Светлой памяти И.С. Дерижановой
Эпителиоидная гемангиоэндотелиома легких
И.В. Двораковская1, С.Н. Бугров2, Л.Н. Новикова1, С.А. Скрябин3, Б.М. Ариэль2
1ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
2ФГБУ «Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
3ГОБУЗ «Мурманская областная клиническая больница им. П.А. Баяндина», Мурманск, Россия
Резюме
В статье описаны клинико-рентгенологические и патолого-анатомические особенности эпителиоидно-клеточной гемангиоэндотелиомы (ЭГЭ) у 27 взрослых больных преимущественно женского пола. Во всех случаях, за исключением одного, отмечалось доброкачественное развитие заболевания на протяжении долгих лет с тенденцией к стабилизации роста, морфологическим признаком чего послужило развитие распространенных склеротических изменений. С помощью иммуногистохимического исследования подтверждены эндотелиальная природа клеток ЭГЭ и относительно низкий ее пролиферативный потенциал. Клинико-морфологические особенности ЭГЭ ставят вопрос о сущности пролиферации эндотелиоцитов с формированием опухолевидных узлов. Есть все основания рассматривать ЭГЭ как псевдоопухоль типа нодозной гиперплазии в нозологической группе дисгормональной гиперплазии, подобно доброкачественной лейомиоме матки с поражением легких, как это ранее было предложено нами.
Ключевые слова: легкие, опухоли легких, эпителиоидно-клеточная гемангиоэндотелиома, пролиферация эндотелиоцитов, иммуногистохимическое исследование, нодозная дисгормональная гиперплазия.
Информация об авторах:
Двораковская И.В. — https://orcid.org/0000-0002-0333-751X
Бугров С.Н. — https://orcid.org/0000-0001-5150-9518
Новикова Л.Н. — https://orcid.org/0000-0001-9064-1554
Скрябин С.А. — e-mail: stas911@mail.ru
Ариэль Б.М. — https://orcid.org/0000-0002-7243-8621; e-mail: arielboris@rambler.ru
Автор, ответственный за переписку: Ариэль Б.М. — e-mail: arielboris@rambler.ru
Как цитировать:
Двораковская И.В., Бугров С.Н, Новикова Л.Н., Скрябин С.А., Ариэль Б.М. Эпителиоидная гемангиоэндотелиома легких. Архив патологии. 2022;84(2):29–35. https://doi.org/10.17116/patol20228402129
Pulmonary epithelioid hemangioendothelioma
I.V. Dvorakovskaya1, S.N. Bugrov2, L.N. Novikova1, S.A. Skryabin3, B.M. Ariel2
1I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russia;
2Saint-Petersburg State Research Institute of Phthisiopulmonology, St. Petersburg, Russia;
3Murmansk Regional Clinical Hospital, Murmansk, Russia
Abstract
The article describes the clinical, radiological and pathological features of epithelioid hemangioendothelioma (EHE) in 27 adult patients, mainly female. In all cases, with the exception of one, there was a benign course of the disease over many years with a tendency to stabilize growth, the morphological sign of which was the development of widespread sclerotic changes. With the help of immunohistochemical method, the endothelial nature of EHE cells and its relatively low proliferative potential were confirmed. Clinical and morphological features of EHE raise the question of the essence of proliferation of endothelial cells with the formation of tumor-like nodes. There is every reason to consider EHE as a pseudotumor of the type of nodose hyperplasia in the nosological group of dyshormonal hyperplasia, similar to benign leiomyoma of the uterus with lung damage, as we have previously proposed.
Keywords: lungs, lung tumors, epithelioid hemangioendothelioma, proliferation of endothelial cells, immunohistochemical study, nodose dyshormonal hyperplasia.
Information about the authors:
Dvorakovskaya I.V. — https://orcid.org/0000-0002-0333-751X
Bugrov S.N. — https://orcid.org/0000-0001-5150-9518
Novikova L.N. — https://orcid.org/0000-0001-9064-1554
Skryabin S.A. — e-mail: stas911@mail.ru
Ariel B.M. — https://orcid.org/0000-0002-7243-8621; e-mail: arielboris@rambler.ru
Corresponding author: Ariel B.M. — e-mail: arielboris@rambler.ru
To cite this article:
Dvorakovskaya IV, Bugrov SN, Novikova LN, Skryabin SA, Ariel BM. Pulmonary epithelioid hemangioendothelioma. Archive of Pathology = Arkhiv patologii. 2022;84(2):29–35. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/patol20228402129
Эпителиоидно-клеточная гемангиоэндотелиома (ЭГЭ) — это необычное новообразование, встречающееся в легких, печени, костях и других органах [1—3] и отличающееся несомненным клинико-рентгенологическим, гистологическим и молекулярно-генетическим своеобразием, не лишенным специального интереса. ЭГЭ относится к числу редко встречающихся опухолей. Частота встречаемости не превышает 1 случай на 1 млн населения в год [4]. Эта опухоль получила широкую известность за последние 50 лет, впервые ЭГЭ была описана D.H. Dale и A.A. Liebow [5] под названием «внутрисосудистая склерозирующая бронхиолоальвеолярная карцинома легкого». Термин «эпителиоидная гемангиоэндотелиома легких» был предложен S.W. Weiss и F.M. Enzinger [6].
В отечественной и зарубежной литературе описываются, как правило, лишь единичные наблюдения ЭГЭ [7—12]. Наиболее крупная серия исследований включает 93 больных [13].
При молекулярно-генетическом и иммуногистохимическом исследовании ЭГЭ у 90% больных обнаруживается слияние генов WWTR1-CAMTA, а у 10% — генов WWTR1-CAMTA и/или YAP1-TFE3 [14, 15]. Выявление этих гибридных генов рекомендуется для подтверждения диагноза ЭГЭ с целью исключения диагнозов эпителиоидной гемангиомы и ангиосаркомы. Описаны и другие, более редкие транслокации гена WWTR1, когда последний сливается не с геном CAMTA1, а с другими генами. Вместе с тем наличие этих генетических особенностей ЭГЭ лишено прогностического смысла и не используется при обсуждении тактики ее лечения [16].
Итогом пристального внимания к ЭГЭ на протяжении многих лет стала попытка точно обозначить ее место в онконозологии, предпринятая Европейским обществом медицинской онкологии (ESMO) и ознаменовавшаяся публикацией обзорной статьи с освещением всех современных представлений об эпидемиологии ЭГЭ, ее клинике, о рентгенологической и микроскопической диагностике, а также о лечении и прогнозе [17].
Несмотря на обилие фактических данных, полученных при изучении ЭГЭ с использованием богатейшего арсенала современных методов исследования, включая иммуногистохимические и молекулярно-генетические, это новообразование все еще остается, с нашей точки зрения, в известной мере Ding an sich, т.е. «вещью в себе». Хотя ЭГЭ включена в Международную классификацию опухолей и рассматривается там как сосудистая опухоль с низким или промежуточным потенциалом злокачественности [18]; камнем преткновения по-прежнему является вопрос: есть ли достаточные основания для того, чтобы считать ее истинной опухолью?
Мы наблюдали 26 больных (21 женского пола) 15—60 лет (в среднем 41±3 года) (табл. 1) и провели гистологическое и иммуногистохимическое исследование биоптатов легких, полученных при видеоторакоскопии или открытой биопсии у этих больных. Материал фиксировали в 10% нейтральном формалине и заливали в парафин. Срезы толщиной 5—7 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, альциановым синим, конго красным (на амилоид) и по Ван Гизону; ставили также PAS-реакцию.
Таблица 1. Распределение больных по полу и возрасту
| Пол | Возраст, лет | Итого | |||||
| 15—20 | 21—30 | 31—40 | 41—50 | 51—60 | неизвестен | ||
| Женский | 5 | 4 | 7 | 5 | — | 21 | |
| Мужской | 1 | — | 1 | — | 1 | — | 3 |
| Неизвестен | — | — | 1 | — | — | 1 | 2 |
| Всего | 1 | 5 | 6 | 7 | 6 | 1 | 26 |
Проводили иммуногистохимическое исследование на срезах парафиновых блоков с выявлением экспрессии CD31 (клон JC70A, ф. Dako), CD34 (клон QBEnd/10, ф. Dako), фибринстабилизирующего фактора (фактора XIII), индекса пролиферации опухоли Ki-67 (клон MIB-1, ф. Dako) и фактора транскрипции ERG (клон EPR3864, ф. Epitomics).
Во всех случаях заболевание начиналось, а порой и продолжалось бессимптомно, первые изменения были выявлены случайно на рентгенограммах при профилактическом осмотре. Основными клиническими симптомами были кашель, одышка, периодически кровохарканье, слабость и похудание. На рентгенограммах и при компьютерной томографии (КТ) в обоих легких определялись многочисленные образования округлой формы с ровными и четкими контурами, тканевой плотности. Заболевание протекало, как правило, вполне благоприятно, с тенденцией к стабилизации, и клиническая симптоматика оставалась минимальной или же медленно прогрессирующей, а общая продолжительность заболевания колебалась от 1 года до 20 лет. В большинстве случаев терапия была симптоматической (муколитики, ангиопротекторы и др.). Дифференциальная диагностика проводилась с диссеминированными и очаговыми изменениями легких различной этиологии, гематогенными метастазами опухолей, с метастазирующей лейомиомой матки и др. (табл. 2).
Таблица 2. Клинические диагнозы больных с ЭГЭ легких
| Патологический процесс | Возраст, лет | Итого | ||||
| 15—20 | 21—30 | 31—40 | 41—50 | 51—61 | ||
| Диссеминированные изменения в легких | 1 | 2 | 4 | 5 | 5 | 17 |
| Очаговые изменения в легких | 1 | 2 | 1 | 4 | ||
| Опухоли легких | — | 1 | 1 | 1 | — | 3 |
| Метастазы опухолей | — | - | 1 | 1 | — | 2 |
| Силикоз | — | - | 1 | — | — | 1 |
| Всего | 2 | 3 | 7 | 9 | 6 | 27 |
Иллюстрацией благоприятно протекающего заболевания служит одно из наших клинических наблюдений.
Больная С., 1966 года рождения. Считает себя больной с 2015 г., когда на фоне полного здоровья на профилактической флюорограмме были выявлены двусторонние диссеминированные изменения, подтвержденные КТ. Изменения расценивались как метастатические, что при дальнейшем обследовании не подтвердилось. Признаков легочной гипертензии не было. Комплексное исследование функции внешнего дыхания отклонений не выявило. Все лабораторные показатели в норме. На КТ в обоих легочных полях определялись множественные очаги диаметром 11—14 мм с неровными контурами, расположенные периваскулярно и субплеврально, отдельные очаги с кальцинатами и склонны к слиянию (рис. 1).
Рис. 1. Компьютерная томограмма легких больной С.
Множественные очаги диаметром 11—14 мм в обоих легочных полях.
Для уточнения диагноза в 2016 г. была выполнена видеоторакоскопия с биопсией в области верхней доли правого легкого и поставлен диагноз: «эпителиоидная гемангиоэндотелиома легких».
В дальнейшем на протяжении 5 лет жалоб по-прежнему не предъявляла. Изменения на КТ без существенной динамики, давление в легочной артерии в пределах нормы. Результаты лабораторного исследования без значимых отклонений от нормы.
При макроскопическом исследовании биоптатов легких, полученных при видеоторакоскопии или открытой биопсии, у 23 больных имелись многочисленные плотные очаги округлой или овальной формы диаметром от 0,3 до 2—3 см серовато-желтого цвета, без фиброзной капсулы, что подтверждалось и при микроскопическом исследовании (рис. 2, а); в 4 случаях определялось несколько более крупных узлов диаметром 2—4 см, также неинкапсулированных.
Рис. 2. Микроскопическая картина эпителиоидной гемангиоэндотелиомы легких.
а — мелкий неинкапсулированный узелок новообразования в воздушной легочной ткани, ×120; б — «полипы», заполнившие альвеолы, ×400; в — легочная паренхима вокруг узелка новообразования без воспалительных изменений, ×100; г — бедная клетками соединительная ткань с гиалинизацией центра узелка, ×400. Окраска гематоксилином и эозином.
При микроскопическом исследовании легких выявлялись узелки в бронхиолах, альвеолярных ходах и в просветах альвеол, куда они внедрялись по порам Кона. Местами новообразованная ткань напоминала полипы, заполнявшие просветы альвеол (рис. 2, б). При этом целостность эластического каркаса сохранялась. Окружающая легочная паренхима оставалась интактной, острые воспалительные изменения в ней не обнаруживались (рис. 2, в).
В опухолевых узлах определялись две зоны — центральная и периферическая.
Первая была представлена гомогенной розовой тканью типа бесклеточной гиалинизированной соединительной ткани, дававшей слабоположительную PAS-реакцию и окрашивавшейся альциановым синим и конго красным (рис. 2, г).
В периферической зоне, богатой клетками и капиллярами, представленными мелкопетлистой сетью или ориентированными в определенном направлении, определялись фибробласты, эпителиоидные клетки с насыщенными хроматином ядрами округлой или овальной формы, макрофаги с базофильной цитоплазмой, гистиоциты, своеобразные многоотростчатые и гигантские многоядерные клетки. Местами эти клетки лежали в просветах мелких артерий и вен, не нарушая целостности сосудистой стенки, или располагались рассеянно в миксоматозной строме в виде мелких скоплений, цепочек и тяжей, между которыми были видны капилляры с щелевидными просветами и сосудистые почки, лишенные просветов (рис. 3, а).
Рис. 3. Микроскопическая и иммуногистохимическая характеристика периферических отделов узлов эпителиоидной гемангиоэндотелиомы легких.
а — капилляры и многочисленные эпителиоидные клетки, фибробласты, макрофаги и другие клетки в периферической зоне узелка в легких, окраска гематоксилином и эозином, ×400; б — ИГХ-реакция с антителами к CD31, ×120; в — ИГХ-реакция с антителами к CD34, ×120; г — ИГХ-реакция с антителами к белку ERG, ×240.
Гистологическое своеобразие этим очагам придавала межуточная ткань, состоявшая из клеток и волокон в виде пучковых, муаровых или неориентированных образований. В структурах двух первых типов имелись веретенообразные клетки с плохо различимыми границами и узкими палочковидными ядрами. Муаровые структуры в виде широких и узких лент были образованы веретенообразными клетками, расположенными частоколом. Большей частью это были причудливо извивавшиеся ленты, состоявшие только из клеток или же по преимуществу волокнистые, в периферических отделах окруженные клетками, расположенными перпендикулярно по отношению к длине волокна. В некоторых полях зрения прослеживались переходы лент в пучки веретенообразных клеток или же в клеточные комплексы без какой-либо определенной ориентировки клеток.
Особенности морфологической картины ЭГЭ определяются в известной мере наличием капиллярных сетей, главным образом характером фиброзирования, выраженным в неодинаковой степени не только у разных больных, но и в различных участках новообразования у одной и той же больной, что видно при окраске по Ван Гизону. Как уже было сказано выше, есть отчетливая тенденция к более значительному фиброзированию в центральной зоне очагов (см. рис. 2, г). Встречаются очаги, состоящие сплошь из рубцовой и гиалинизированной ткани, напоминающие отложения амилоида и окрашивающиеся конго красным, но неспособные к лучепреломлению в поляризованном свете.
Ориентировка волокнистых структур и клеток согласована друг с другом, иначе говоря, обращает на себя внимание то, что в участках с пучковой или муаровой структурой фиброзные волокна проходят в том же направлении, что и клетки, тогда как в неориентированных структурах такая согласованность не прослеживается. В тех полях зрения, где фиброз и гиалиноз выражены особенно значительно, капилляры запустевают и сохраняются только их контуры (см. рис. 2, г).
При иммуногистохимическом исследовании в опухолевых клетках с заметным постоянством выявлялась экспрессия CD31, CD34, фибринстабилизирующего фактора (фактора XIII), фактора транскрипции ERG (рис. 3, б—г). Индекс пролиферации Ki-67 был невелик и у разных больных колебался в пределах 2—10%.
Та редкость, с какой встречается ЭГЭ (1:1 000 000, как сказано выше), нимало не согласуется с изрядным числом ее описаний в литературе, особенно в последние годы, когда открылся простор для исследования опухолей в новом свете с иммуногистохимических и молекулярно-генетических высот. Всеми исследованиями было подтверждено, что эпителиоидные клетки этого новообразования суть эндотелиоциты, тем самым завершив дискуссию, ведущую начало от D.H. Dail и A.A. Liebow [5], полагавших что опухоль состоит не из эпителиоидных, а из эпителиальных клеток и потому должна обозначаться как «внутрисосудистая склерозирующая бронхиолоальвеолярная карцинома».
Эндотелиоциты и в самом деле принимают живейшее участие в формировании ЭГЭ, что отмечали первооткрыватели этой патологии; на препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином и пикрофуксином, ими были описаны веретенообразные клетки, выстилавшие щелевидные просветы капиллярных сетей. При электронной микроскопии в цитоплазме клеток, входящих в состав гнезд и тяжей новообразования, обнаруживаются многочисленные пиноцитозные пузырьки и тельца Вейбеля—Паладе как характерный атрибут эндотелиоцитов. В некоторых клетках число пузырьков столь велико, что они заполняют почти весь объем клетки, оттесняя ядро к периферии и значительно деформируя его. Такие клетки приобретают разительное сходство с перстневидными эпителиальными клетками и неудивительно, что в первых описаниях ЭГЭ относили к раковым опухолям [5].
Эндотелиальная природа многих клеточных элементов ЭГЭ подтверждается и в наших наблюдениях, когда при иммуногистохимическом исследовании выявляется экспрессия типичных биомаркеров эндотелиоцитов. Зарубежные и отечественные авторы относили ЭГЭ к категории эндотелиом.
Установление гистогенеза опухоли — одна из труднейших задач онкоморфологии, а та легкость, с какой она обычно решается в современной литературе, обусловлена смешением двух принципиально разных понятий —гистологии опухоли и ее гистогенеза, их ничуть не оправданным отождествлением, что неоднократно подчеркивалось М.Ф. Глазуновым [19], Д.И. Головиным [20] и другими авторитетными отечественными онкоморфологами. В анализе гистогенеза опухоли установление морфологического сходства ее клеток с клетками известной гистологической природы — это всего лишь лицевая сторона медали, а ее оборотной стороной является решение вопроса об истоках роста новообразования — о его зачатке (дисгенетическом или пролиферационном) и о тех условиях, в которых он, раз возникнув, получил стимул к росту и развитию.
Иначе говоря, проблема гистогенеза новообразования неотделима от его патогенеза, который определяется рядом факторов, лежащих вне новообразования как такового. Анализу подлежит вся совокупность клинико-анатомических данных, а не только результаты микроскопического исследования, пусть и с использованием электронно-микроскопических, гисто- и иммуногистохимических методов. Очевидно, экспрессия тех или иных биомаркеров дает возможность судить о тканевой природе и степени дифференцировки клеточных элементов новообразования наряду с его пролиферационным потенциалом исключительно в данный момент, но не о динамике, как это требуется для суждения о гистогенезе.
Сопоставляя гистологические и гистогенетические особенности эндотелиом, B. Fischer-Wasels [21] отмечал, что по логическим и гистологическим основаниям понятие «эндотелиома» должно быть отклонено, а диагноз с использованием термина «эндотелиома» является «диагнозом незнания» (Verlegenheitsdiagnose).
Гистологические критерии эндотелиомы неоднозначны. Во всех обзорах ЭГЭ непременно указывается, что речь идет о пролиферации эпителиоидных клеток при значительных колебаниях их величины и формы, о переходах клеток в уплощенные формы, лишь только они оказываются выстилкой какой-либо полости или щели. По всей вероятности, такой полиморфизм есть следствие гистогенетической неоднородности ЭГЭ, нарушающей примитивную гистологическую схему ее гистогенеза, которую подтверждает уже то, что в разных участках одна и та же опухоль имеет различное строение, как это следует из наших наблюдений, при этом бесклеточный склероз в центральной зоне узла сочетается с обилием клеток на его периферии.
По мнению B. Fischer-Wasels [21], в истинных эндотелиомах кровеносных и лимфатических сосудов опухолевые клетки сохраняют способность к выстилке полостей постоянно, с самого начала и до конца своего роста. Поскольку эта способность в динамике роста утрачивается, вся специфичность эндотелиомы теряется.
В наших случаях, как и в наблюдениях, описанных в литературе, рост ЭГЭ завершался необратимым склерозированием, исключающим прогрессирующий рост «опухоли» на протяжении многих лет. Надо полагать, что ЭГЭ до сих пор описывается как злокачественная опухоль только по традиции, подобно любому иному узловатому длительно прогрессирующему разрастанию клеток, возникающему как бы беспричинно и не укладывающемуся в рамки процессов реактивного роста.
В заключение зададимся вопросом, насколько правомочно считать ЭГЭ опухолью, а точнее говоря, опухолью истинной, не обладающей ни местными деструирующими свойствами, ни способностью к метастазированию?
В Международной классификации опухолей [18] ЭГЭ рассматривается как злокачественная опухоль grade 1 или grade 2. Такой подход к понятию «доброкачественная опухоль» вполне оправдан с точки зрения клинициста, учитывающего клиническое течение и операбельность того или иного новообразования. С биологической точки зрения, необходимо сузить понятие «злокачественная опухоль», выделив из него процессы пролиферации иной природы, протекающие то в узловатой форме, то в диффузной.
М.Ф. Глазунов писал: «Необходимо договориться раз и навсегда, что ни анатомическая форма роста, ни характер взаимоотношения растущей ткани с ее окружением (капсула, экспансивный или инфильтрирующий рост) сами по себе не могут говорить ни за, ни против опухолевой природы новообразовательного процесса» [19].
Истинная опухоль, согласно определению, — новообразование с нереактивным беспредельным типом роста, причем именно беспредельным, а не длительным (или, по терминологии Н.Н. Петрова, «без определенного заканчивания») и в то же время таким, при котором отсутствует дифференцировка новообразования в целом, что и является необходимым и достаточным морфологическим признаком беспредельного роста [19].
ЭГЭ этому определению не удовлетворяет. Ее эпителиоидные клетки с иммуногистохимическими атрибутами эндотелиальных клеток и невысоким пролиферационным потенциалом разрастаются в окружающей ткани в виде опухолевидных узлов различных размеров в определенных пределах на протяжении многих лет. Способности к автономному безудержному росту они лишены, и пролиферация эндотелиоцитов закономерно завершается склерозированием.
Клинико-морфологические особенности ЭГЭ ставят вопрос о сущности пролиферации эндотелиоцитов с формированием опухолевидных узлов. Согласно нашим наблюдениям, ЭГЭ выявляются у больных женского пола в тот возрастной период, когда с большой вероятностью следует ожидать развитие тех или иных гормональных расстройств. Можно высказать предположение, что ЭГЭ является псевдоопухолью и ее можно рассматривать наряду с миомой матки, фиброаденомой молочной железы и другими в нозологической группе дисгормональной гиперплазии, как это предложили мы в отношении доброкачественной лейомиомы матки с поражением легких [22].
В отличие от этих новообразований причина, способствующая пролиферации эндотелиоцитов в легких, у больных с ЭГЭ остается пока еще загадкой и требует специального целенаправленного изучения как в клинике, так и при патолого-анатомическом исследовании. Вероятно, речь идет о тех или иных нейроэндокринных стимулах, роль которых в определенных патологических ситуациях раскрыта М.А. Пальцевым и И.М. Кветным [23], однако в случае ЭГЭ не получила пока еще должной оценки.
Выводы
1. ЭГЭ является, согласно нашим наблюдениям, доброкачественным новообразованием с тенденцией к стабилизации роста, морфологическим признаком чего служит развитие распространенных склеротических изменений.
2. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование подтверждает, что ЭГЭ состоит из эндотелиоцитов без атипии и с незначительным пролиферационным потенциалом.
3. Вопрос о биологической природе ЭГЭ требует дальнейшего исследования. Есть все основания рассматривать ЭГЭ как псевдоопухоль типа нодозной дисгормональной гиперплазии, подобно доброкачественной лейомиоме матки с поражением легких.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.