В феврале 2018 г. агентство NASA опубликовало результаты проекта Visual Impairment and Intracranial Pressure (VIIP), где были представлены данные исследования астронавтов после воздействия микрогравитации на орган зрения во время длительных космических полетов. Эти исследования были инициированы благодаря обнаруженным изменениям органа зрения у членов экипажа после длительного пребывания в невесомости. Главный фактор возникновения изменений со стороны органа зрения — повышение внутричерепного давления (ВЧД) вследствие долгого нахождения в состоянии невесомости [1].
На Земле в гравитационной среде спинномозговая жидкость (СМЖ) и другие жидкости организма под действием силы тяжести сбрасываются в каудальном направлении. При отсутствии силы тяжести жидкости тела, включая СМЖ, перераспределяются краниально. Это приводит к избыточному повышению давления СМЖ. Повышенное ВЧД приводит к заполнению субарахноидального пространства зрительного нерва СМЖ и давлением на зрительный нерв и задний полюс глазного яблока [2].
L.A. Kramer и соавт. [2], а также T.N. Mader и соавт. [3] исследовали с помощью магнитно-резонансной томографии орбиту и внутричерепные структуры у астронавтов после приземления. Был обнаружен ряд патологических изменений: растяжение оболочек зрительного нерва (ЗН), повышенная извитость и увеличение диаметра самого ЗН; уплощение глазного яблока в заднем полюсе.
При изучении глазного дна с помощью биомикроскопии, а также с использованием оптической когерентной томографии сетчатки у астронавтов были обнаружены радиальные хориоидальные складки в макулярной области; отек диска зрительного нерва [3]. Эти изменения были выявлены у астронавтов после длительного нахождения в космосе и работы на Международной космической станции в течение 6—12 мес. Благодаря многолетним исследованиям были сформулированы симптомы VIIP-синдрома, в который входят: уплощение глазного яблока в переднезаднем направлении, выгибание решетчатой пластинки в полость глаза, сдвиг рефракции в гиперметропическую сторону, отек диска зрительного нерва и образование складок хориоидеи [4].
Патофизиологи Li-Fan Zhang и Alan R. Harges [5], наблюдая астронавтов после пребывания в космосе, пришли к заключению, что к перечисленным выше изменениям приводит хроническое несоответствие между ВЧД и внутриглазным давлением (ВГД). Из-за перераспределения крови в условиях микрогравитации повышается давление в венозной системе глаза и изменяется градиент между ВГД и ВЧД, что является причиной уменьшения всасывания внутриглазной жидкости в венозные синусы и эписклеральные вены. По достижении микрогравитации в течение нескольких минут уровень ВГД повышается на 92% от исходного, при дальнейшей адаптации организма к невесомости уже через 6 ч оно снижается до предполетного, а при длительных полетах имеется тенденция к гипотонии глаза.
Исследователями была доказана гипотеза о повышении ВЧД. Для ее подтверждения использовали инвазивные и неинвазивные методы [6—8]. При проведении люмбальной пункции у астронавтов после длительных космических полетов было обнаружено повышение давления СМЖ. С помощью неинвазивных методов, таких как изучение смещения барабанной перепонки и отоакустической эмиссии, отслеживали изменения ВЧД [9—11]. На основании полученных данных о том, что причиной изменений органа зрения во время космических полетов является повышенное ВЧД, были сформулированы критерии SANS-синдрома (Spaceflight-Associated Neuro-ocular Syndrome), расширяющие VIIP-синдром. SANS-синдром включает в себя отек диска зрительного нерва, уплощение заднего полюса глаза, складки хориоидеи, а также повышенное ВЧД, подтвержденное данными люмбальной пункции [5, 6]. Люмбальная пункция была выполнена четырем астронавтам, благодаря чему задокументированы изменения ВЧД. Показатели ВЧД при приземлении у двух астронавтов были на верхней границе нормы: 22 и 21 см вод. ст., у других двух испытателей — умеренно повышены: 28 и 28,5 см вод. ст. соответственно [7].
Накопленный специалистами в области космической медицины опыт свидетельствует о том, что длительное пребывание человека в условиях невесомости приводит к изменениям в физиологии организма. Нормальный уровень активности человека на Земле включает около 16 ч прямохождения и 8 ч без осевой нагрузки (сон). Во время космических экспедиций человек постоянно находится без осевой нагрузки. Происходит снижение функциональных возможностей за счет изменений в сердечно-сосудистой системе и гемодинамике, нарушений в гормональном статусе, дисфункции водно-солевого обмена и т.д. [12].
Одним из вариантов профилактики рисков космических полетов является создание периодической искусственной силы тяжести, которая достигается вращением на центрифуге короткого радиуса (ЦКР). ЦКР создает ускорение тела в направлении «голова—ноги», что позволяет моделировать перемещение жидких сред организма, характерное для вертикальной позы человека. Гидростатический компонент давления крови при вертикальной позе человека возрастает в сосудах нижней половины и уменьшается в сосудах верхней половины тела в связи с тем, что продольная ось тела человека параллельна вектору земной гравитации. Это имеет важное значение для профилактики стойкой внутричерепной гипертензии, развивающейся в условиях длительной невесомости [12].
ЦКР применяется и в земных условиях как физиотерапевтическая методика в травматологии и ортопедии при лечении травм опорно-двигательного аппарата [13, 14]. По данным исследований гидродинамики, в результате проведения гравитационной терапии у пациентов с травмами опорно-двигательного аппарата происходило достоверное снижение ВГД [15, 16]. Такой метод был предложен для использования в лечении первичной открытоугольной глаукомы [17].
На основании данных, полученных патофизиологами и специалистами в области космической медицины при анализе микро- и гипергравитации, обоснована целесообразность проведения исследования органа зрения в условиях воздействия искусственной силы тяжести сверхчувствительным методом, к которым относится Pulsar-периметрия. Ранее такие исследования не проводились.
Цель работы — изучение влияния искусственной гравитации на изменение периметрических показателей.
Материал и методы
Проведено нерандомизированное проспективное исследование серии случаев: оценка результатов периметрии до и после вращений на ЦКР у испытуемых лиц без группы контроля.
Все испытуемые были отобраны на основании заключения медицинской комиссии, в соответствии с которым они были признаны практически здоровыми, и подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании. К критериям исключения относили наличие соматической и глазной патологии.
Каждый доброволец участвовал в трех вращениях на ЦКР в различных режимах: «режим 1», «режим 2», «режим 3», различающихся между собой максимальной величиной перегрузки направления «голова—таз» на уровне стоп (2,0; 2,4 и 2,9 G соответственно), длительностью подверженности перегрузке максимальной величины и общим временем воздействия. Общее время вращения составляло от 40 до 60 мин в зависимости от вида режима. Перед вращением испытуемые получили медицинский допуск и прошли инструктаж.
Испытание на ЦКР происходит на площадке из ложементов, которые могут менять свою геометрию, что позволяет проводить вращение в позициях «лежа» и «полусидя». Во время вращения за счет действующего на тело гравитационного градиента в направлении от головы к ногам происходит перераспределение крови и межтканевой жидкости из головы и верхней половины туловища в нижнюю половину и ноги, тем самым имитируется действие силы тяжести. Ось вращения ЦКР расположена за головой испытуемого, обеспечивая оптимальную позу человека при вращении (рис. 1).
Рис. 1. Размещение испытуемого на ЦКР (стенд расположен на базе ГНЦ РФ — ИМБП РАН).
После окончания работы центрифуги испытуемого обследовали в течение 1—2 ч. Перерыв между вращениями каждого добровольца составлял не менее 2 сут. У двух испытуемых в ходе вращения в режиме 2 отмечалось ухудшение самочувствия (появление предвестников потери сознания), поэтому вращение прекратили досрочно. Время проведения исследования составило 3 нед. Испытания проводились на базе ФГБУН ГНЦ РФ «Институт медико-биологических проблем РАН» (ГНЦ РФ — ИМБП РАН, Москва, Россия).
Программа исследований утверждена на заседании ученого совета ГНЦ РФ — ИМБП РАН и прошла экспертизу в комиссии по биомедицинской этике ГНЦ РФ — ИМБП РАН (протокол №477 от 03.07.18).
Исследование светочувствительности сетчатки проводили с помощью периметра Octopus 600 (Haag-Streit, США) в режиме Pulsar с особым видом стимула (рис. 2). Данная программа была создана для выявления глаукомы на ранних стадиях заболевания, когда грубые дефекты поля зрения еще отсутствуют. Изучались следующие показатели: средний порог светочувствительности (Mean Sensitivity, MS); средний дефект или средняя потеря чувствительности (Mean Defect, MD); среднеквадратичное отклонение (Square root of Loss Variance, sLV). Визуально оценивали кривую Бебье и наличие относительных или абсолютных скотом. Результаты протоколов периметрии оценивали по следующим критериям:
Рис. 2. Фазное и противофазное изображение стимула Pulsar.
1. Средний порог чувствительности (MS) — показатель средней чувствительности испытуемого к свету.
2. Средний дефект (MD) отражает среднюю потерю светочувствительности в протестированных точках. Это основной индекс периметра Octopus для выявления прогрессирования заболевания.
3. Среднеквадратичное отклонение (sLV), представляющее разброс дефектов поля зрения, отвечает на вопрос о равномерности распределения дефектов.
4. Кривая Бебье дает суммарный анализ поля зрения, позволяющий визуально дифференцировать локальные и диффузные дефекты. В основе построения кривой Бебье лежит протокол потери светочувствительности.
Помимо изучения основных показателей в рамках стандартного анализа светочувствительности сетчатки был применен кластерный анализ, разработанный для выявления малозаметных изменений сгруппированных смежных точек поля зрения (кластеров), которые соответствуют ходу пучков нервных волокон сетчатки.
В данном анализе поле зрения делится на десять зон, соответствующих топографии пучков слоя нервных волокон. С помощью специального программного обеспечения вычисляется средняя потеря светочувствительности для каждой зоны (кластера) и представляется в виде среднего кластерного дефекта.
В кластерном анализе используется принцип вероятности дефекта — полученные данные делятся на три группы по отношению к норме. Кластерные значения среднего дефекта с уровнем вероятности >5% указывают на наличие высокой вероятности выявления подобных значений у среднестатистического здорового человека. Кластерные значения среднего дефекта с уровнем вероятности менее 5% и менее 1% показывают соответственно низкий и аномально низкий уровень вероятности выявления данных значений у среднестатистического здорового человека.
Ранее при изучении показателей с помощью кластерного анализа было выявлено, что за счет большой чувствительности метода один кластерный дефект с вероятностью менее 5% встречается в одном из двух нормальных полей зрения, а один кластерный дефект с вероятностью менее 1% — в 1 из 10 нормальных полей зрения.
В данном исследовании после процедуры вращения на центрифуге даже деструкция стекловидного тела может оказывать влияние на результаты анализа, поскольку она, вероятно, изменит свою локализацию и может попасть в зону исследуемого поля зрения. Поэтому единичный кластерный дефект нельзя считать достоверным свидетельством снижения светочувствительности.
Статистический анализ данных проводился с помощью программы Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США) с использованием показателей непараметрической статистики (в связи с малой выборкой): медиана, верхний и нижний квартили, критерий Уилкоксона. Данные считались статистически значимыми при уровне критерия p<0,05.
Результаты
Были проанализированы 25 циклов вращений. Средний порог светочувствительности сетчатки после вращений во всех режимах увеличился по сравнению с исходным, однако это увеличение не было статистически значимым (p>0,05). Также не было выявлено статистически значимых изменений параметров светочувствительности и среднеквадратичного отклонения. После вращений в режиме 3 при оценке динамики параметров светочувствительности и среднеквадратичного отклонения прослеживалась тенденция к их уменьшению (p>0,05; табл. 1).
Таблица 1. Оценка среднего порога светочувствительности сетчатки (MS), средней потери чувствительности (MD) и среднеквадратичного отклонения (sLV) до испытаний и после трех вращений на ЦКР (n=9), Me [25-й; 75-й перцентили]
| Показатель | Фоновые данные, n=9 | После вращения | ||
| в режиме 1, n=9 | в режиме 2, n=7 | в режиме 3, n=9 | ||
| MS, дБ | 22,75 [21,6; 23,5] | 23,4 [21,1; 23,9] (p=0,441) | 23,2 [22,1; 23,7] (p=0,263) | 23,5 [23,1; 24,7] (p=0,067) |
| MD, дБ | –0,6 [–0,7; 0,8] | –0,2 [–0,8; 1] (p=0,859) | –0,4 [–0,6; 1,1] (p=0,779) | –0,8 {–1,5; 0,7}, p=0,076 |
| sLV | 1,5 [1,3; 1,7] | 1,5 [1,1; 1,8] (p=0,624) | 1,4 [1,3; 1,9] (p=0,834) | 1,3 [1,2; 1,5] (p=0,142) |
Примечание. p — критерий Уилкоксона, n — число испытуемых.
При анализе кривой Бебье после проведенных циклов вращений был отмечен равномерный ход кривой в большинстве случаев, что свидетельствует об отсутствии локальных и диффузных дефектов в поле зрения (рис. 3).
Рис. 3. Данные периметрии Pulsar после вращения в режиме 3.
У одного испытуемого была обнаружена депрессия кривой Бебье после вращения в режиме 3. Ход кривой неравномерный, что свидетельствует о наличии локальных и диффузных дефектов. Это подтверждается и визуально — наличием в полях зрения относительных скотом, локализованных парацентрально в верхненосовом и верхневисочном квадрантах (рис. 4).
Рис. 4. Данные периметрии Pulsar после вращения в режиме 3.
Клинический случай депрессии кривой Бебье. Множественные скотомы в поле зрения.
При анализе данного клинического случая грубые изменения в поле зрения сочетались со снижением истинного уровня ВГД по данным тонографии. В целом в группе после вращения в режиме 3 истинный уровень ВГД статистически значимо снизился на 2,8 мм рт.ст. (p=0,007) за счет снижения секреции внутриглазной жидкости на 0,67 мм3/мин (p=0,046; табл. 2). Однако у данного испытателя была выявлена максимальная амплитуда колебаний истинного ВГД — 4,1 мм рт.ст. — между показателями фонового исследования (19,3 мм рт.ст.) и вращением в режиме 3 (15,2 мм рт.ст.). Он был одним из самых старших в группе (средний возраст 31,2±6,0 года). Анализируя полученные данные, можно предположить, что испытуемый имеет индивидуальную предрасположенность к патологии ВГД. Данный случай требует дальнейшего изучения и анализа [18].
Таблица 2. Оценка показателей тонографии до испытаний и после трех вращений на ЦКР (n=9), Me [25-й; 75-й перцентили]
| Показатель | Фоновые данные | После вращения | ||
| в режиме 1 | в режиме 2 | в режиме 3 | ||
| P0, мм рт.ст. | 16,2 [14,3; 17,1] | 15,4 [13,8; 15,9] (p=0,309) | 15,8 [14,7; 16,7] (p=0,453) | 13,4 [12,9; 15,6] (p=0,007) |
| C, мм3/мин на 1 мм рт.ст. | 0,32 [0,26; 0,41] | 0,4 [0,26; 0,59] (p=0,478) | 0,37 [0,33; 0,59] (p=0,82) | 0,26 [0,24; 0,3] (p=0,603) |
| F, мм3 | 1,88 [1,37; 2,53] | 2,38 [1,23; 3,06] (p=0,981) | 2,41 [1,69; 3,47] (p=0,691) | 1,21 [0,67; 1,53] (p=0,046) |
| КБ | 50 [33; 53] | 35 [28; 53] (p=0,554) | 39 [27; 50] (p=0,798) | 51 [42; 61] (=0,619) |
Примечание. n — число испытуемых, P0 — истинное ВГД, С — коэффициент легкости оттока, F — скорость продукции внутриглазной жидкости, КБ — коэффициент Беккера, p — критерий Уилкоксона.
По результатам кластерного анализа после проведенного исследования у 8 испытуемых обнаружено отсутствие динамики при сравнении данных фонового исследования и данных после трех вариантов нагрузки.
Однако в двух случаях была выявлена положительная динамика показателя среднего порога светочувствительности между фоновым исследованием и данными после первой нагрузки. Поскольку эффект выявлен у двух испытуемых только после первого режима вращений, данные не являются достоверными. Они могут свидетельствовать о привыкании к процедуре исследования или большей сосредоточенности испытателей на повторных исследованиях.По результатам кластерного анализа после исследования у 8 испытуемых не выявлено динамики показателей средней потери светочувствительности и среднеквадратичного отклонения, что указывает на отсутствие локального снижения светочувствительности.
У одного испытуемого в группе выявлена отрицательная динамика по всем параметрам. Данный пациент имел дефекты полей зрения и во время фонового исследования. Однако наличие многочисленных ложноположительных ошибок, вероятнее всего, свидетельствует о субъективной природе отрицательной динамики.
В соответствии с полученными результатами можно сделать вывод об отсутствии регистрируемого снижения светочувствительности у всех испытуемых с достоверными результатами.
Два случая досрочного завершения вращения на ЦКР (из-за плохого самочувствия испытуемых), были рассмотрены отдельно. Значимые изменения в периметрических показателях выявлены не были, отсутствовали дефекты полей зрения.
Обсуждение
Статистически значимые изменения в ходе исследования количественных параметров периметрии нами не обнаружены. Незначительное увеличение среднего порога светочувствительности в трех режимах по сравнению с фоновыми данными, снижение показателей средней потери светочувствительности и среднеквадратичного отклонения после вращений в режиме 3 можно объяснить субъективностью метода и эффектом обучаемости.
Планируемые на ближайшее будущее длительные космические экспедиции инициируют активную разработку мер профилактики нежелательных явлений во время нахождения в невесомости. В использованные нами методы оценки изменений со стороны органа зрения метод периметрии включен не случайно. Была принята во внимание концепция возникновения SANS-синдрома — длительное повышение ВЧД меняет градиент трансламинарного давления (ВЧД/ВГД) и провоцирует прогибание решетчатой пластинки [5]. Следовательно, аксоны ганглиозных клеток сетчатки, проходящие через нее, могут быть подвержены ишемии и гибели при длительном воздействии. Самые ранние изменения способна выявить периметрия. Одной из приоритетных задач такого исследования стала оценка безопасности ЦКР. Благодаря высокочувствительной Pulsar-периметрии, позволяющей выявлять минимальные дефекты в поле зрения, можно сделать предварительные выводы об отсутствии негативных явлений со стороны органа зрения в профилактике длительного воздействия микрогравитации.
Необходимо отметить практическую значимость Pulsar-периметрии. Эта методика получила широкое применение за рубежом и в настоящее время активно используется для выявления ранних изменений при глаукоме. Рядом авторов [20] была установлена особая чувствительность метода в сравнении со стандартным протоколом SAP в выявлении дефектов у пациентов с глаукомой и глаукомной оптической нейропатией. Большим преимуществом Pulsar-периметрии является меньшее количество времени, требующееся для исследования [20, 21].
Высокая чувствительность метода стала возможной благодаря использованию специфичного стимула. Стимул стандартного протокола (SAP) круглый, диаметром 0,43°, белого цвета на белом фоне — так называемый «белый-на-белом». Его особенность в том, что он стимулирует все типы фоторецепторов сетчатки. Стимул Pulsar представляет собой концентрические кольца разной интенсивности диаметром 5 угловых градусов. Он состоит из фазного и противофазного изображений, сменяющих друг друга с частотой 10 Гц. Такой стимул позволяет исследовать светочувствительность не всех структур, а только магноцеллюлярных клеток сетчатки (М-клеток), он также дает возможность косвенно оценить пространственно-контрастную чувствительность. Таким образом, Pulsar-периметрия отличается большой чувствительностью и способна выявить самые незначительные изменения в поле зрения пациента [19—21].
Необходимо отметить, что полученные результаты в перспективе требуют дальнейшего изучения с целью наиболее четкого понимания патофизиологических процессов SANS-синдрома и точек приложения профилактических мер, в том числе их применения в клинической практике.
Заключение
Одним из перспективных направлений космической медицины является поиск доказательств безопасности различных режимов искусственной гравитации для зрительного анализатора. В результате проведенного исследования экспериментальных режимов вращения на ЦКР не выявлено факторов, негативно влияющих на состояние органа зрения. Найденный нами феномен возникновения относительных скотом у отдельных испытуемых требует дальнейшего изучения.
Источник финансирования. Экспериментальные исследования на ЦКР выполнены в рамках Программы научных исследований президиума РАН «Фундаментальные исследования для биомедицинских технологий» по проекту «Разработка средств профилактики развития заболеваний сердца и сосудов и портативных телемедицинских устройств мониторинга состояния сердечно-сосудистой системы с применением методов космической медицины».
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Б.М., М.К., Т.М., Н.П.
Сбор и обработка материала: Т.М., Д.С., С.П., Д.М.
Статистическая обработка: С.П., Д.С.
Написание текста: Д.С., Т.М., С.П.
Редактирование: Б.М., Н.П., Т.М.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Коллектив авторов выражает благодарность научному руководителю исследований академику О.И. Орлову, руководителю исследовательской группы отдела психофизиологии деятельности операторов ГНЦ РФ — ИМБП РАН д.м.н. О.М. Манько. Также коллектив авторов выражает признательность компании — поставщику медицинского оборудования Stormoff и руководителю отдела «Офтальмология» М.С. Баеву за безвозмездное предоставление офтальмологической аппаратуры на время проведения исследования.