение в течение суток (см. график).

 

Таблица 2. Проникновение цефепима в жидкости и ткани организма

Ткани и жидкости	Коэффициент пенетрации цефепима (соотношение концентраций ткань/плазма крови)
Миометрий и придатки матки	0,6
Кожа и мягкие ткани	0,8
Перитонеальная жидкость	0,66
Экссудат	0,8
Легкие	0,6
Мокрота	0,1
Грудное молоко	<0,01

 

 

График 1. Зависимость концентрации цефепима в плазме крови от времени и связь ее с МИК90.

 

Таким образом, цефепим (максипим) эффективно подавляет потенциальные возбудители инфекции после операции кесарева сечения и сохраняет действие в течение 8-12 ч. Это создает предпосылки для двукратного введения этого антибиотика для профилактики инфекции при кесаревом сечении в группах риска.

Материалы и методы

Изучена эффективность и переносимость цефепима (максипим, Bristol-Mayers Squibb, США) для профилактики хирургической инфекции у беременных группы риска. 75 рожениц были рандомизированы таким образом, чтобы 50 из них получили цефепим (максипим), а 25 - стандартную схему профилактики. По критериям включения в исследование у них должен был присутствовать хотя бы один из вышеназванных факторов риска инфекции в послеродовом периоде. В исследование не включались беременные с непереносимостью бета-лактамов и аминогликозидов, больные с нарушенной функцией почек (креатинин сыворотки более 0,11 ммоль/л), с психическими заболеваниями, с колитом в анамнезе, возникшим после курса антибиотикотерапии.

Цефепим (максипим) вводился роженицам при кесаревом сечении внутривенно струйно в дозе 1,0 г (в 10 мл изотонического раствора хлорида натрия) сразу после пережатия пуповины новорожденному. Вторая инъекция цефепима (максипима) - 1,0 г - осуществлялась внутримышечно через 8 ч после родов.

Стандартная схема антибиотикопрофилактики предусматривала применение цефотаксима (клафорана) внутривенно в дозе 2,0 г сразу после пережатия пуповины новорожденному, а в дальнейшем внутримышечное введение ампициллина в дозе 4,0 г в сутки с гентамицином в дозе 0,24 г в сутки в течение 7 дней.

После родов все женщины кормили новорожденных грудью в установленные сроки.

Клинические признаки оценивались следующим образом:

Общее состояние:

удовлетворительное - 1 балл;

относительно удовлетворительное — 2 балла;

средней тяжести — 3 балла; тяжелое - 4 балла.

Лихорадка:

нет (температура тела < 37,0° С) - 0 баллов;

37,1-37,9° С - 1 балл;

>38,0° С - 2 балла.

Ознобы:

нет — 0 баллов;

да - 1 балл.

Тахикардия:

нет —0 баллов;

да - 1 балл.

Результаты посева из цервикального канала:

роста патогенной микрофлоры нет - 0 баллов;

рост патогенной микрофлоры есть — 1 балл.

Динамика сокращения матки:

соответствует сроку послеродового периода — 0;

не соответствует сроку - 1.

Состояние послеоперационной раны:

норма - 0 баллов;

воспаление слабой интенсивности - 1 балл;

интенсивное воспаление - 2 балла;

воспаление с гнойным отделяемым - 3 балла;

воспаление с расхождением швов — 4 балла.

Характер выделений из влагалища:

нет — 0 баллов;

сукровичные — 1 балл; кровянистые - 2 балла; ихорозные - 3 балла.

Вышеуказанные признаки оценивались на 1, 2, 3, 4-5 и 7-10-е сутки после операции. Сумма баллов представлена в виде общего клинического счета (ОКС). По динамике ОКС судили об эффективности антибиотикопрофилактики. Дополнительно оценивали динамику сокращения матки по результатам ультразвукового исследования (УЗИ) на 6-9-й дни после кесарева сечения. Оценка безопасности антибиотикопрофилактики включала также гемограмму, регистрацию побочных эффектов.

Клиническая эффективность считалась хорошей, если в течение периода госпитализации не возникало бактериальных инфекций любой локализации. Отсутствие эффекта регистрировалось в том случае, если инфекция все же развивалась, и потребовалось назначение другого антибиотика.

Переносимость считалась хорошей при отсутствии побочных реакций, удовлетворительной - при наличии нетяжелых побочных эффектов, неудовлетворительной - при появлении тяжелых побочных эффектов, потребовавших фармакологической коррекции.

Результаты исследования и их обсуждение

Исходно группы обследованных достоверно не различались ни по одному показателю, что позволяет провести корректную сравнительную оценку различных режимов антибиотикопрофилактики (табл. 3).

 

Таблица 3. Общие сведения о родильницах и новорожденных

Показатель	Цефепим	Стандартная схема
Общее количество включенных в исследование	50	25
Средний возраст (М ±m) (лет)	29,6 ± 0,8	27,1 ± 1,2
Минимальный возраст (лет)	18	18
Максимальный возраст (лет)	39	37
Количество рожениц, у которых настоящие роды
первые	31 (62%)	14(56%)
вторые	11 (22%)	7(28%)
третьи	4(8%)	2(8%)
четвертые	1 (2%)	2(8%)
пятые (% к общему числу в группе)	3(6%)	—
Количество срочных родов	48	25
Количество запоздалых родов (> 40 нед. беременности)	2	0
Число родившихся детей	52	25
Средний вес новорожденных (М ±m) (кг)	3,19 ± 0,29	3,29 ± 0,27
Средний балл по шкале Апгар (М ±m) (ед.)	7,64 ± 0,09	7,69 ± 0,09
Длительность пребывания в стационаре (М ±m) (дней)	10,7 ± 0,9	11,3 ± 1,3

 

Анализ критериев включения свидетельствует о том, что группа больных, получивших цефепим (максипим), была более угрожающей с точки зрения вероятности развития постоперационной инфекции. В данной группе в среднем пришлось по 2 фактора риска на человека.

Показатели общеклинического счета (ОКС), оцененные в первые сутки после выполнения кесарева сечения, достоверно в группах не различались (табл. 4). При условии максимального уровня в 11 баллов на этот ранний постоперационный период времени средние показатели в группах едва достигали 4 баллов. Максимальное количество баллов в группах составило 6, минимальное - 2. Эти результаты ОКС косвенно свидетельствуют об эффективности выполненных методов профилактики инфекционных осложнений.

 

Таблица 4. Показатели балльной оценки при различных режимах антибиотикопрофилактики

Группы	Показатели общеклинического счета
	в 1-е сутки	во 2-е сутки	в 3-и сутки	на 4-5-е сутки	на 7-10-е сутки
Цефепим	0,7- 1,4	1,5-3,0	0,7 - 0,2	2,1 - 4,5	7,6 - 12,3
Стандартная схема	4	5	6	7	4

 

Динамика снижения показателей ОКС в течение периода наблюдения за родившими женщинами также была идентична в группах. ОКС к 10-му дню практически достиг наименьшей из возможных отметок, что свидетельствует о том, что введение цефепима (максипима) в течение одного дня, в который проводилось оперативное вмешательство, оказалось столь же эффективным, как и стандартная 7-дневная схема антибиотикопрофилактики (а фактически - превентивной антибиотикотерапии).

Количество больных в группе цефепима, имевших повышенную температуру тела в первый день после операции, составило 19 чел. (38%), гипертермию на 3-и сутки имели только 2 больных (4%), а на 4-5-й день у всех пациенток отмечена апирексия, как и в группе со стандартным методом профилактики. Динамика сокращения матки, определявшаяся пальпаторно, у всех больных соответствовала сроку послеродового периода. Верификация по ультразвуковому исследованию подтвердила это у 48 из 49 чел. из группы цефепима и у 24 из 25 чел. из группы стандартной профилактики, завершившим исследование согласно протоколу. При этом констатирована состоятельность швов, наложенных на матку. В 5-7% случаев в обеих группах в полости матки определялись сгустки, которые при повторном исследовании не обнаруживались, за исключением одной пациентки, которой потребовался лаваж полости матки. У 49 женщин признаков диффузного или локального воспалительного поражения матки после профилактики цефепимом (максипимом) не было. Нормальная сократительная активность матки препятствовала развитию эндометрита. Выделения из влагалища имели закономерную динамику, меняясь от кровянистых в первые 2-3 дня до сукровичных на 4-5-й и серозных на 10-й день. Ни в одном случае в обеих группах не было зафиксировано патологического изменения характера влагалищных выделений, которые могли бы указывать на воспалительный процесс в полости матки. Об этом же свидетельствуют и результаты посевов из цервикального канала. Анализ гемограмм подтверждает отсутствие сколько-нибудь убедительных признаков воспаления.

Еще одним немаловажным свидетельством эффективности цефепима (максипима) является то, что у всех обследованных состояние послеоперационной раны было удовлетворительным. Ни одного случая воспаления, нагноения или тем более расхождения швов не зарегистрировано за все время наблюдения за больными. У всех 49 пациенток, закончивших исследование согласно протоколу в группе цефепима (максипима). Швы были сняты в установленные сроки после заживления раны первичным натяжением.

Побочных эффектов применявшихся антибиотиков в обеих группах не зарегистрировано.

Фармакоэкономические расчеты показывают, что проведение стандартной схемы профилактики (клафоран, затем ампициллин гентамицин) обходится в среднем на 18-19% дешевле, чем при использовании цефепима (максипима). Однако сюда не включены расходы по оплате труда медперсонала, а также затраты на средства, препятствующие формированию побочных эффектов антибиотикотерапии на систему органов пищеварения (ферментные препараты, биопрепараты, противогрибковые средства и др.). Если учесть все это в окончательных расчетах, то стандартная профилактика на 1 пациентку окажется в среднем всего на 5-6% экономичнее. Столь незначительная экономия, по-видимому, не оправдывает как вероятности появления постинъекционных инфильтратов (внутримышечные инъекции в среднем 7 раз в день в течение недели), так и угрозы, связанной с проникновением антибиотиков в грудное молоко при стандартной антибиотикопрофилактике. Существующие иные схемы, в частности с использованием цефотаксима в день операции и в последующие дни, в среднем оказываются на 10-12% дороже, чем введение цефепима (максипима) и также не исключают ятрогенных воздействий на больных.

About the authors

E. K. Ailamazyan

Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Russian Academy of Medical Sciences; Institute of Pharmacology, Pavlov State Medical University

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg; St. Petersburg

O. l. Karpov

Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Russian Academy of Medical Sciences; Institute of Pharmacology, Pavlov State Medical University

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg; St. Petersburg

M. A. Kutcherencko

Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Russian Academy of Medical Sciences; Institute of Pharmacology, Pavlov State Medical University

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg; St. Petersburg

A. A. Zaitcev

Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Russian Academy of Medical Sciences; Institute of Pharmacology, Pavlov State Medical University

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg; St. Petersburg

U. D. Ignatov

Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Russian Academy of Medical Sciences; Institute of Pharmacology, Pavlov State Medical University

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg; St. Petersburg

References

Supplementary files