Введение

Восстановление репродуктивного здоровья требует существенных финансовых и временных затрат на проведение лечебно-реабилитирующих мероприятий [1, 2]. Широко распространенный термин «репродуктивные неудачи» подразумевает первичное и вторичное бесплодие, привычное невынашивание, неразвивающиеся беременности и безуспешные программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Пациентки со стойким нарушением фертильности в отсутствие результатов ее восстановления заслуживают особого внимания, поскольку риск неблагоприятного репродуктивного исхода возрастает с увеличением числа предшествующих неэффективных попыток [2]. Подобные проблемы являются следствием дефектов имплантации [3—15], ключевой причиной которых принято считать несостоятельность эндометрия, в том числе проявляющуюся в его истончении и нарушении эхоструктуры по данным ультразвукового исследования (УЗИ). По мнению ряда авторов, тонкий эндометрий может быть следствием эндокринопатий или возникает идиопатически у некоторых женщин, но все же большинство исследователей сообщают о том, что чаще всего его наличие свидетельствует о фоновом патологическом процессе в ткани эндометрия [11, 12, 16, 17]. Вторичные изменения в слизистой оболочке полости матки в результате влияния различных эндогенных и экзогенных факторов вызывают расстройства морфофункционального состояния эндометрия и способствуют снижению его регенеративных способностей, что в итоге ведет к уменьшению его толщины и неадекватности структурных характеристик. Триггерным фактором для формирования недостаточности эндометрия в большинстве случаев служит его персистирующее воспаление, поэтому тонкий эндометрий зачастую можно представить как исход гипопластического варианта хронического эндометрита с остаточной воспалительной реакцией, расстройствами микроциркуляции в субэндометриальной зоне, нарушением рецептивности и неадекватной циклической перестройкой, что ведет к формированию неполноценного «окна имплантации» [10, 16—18].

В связи с тем что термин «тонкий эндометрий» до сих пор не стандартизирован и эта нозология отсутствует в МКБ-10, разные ученые предлагают различную толщину эндометрия в качестве критерия диагностики. Однако, по общему признанию, верификация этой патологии связана с низкой вероятностью беременности и высоким риском репродуктивных потерь [8, 13—15, 19]. С учетом многогранности патологического процесса в эндометрии требуется эффективная и бережная реабилитационная программа для восстановления присущих слизистой оболочке полости матки функций — менструальной и репродуктивной. Восстановительные мероприятия должны обеспечить увеличение толщины эндометрия, улучшение структуры и кровотока, восприимчивости, нивелирование поствоспалительных и аутоиммунных повреждений [4, 7, 18, 20—22]. В последние годы шире стала применяться плацентарная терапия, в частности, гидролизат плаценты. Данный препарат в силу особенностей своего состава и механизмов влияния потенциально способен воздействовать на основные звенья патогенеза тонкого эндометрия, отвечая принципу «пролиферация без воспаления» [22]. Кроме того, введение гидролизата плаценты не только в системный кровоток, но и в полость матки одновременно с инфракрасно лазеротерапией может способствовать потенцированию клинического эффекта терапии [23].

Цель исследования — улучшить структурные и функциональные характеристики тонкого эндометрия с помощью сочетанного применения плацентарной и лазерной терапии.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 167 пациенток фертильного возраста от 24 до 43 лет (средний возраст 33,08±0,34 года) с тонким эндометрием и репродуктивными неудачами в анамнезе. Давность установления диагноза от 3 до 10 лет (в среднем 5,83±0,22 года). До включения в настоящее исследование все пациентки получали терапию по поводу хронического гипопластического эндометрита и разные виды реабилитирующего воздействия (антимикробные и метаболические средства, гормональные препараты, витамины, дезагреганты, физиотерапию) на базе различных медицинских организаций без позитивного результата.

У всех женщин отмечались расстройства репродуктивной функции, а именно первичное бесплодие у 42 (25,1%), вторичное бесплодие у 104 (62,3%), ранние репродуктивные потери в течение I триместра гестации (неразвивающаяся беременность и самопроизвольные выкидыши) у 21 (12,6%), неудачные попытки ЭКО в анамнезе были в 30 (17,9%) наблюдениях. Следует отметить, что 114 (68,3%) обследованных пациенток к началу исследования не выполнили свою детородную функцию. Подавляющее большинство женщин перенесли ранее различные внутриматочные вмешательства, такие как гистероскопии — 154 (92,2%), лечебно-диагностические выскабливания стенок полости матки — 54 (32,3%), гистерорезектоскопии — 21 (12,6%) и др. В 47 (28,1%) наблюдениях в анамнезе было искусственное прерывание беременности.

Менструальная функция у пациенток с тонким эндометрием зачастую была нарушена. В частности, в обеих группах доминирующим проявлением был гипоменструальный синдром в виде скудных менструаций — 87 (52%) наблюдений.

Учитывая, что в возникновении и развитии патологических процессов репродуктивной сферы большую роль играет преморбидный фон, в ходе данного исследования выяснялось наличие перенесенных и сопутствующих заболеваний у пациенток. Нередко в анамнезе отмечалась гинекологическая патология воспалительного характера, в частности, хронический сальпингоофорит, цервицит и инфекции, передаваемые половым путем (ИППП). Наиболее распространенной была сопутствующая экстрагенитальная патология у пациенток с тонким эндометрием: очаги хронической инфекции (цистит, пиелонефрит, гастродуоденит, тонзиллит, гайморит) — 26,3%, сердечно-сосудистые заболевания — 6,6%, метаболический синдром — 5,9%, дисфункция щитовидной железы — 5,4%.

Критерии включения в исследование: толщина эндометрия во время «окна имплантации» 7 мм или меньше, предшествующее лечение без позитивного эффекта, поздний репродуктивный возраст.

Критерии исключения: синехии в полости матки (до гистерорезектоскопии), наличие ИППП, наличие клинически значимых гиперпластических процессов в миометрии (миома матки, аденомиоз), наличие онкологических заболеваний, противопоказания к физиотерапии.

На этапе проведения лечебно-реабилитационных мероприятий пациентки с тонким эндометрием были разделены на две группы.

Основную группу составили 111 пациенток, которым была проведена комплексная терапия с использованием гидролизата плаценты и низкоинтенсивного инфракрасного излучения медицинского лазера. Контрольная группа включала 56 пациенток, которые получали традиционную циклическую гормональную терапию соответственно фазам цикла и физиопроцедуры системной магнитотерапии по общепринятой методике импульсами затухающего переменного магнитного поля с вариациями индукции 3,5—32 мТл и частотой 100 Гц. Курс лечения состоял из 14 процедур длительностью 20 мин. Обе группы больных с тонким эндометрием были сопоставимы по возрасту и клинико-анамнестическим критериям.

Лечебно-восстановительные мероприятия в основной группе осуществлялись в первой фазе менструального цикла сразу после окончания менструации. В асептических условиях через тонкую гибкую пластиковую трубку без расширения цервикального канала осуществлялось введение в полость матки раствора гидролизата плаценты человека в дозе 112 мг/2 мл через день (на курс 3—5 процедур). После этого в задний свод влагалища устанавливали тампон для предупреждения вытекания препарата и полной реализации его действия в полости матки. Между внутриматочными процедурами пациентки получали внутривенное введение гидролизата плаценты по 4—6 мл после разведения в 200 мл 0,9% изотонического раствора хлорида натрия курсом 7—10 введений. Одновременно ежедневно проводились процедуры терапевтического инфракрасного лазерного излучения (ИК-лазер) с длиной волны 0,56—0,89 мкм, мощностью импульса 5 Вт и частотой следования импульсов 1500 Гц на низ живота экспозицией 3—5 мин на каждую зону проекции матки и придатков лазерным биостимулятором в течение 10 дней. Общая продолжительность курса терапии составляла около 2 нед [23].

В контрольной группе проводилось общепринятое лечение тонкого эндометрия, которое включало пероральный прием эстрадиола валерата в дозе 4—6 мг с 5-го по 25-й день менструального цикла и дидрогестерона в дозе 20 мг/сут с 16-го по 25-й день менструального цикла в течение 3 мес, а также курс физиотерапии.

Контроль в обеих группах проводили через 2,5—3 мес после окончания курса реабилитации. С помощью УЗИ оценивали толщину эндометрия (М-эхо), его эхоструктуру, состояние гемодинамики в бассейне маточных артерий с измерением индекса резистентности (ИР). По результатам иммуногистохимического исследования (ИГХИ) после пайпель-биопсии, проведенной во время «окна имплантации», оценивали экспрессию рецепторов эндометрия к половым стероидам с использованием традиционной методики гисто-счета H-score по формуле: HS=1a+2b+3c, где а — доля слабо окрашенных ядер клеток, %; b — доля умеренно окрашенных ядер клеток, %; c — доля сильно окрашенных ядер клеток, %. Степень выраженности экспрессии к эстрогену и прогестерону (коэффициент экспрессии) расценивали следующим образом: 0—10 баллов — отсутствие экспрессии, 11—100 баллов — слабая экспрессия, 101—200 баллов — умеренная экспрессия, 201—300 баллов — выраженная экспрессия.

Статистическую обработку полученных данных проводили с применением программ IBM SPSS Statistics 19, Biostat, Microsoft Excel. Проверку выборок на нормальность распределения выполняли при помощи метода Колмогорова—Смирнова. Для описания количественных данных, имеющих нормальное распределение, использовали среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (SD) в формате М±SD. Если выборки не соответствовали закону нормального распределения, то данные представлялись в виде медианы (Me) и квартилей Q₁ и Q₃ в формате Me [Q₁; Q₃].

Результаты и обсуждение

До начала настоящего исследования исходная величина М-эха была статистически сопоставима у пациенток обеих групп.

Спустя 2,5—3 мес после восстановительного курса лечения во второй фазе менструального цикла у пациенток основной группы отмечено значительное увеличение толщины эндометрия (М-эхо), при этом положительный эффект определялся в 74 (66,7%) наблюдениях после применения сочетанной плацентарно-лазерной терапии. В контрольной же группе позитивная динамика размера М-эха была не столь выражена и отмечалась у 24 (42,9%) пациенток после традиционного лечения с применением циклической гормональной терапии и физиопроцедур (табл. 1).

Таблица 1. Изменение параметра М-эха (мм) во время «окна имплантации» у пациенток с тонким эндометрием под воздействием различных восстановительных мероприятий, М±SD

Основная группа, n=111			Контрольная группа, n=56			pχ
до лечения	после лечения	p*	до лечения	после лечения	p*
5,92±0,11	8,4±0,03	<0,001	5,97±0,13	7,06±0,14	0,135	0,001

Примечание. p* — критерий статистической значимости различия результатов до лечения и после него; p^χ — критерий статистической значимости различия результатов после лечения между основной и контрольной группами.

Следует отметить, что у 26 (23,4%) пациенток основной группы толщина эндометрия через 3 мес после реабилитации достигала 9—10,2 мм во время «окна имплантации», тогда как в контрольной группе подобных результатов удалось добиться только у 7 (12,5%) больных.

Структурные изменения эндометрия, зафиксированные при помощи УЗИ в постовуляторном периоде, исходно визуализировались как неоднородность структуры и несоответствие ее фазе менструального цикла, наличие гиперэхогенных включений в базальном слое.

После реабилитации нормальная трехслойная эхоструктура эндометрия, оцененная во время «окна имплантации», восстановилась в 103 (92,8%) наблюдениях в основной группе и в 38 (67,9%) — в контрольной.

Известно, что тонкий несостоятельный эндометрий характеризуется наиболее значимыми микроциркуляторными нарушениями на уровне сосудов среднего и мелкого калибра, что поддерживает дистрофические изменения в ткани. Это подтверждают также и наши данные. У большинства пациенток в обеих группах исходно отмечался высокорезистентный кровоток в сосудах малого калибра бассейна маточных артерий. Мы проанализировали, каким образом меняется состояние микроциркуляции субэндометриальной зоны после различных лечебно-восстановительных воздействий у обследованных больных. С этой целью проводилось допплерометрическое УЗИ с измерением ИР радиальных (РА), базальных (БА) и спиральных артерий (СА) (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительная оценка ИР маточных артериальных сосудов малого калибра у пациенток с тонким эндометрием до проведения различных восстановительных мероприятий и после него, Me [Q1; Q3]

Сосуд и параметр ИР	Основная группа, n=111			Контрольная группа, n=56			pχ
	до лечения	после лечения	p*	до лечения	после лечения	p*
РА	0,87 [0,74; 0,88]	0,64 [0,6; 0,69]	<0,001	0,84[0,79; 0,89]	0,77 [0,68; 0,8]	<0,001	<0,001
БА	0,70 [0,56; 0,72]	0,55 [0,52; 0,61	<0,001	0,76 [0,7; 0,88]	0,68 [0,6; 0,76]	<0,001	<0,001
СА	1,0 [0,52; 1,1]	0,54 [0,48; 1,0]	<0,001	1,0 [1,0; 1,1]	0,98 [0,67; 1,0]	<0,03	<0,001

Как следует из данных табл. 2, в обеих группах больных отмечалось статистически значимое улучшение перфузионных характеристик эндометрия на уровне радиальных и базальных артерий, при этом у пациенток основной группы после сочетанной плацентарно-лазерной терапии отчетливая динамика восстановления кровотока в мельчайших сосудах (спиральных артериях) была более выражена, чем в контрольной группе.

Результаты исследования показали, что активизация кровотока в сосудах малого калибра бассейна маточной артерии при использовании сочетания плацентарной и лазерной терапии происходит эффективнее по сравнению с применением традиционного подхода. Вероятно, это связано со стимулирующим влиянием гидролизата плаценты на клеточные и сосудистые факторы роста эндометриальной ткани, а также на активизацию пролиферативной активности сосудистого эпителия и реологические свойства крови со стороны инфракрасного лазерного излучения.

Кроме того, пациенткам с тонким эндометрием во время предполагаемого «окна имплантации» проводилась оценка экспрессии половых стероидов — эстрогена и прогестерона (табл. 3).

Таблица 3. Характеристика рецепторной чувствительности к половым стероидам до проведения различных восстановительных мероприятий у пациенток с тонким эндометрием и после него

Этап обследования пациенток	Группа	Число пациенток		Экспрессия рецепторов эстрогенов								Экспрессия рецепторов прогестерона
				Степень окрашивания ядер клеток, %						Коэффициент экспрессии, баллы		Степень окрашивания ядер клеток, %							коэффициент экспрессии, баллы
				в железах			в строме					в железах				в строме
		абс.	%	слабое	умеренное	сильное	слабое	умеренное	сильное	в железах	в строме	слабое	умеренное	сильное	слабое		умеренное	сильное	в железах	в строме
До лечения	Основная	103	100	17	15	32	31	23	19	143	134	7	11	52	3		9	68	185	225
	Контрольная	49	100	30	25	22	31	28	17	146	138	20	25	37	7		16	63	181	228
После лечения	Основная	32	100	7	10	62	39	36	27	213*	162**	18	27	49	19		26	58	219*	245**
	Контрольная	21	100	6	25	41	16	20	28	179**	140***	9	27	42	6		19	64	189***	236***

Примечание. Различие показателей в группах до лечения и после него достоверно: * — p<0,01; ** — p<0,05; различие показателей недостоверно: *** — p>0,05.

Как видно из данных, представленных в табл. 3, экспрессия эстрогеновых рецепторов в эпителиоцитах желез и элементах стромы слизистой оболочки полости матки изначально была существенно снижена по сравнению с нормой в обеих группах пациенток (200 баллов по шкале H-score). Что касается рецепторов прогестерона, то мы не отметили значительных различий в их экспрессии как в железистых, так и в стромальных клетках между двумя группами (p>0,05). Экспрессии прогестероновых рецепторов были достаточно яркими как в железах, так и в стромальном компоненте эндометрия и в целом представляли собой значения, близкие к норме.

Контрольное ИГХИ проводилось лишь у некоторых больных с тонким эндометрием (исключительно по настоянию репродуктологов) во избежание ухудшения прогноза восстановления слизистой оболочки полости матки. У этих женщин через 2,5—3 мес по окончании реабилитационных воздействий после применения плацентарной и лазерной терапии отмечено существенное увеличение экспрессии эстрогеновых рецепторов в железах со 143 до 213 баллов (p<0,01) и в меньшей степени в строме — от 134 до 162 баллов (p=0,032). Аналогично отмечен статистически значимый рост восприимчивости к прогестерону в железах и в строме, который после лечения достигал нормы.

По окончании традиционной терапии с использованием гормональных препаратов и физиолечения возросла чувствительность к эстрогенам в эпителии желез, тогда как строма по-прежнему оставалась малочувствительной к ним. Что касается восприимчивости ткани эндометрия к прогестерону, то существенного увеличения ее в контрольной группе не наблюдалось (p>0,05).

По завершении 3 мес после сочетанного воздействия с использованием гидролизата плаценты человека и процедур ИК-лазера 27 (48,2%) пациенток сообщили, что менструальная кровопотеря увеличилась (p=0,024). По окончании традиционной восстановительной терапии с включением гормональных препаратов и физиовоздействия лишь 7 (24,1%) больных отметили прирост количества менструальных выделений (p=0,047).

Таким образом, очевидно, что комплексная плацентарно-лазерная терапия способствует улучшению субэндометриального кровотока в бассейне маточных артерий, что закономерно приводит к росту эндометрия и восстановлению его структурно-функциональных характеристик через 2,5—3 мес у большинства пациенток. В ходе настоящего исследования выяснено, что клинический эффект после сочетанного применения гидролизата плаценты и ИК-лазера заметен уже через 3 мес у большинства пациенток и сохраняется в течение 5—9 мес.

Заключение

Комплексная восстановительная терапия по предложенной методике с сочетанным применением гидролизата плаценты и низкоинтенсивного излучения инфракрасного лазера является патогенетически обоснованной и более эффективно корректирует толщину и эхоструктуру эндометрия по сравнению с традиционным лечением, оптимизируя субэндометриальный кровоток и рецепторную восприимчивость.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Т.С. Качалина, Т.М. Мотовилова

Сбор и обработка материала — Т.М. Мотовилова, О.С. Зиновьева, Т.С. Качалина, А.Н. Зиновьев, Л.В. Боровкова

Статистическая обработка данных — Т.М. Мотовилова, Ю.А. Гагаева, Г.О. Гречканев

Написание текста — Т.М. Мотовилова, О.С. Зиновьева

Редактирование — Т.С. Качалина, Т.М. Мотовилова, Г.О. Гречканев

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept of the study — T.S. Kachalina, T.M. Motovilova

Collecting and processing of data —T.M. Motovilova, O.S. Zinov’eva, T.S. Kachalina, A.N. Zinov’iev, L.V. Borovkova

Statistical processing of the data — T.M. Motovilova, Yu.A. Gagaeva, G.O. Grechkanev

Text writing — T.M. Motovilova, O.S. Zinov’eva

Editing — T.S. Kachalina, T.M. Motovilova, G.O. Grechkanev

Authors declare lack of the conflicts of interests.