Введение
Показатели заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний стремительно растут во всем мире. Исследования Всемирной организации здравоохранения демонстрируют, что предполагаемое число новых случаев заболевания к 2040 г. может достигнуть 30,2 млн, а летальность может увеличиться в 1,6 раза [1]. Внедрение инновационных методов диагностики и лечения позволяет улучшить прогнозы и снизить смертность. Так, по оценкам МНИОИ им. П.А. Герцена, показатель смертности в России с 2010 по 2020 г. от злокачественных новообразований снизился на 1,9% [2]. К классическим методам лечения в комплексную терапию онкологических заболеваний все чаще включают иммунотерапию. Иммунотерапия произвела революцию в области противоопухолевой лекарственной терапии. За сравнительно короткий срок этот метод лечения показал многообещающие результаты как в эффективности лечения, безопасности, так и улучшении качества жизни онкологических больных [3]. В 2011 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (англ. Food and Drug Administration, FDA) впервые одобрило новый класс лекарственных препаратов, известный как «ингибиторы контрольных точек» [4]. Позднее, в 2016 г., Американское общество клинической онкологии (ASCO) в своем ежегодном отчете объявило иммунотерапию главным достижением в борьбе со злокачественными новообразованиями, подчеркнув значительный рост количества исследований этой группы препаратов [5]. Кроме того, за исследования в рамках терапии онкологических заболеваний методами ингибирования отрицательной иммунной регуляции Нобелевской премии по медицине в 2018 г. удостоились профессор Джеймс Эллисон (James P. Allison) из Онкологического центра им. Монро Д. Андерсона Техасского университета (США) и профессор Тасуку Хондзё (Honjo Tasuku) из Университета Киото (Япония) [6].
Применение иммунотерапевтических препаратов выявило широкий спектр иммуноопосредованных нежелательных явлений (иНЯ), представляющих собой отдельную группу побочных эффектов, индуцированных иммунотерапией злокачественных образований. В связи с этим врачи должны быть осведомлены о разнообразности клинических проявлений и симптомов, отличительных особенностях иНЯ и уметь своевременно оказать квалифицированную помощь пациентам [7, 8]. Под иНЯ понимают побочный эффект, обусловленный неспецифической активацией иммунной системы с аутоиммунным поражением нормальных тканей разных органов и систем [9]. При анализе клинических исследований ипилимумаба (ингибитор контрольных точек) в качестве препарата первого выбора в рамках адъювантной терапии у пациентов с III стадией меланомы зарегистрировано улучшение общей выживаемости пациентов в группе ипилимубама (65,4%) по сравнению с группой контроля (54,4%). Иммуноопосредованные нежелательные реакции III и IV степени возникли у 41,6% пациентов в группе ипилимумаба и у 26,2% пациентов в группе плацебо. Авторы исследования отмечают, что частота нежелательных явлений при применении ипилимумаба в качестве адъювантной терапии была существенной и привела к прекращению лечения у 40% пациентов к концу начального режима дозирования (до начала поддерживающей терапии) [10].
По оценкам Онкологического центра им. М.Д. Андерсона, преобладающим побочным эффектом иммунотерапии являются сильная усталость и астения, наблюдаемые почти у каждого второго пациента [11]. Национальная сеть по борьбе с раком (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) определяет этот побочный эффект как «стойкое, непропорциональное активности, субъективное чувство усталости, препятствующее повседневной деятельности и снижающее способности к физической и умственной работе» [12]. Такое состояние существенно влияет на качество жизни, включая общее состояние здоровья, комфорт и социальное взаимодействие [13]. Астения является непростым, требующим пристального внимания симптомом, поскольку проявление усугубляется ограничением социальной жизни, хобби и интересов, раннее приносивших радость [14].
Выбор методов физиотерапии, применяемых у данной категории пациентов, ограничен и обусловлен степенью развития и этиологией патологического процесса. Одним из наиболее перспективных направлений современной реабилитации является общая магнитотерапия (ОМТ), характеризующаяся воздействием магнитного поля с малой величиной магнитной индукции (1,0—3,5 мТл) [15]. Физической основой метода является регуляция активности белков ферментного типа посредством направленности движения заряженных частиц магнитным полем, приводящая к смещению процессов метаболизма в организме [16].
Терапевтический эффект ОМТ связывают с усилением трофических и регенеративных процессов, улучшением иммунологического статуса, поддержанием функциональной активности центральной и вегетативной нервных систем. Доказано, что наибольшей чувствительностью к воздействию магнитных полей обладают высшие центры вегетативной регуляции, обеспечивающие гомеостатическое регулирование функциональных систем организма [15]. Под действием ОМТ в сосудистом русле повышается активность эндотелиальных модуляторов, что приводит к усилению транспортной функции крови, снижению периферического сосудистого сопротивления и, соответственно, к уменьшению застойных процессов в микрососудах [17].
Следует признать, что на сегодняшний день представлено крайне мало исследований, обосновывающих важность и безопасность реабилитации у пациентов, получающих иммунотерапию.
Цель исследования — оценка нежелательных явлений и клинической эффективности программ комплексной реабилитации у пациентов со злокачественными опухолями, получающих терапию ингибиторами контрольных точек.
Материал и методы
На базе отделения противоопухолевой лекарственной терапии Клинической больницы №1 АО «Группа компаний «МЕДСИ» проведено ретроспективное исследование, в котором оценивали результаты лечения 144 пациентов с онкологическими заболеваниями разной локализации, получавших в период с 2019 по 2021 г. иммунотерапию ниволумабом в дозе 480 мг 1 раз в 28 сут. В исследование были включены 50 пациентов с меланомой (C43), 22 пациента с раком головы и шеи (C76.0), 17 пациентов с раком желудка (C16), 27 пациентов с раком почки (C64), 28 пациентов с раком легкого (C34) (Международная статистическая классификация болезней 10-го пересмотра, МКБ-10, 1995 г.).
Пациенты были разделены на две группы. Основную группу составили 72 пациента, которые помимо иммунотерапии получали комплексную программу реабилитации: процедуры лечебной физкультуры, а именно комплекс упражнений в щадящем двигательном режиме, включающий дыхательные и аэробные упражнения, направленные на повышение толерантности к физической нагрузке (30 мин в день, ежедневно, длительностью курса 10 нед); рекомендации и контроль диетотерапии (диета с достаточным содержанием белка животного и растительного происхождения, потребление разнообразных источников клетчатки, ограничение в жирных и высокоуглеводных продуктах, соблюдение питьевого режима); коррекцию психологического статуса посредством групповой психотерапии. Дополнительно проводили процедуры ОМТ с помощью установки с регулирующимися частотой и индукцией вращающегося магнитного поля «Магнитотурботрон» («Мадин», Россия), в основе механизма действия которого лежит создание равномерно вращающихся вокруг оси пациента импульсных магнитных полей. Курс включал в себя 15 процедур, проводимых через день по программе «оздоровление»: максимальная индукция магнитного поля 1,8 мТл, частота 100 Гц, направление вращения прямое, длительность цикла 60 с, продолжительность воздействия 15 мин.
Контрольную группу составили 72 пациента, получающие иммунотерапию без включения в комплексное лечение процедур по медицинской реабилитации.
Характеристика пациентов. Медиана наблюдения за пациентами основной группы составила 4,5 мес, в контрольной — 5 мес. Группы были сопоставимы по полу, возрасту и локализации опухоли. В табл. 1 приведены демографические и клинико-морфологические характеристики пациентов. В основной группе было больше пациентов с инвазивными pT4 опухолями, чем в контрольной группе (38,9 против 36,1%). Кроме того, пациенты основной группы чаще имели низкую степень дифференцировки опухоли, но реже умеренную (19,4 против 13,9% и 75,0 против 79,2% соответственно). Экспрессия PD-L1 >1% и мутация гена BRAF чаще наблюдалась в основной группе (15,3 против 13,9% и 18,1 против 9,7% соответственно). Общий соматический статус 1 по ECOG на момент начала терапии у пациентов контрольной группы был выше по сравнению с основной группой (94,4 против 90,3%).
Таблица 1. Демографические и клинико-морфологические характеристики пациентов обеих групп
| Параметр | Основная группа, n=72 | Контрольная группа, n=72 |
| Пол, абс. (%): | ||
| мужчины | 42 (58,3) | 43 (59,7) |
| женщины | 30 (41,7) | 29 (40,3) |
| Медиана возраста (диапазон), лет | 61,9 [31; 86] | 61,5 [29; 84] |
| Стадия заболевания на момент назначения ниволумаба, n (%): | ||
| I | 7 (9,7) | 8 (11,1) |
| II | 15 (20,8) | 18 (25,0) |
| III | 19 (26,4) | 12 (16,7) |
| IV | 31 (43,1) | 34 (47,2) |
| Статус ECOG, абс. (%): | ||
| 0 | 2 (2,8) | 0 |
| 1 | 65 (90,3) | 68 (94,4) |
| ≥2 | 5 (6,9) | 4 (5,6) |
| Степень распространения первичной опухоли, абс. (%): | ||
| pTx | 5 (7,0) | 4 (5,6) |
| pT1 | 9 (12,5) | 6 (8,3) |
| pT2 | 16 (22,2) | 13 (18,1) |
| pT3 | 14 (19,4) | 23 (31,9) |
| pT4 | 28 (38,9) | 26 (36,1) |
| Экспрессия PD-L1 в опухоли, абс. (%): | ||
| >1% | 11 (15,3) | 10 (13,9) |
| ≤1% | 49 (68,0) | 47 (65,3) |
| не определялась | 12 (16,7) | 15 (20,8) |
| Мутация в гене BRAF, абс. (%): | ||
| обнаружена | 13 (18,1) | 7 (9,7) |
| не обнаружена | 27 (37,5) | 31 (43,1) |
| не определялась | 32 (44,4) | 34 (47,2) |
| Степень дифференцировки опухоли, абс. (%): | ||
| G1 | 4 (5,6) | 5 (6,9) |
| G2 | 54 (75,0) | 57 (79,2) |
| G3 | 14 (19,4) | 10 (13,9) |
Все пациенты до начала терапии прошли комплексное обследование, включающее компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости, органов малого таза или позитронно-эмиссионную томографию/КТ всего тела. Оценку эффективности противоопухолевого лечения проводили каждые 6 курсов лечения или при признаках клинического прогрессирования в соответствии с критериями iRECIST 1.1. Оценку токсичности ниволумаба осуществляли согласно критериям CTCAE (версия 5.0, 2017 г.). Для изучения качества жизни была использована русская версия опросника EORTC QLQ-C30 (Quality of Life Questionnaire Core 30), разработанного группой оценки качества жизни (Study Group on quality of Life) при Европейской организации по исследованию и лечению рака (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) [18]. Опросник состоит из 30 вопросов, охватывающих 5 шкал оценки функционирования (физическую, ролевую, эмоциональную, когнитивную и социальную), 9 шкал симптомов (усталость, тошнота/рвота, боль, одышка, бессонница, потеря аппетита, запор, диарея и финансовые трудности) и общие шкалы оценки здоровья и качества жизни. Анализ результатов интерпретировали при диапазоне от 0 до 100 баллов. Более высокое количество баллов по функциональным шкалам свидетельствует о более высоком уровне функционирования пациента, высокие показатели по симптоматическим шкалам указывают на более выраженное проявление симптомов. Сбор данных осуществляли с применением метода анкетирования на основе прямого опроса респондентов.
Статистический анализ полученных данных проводили с помощью пакета программ SPSS 21.0. Для описания критериев с нормальным распределением данные представлены медианой и интерквантильным диапазоном. Для проверки значимости различий применен критерий Стьюдента. Различия между группами считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
Оценка эффективности противоопухолевого лечения. Данные всех пациентов были включены в анализ эффективности терапии. Медиана числа курсов составила 8 [3; 21]. Прогрессирование заболевания наблюдалось у 35 (48,6%) пациентов основной группы и у 32 (44,4%) пациентов контрольной группы. У 2 (2,8%) больных контрольной группы был зафиксирован полный ответ на терапию. Частичный ответ был установлен в обеих группах пациентов у 13 (18,1%) пациентов. Стабилизация заболевания была выявлена у 24 (33,3%) пациентов основной группы и у 25 (34,7%) пациентов контрольной группы; статистически достоверные различия между группами не выявлены (p>0,05). Характеристика ответов на терапию представлена в табл. 2.
Таблица 2. Характеристика ответа на лечение у пациентов обеих групп
| Ответ на лечение | Основная группа, n=72, абс. (%) | Контрольная группа, n=72, абс. (%) |
| Полный ответ | 0 | 2 (2,8) |
| Частичный ответ | 13 (18,1) | 13 (18,1) |
| Стабилизация | 24 (33,3) | 25 (34,7) |
| Прогрессирование | 35 (48,6) | 32 (44,4) |
Оценка иНЯ на фоне терапии ниволумабом представлена в табл. 3. Нежелательные явления были зарегистрированы у 54 (75,0%) пациентов основной группы и у 60 (83,3%) пациентов контрольной группы. Несмотря на то что в контрольной группе иНЯ развивались в 1,11 раза чаще, чем в основной, эти различия статистически не достоверны (p>0,05). Большинство отмеченных иНЯ относились к I—II степени по критериям CTCAE 5.0. Наиболее распространенными нежелательными реакциями являлись астения (31,9 и 40,3% в основной и контрольной группах соответственно), диарея (16,7 и 19,4%), головная боль и головокружение (16,7 и 22,2%), сыпь (16,7 и 11,1%), гипотиреоз (13,9 и 15,3%), одышка (12,5 и 16,7%), кожный зуд (11,1 и 12,5%), боль и вздутие живота (11,1 и 13,9%).
Таблица 3. Частота нежелательных явлений на фоне терапии ниволумабом у пациентов обеих групп
| Нежелательное явление | Основная группа, n=72, абс. (%) | Контрольная группа, n=72, абс. (%) | ||
| I—II степень по CTCAE 5.0 | III—IV степень по CTCAE 5.0 | I—II степень по CTCAE 5.0 | III—IV степень по CTCAE 5.0 | |
| Любое | 54 (75,0) | 7 (9,7) | 60 (83,3) | 8 (11,1) |
| Астения | 23 (31, 9) | 0 | 29 (40,3) | 0 |
| Диарея | 12 (16,7) | 1 (1,4) | 14 (19,4) | 0 |
| Головная боль, головокружение | 12 (16,7) | 0 | 16 (22,2) | 0 |
| Сыпь | 12 (16,7) | 0 | 8 (11,1) | 0 |
| Гипотиреоз | 10 (13,9) | 0 | 11 (15,3) | 1 (1,4) |
| Одышка | 9 (12,5) | 0 | 12 (16,7) | 0 |
| Кожный зуд | 8 (11,1) | 0 | 9 (12,5) | 0 |
| Боль и вздутие живота | 8 (11,1) | 0 | 10 (13,9) | 0 |
| Повышение уровня трансаминаз | 7 (9,7) | 1 (1,4) | 4 (5,6) | 0 |
| Пирексия | 4 (5,6) | 0 | 2 (2,8) | 0 |
| Миалгия | 3 (4,2) | 0 | 0 | 0 |
| Рвота | 3 (4,2) | 0 | 3 (4,2) | 0 |
| Синусит | 1 (1,4) | 0 | 0 | 0 |
| Пневмонит | 0 | 0 | 0 | 1 (1,4) |
| Колит | 0 | 1 (1,4) | 0 | 0 |
Нежелательные явления III—IV степени возникали у 9,7% пациентов основной группы и у 11,1% пациентов контрольной группы (p<0,05). К иНЯ IV степени относились двусторонний пневмонит, вызванный Streptococcus pneumoniae (1,4%), язвенный колит (1,4%). При развитии тяжелых иНЯ терапию ниволумабом останавливали до полного разрешения.
Оценка качества жизни. После проведенного лечения в обеих группах было зарегистрировано улучшение показателей по функциональным шкалам и снижение по симптоматическим шкалам по данным оценки общего состояния здоровья EORTC QLQ-C30 относительно исходных данных до лечения, при этом лучшие показатели зафиксированы в основной группе, где пациенты проходили комплекс реабилитационных программ после терапии, однако эти различия являлись статистически недостоверными (p>0,05). Анализ результатов анкетирования пациентов представлен в табл. 4.
Таблица 4. Показатели качества жизни пациентов (EORTC QLQ-C3) в обеих группах
| Показатель | Основная группа, n=72 | Контрольная группа, n=72 |
| Функциональные шкалы: | ||
| Физическое функционирование | 90,2±6,3 | 87,1±4,6 |
| Эмоциональное функционирование | 89,4±5,7 | 87,2±4,2 |
| Ролевое функционирование | 90,1±6,2 | 88,9±5,3 |
| Когнитивное функционирование | 91,6±6,5 | 85,3±3,7 |
| Социальное функционирование | 94,7±6,7 | 93,4±5,5 |
| Симптомы: | ||
| Слабость | 16,2±4,1 | 22,7±4,9 |
| Боль | 3,4±2,9 | 3,9±3,5 |
| Одышка | 6,1±4,6 | 6,4±5,3 |
| Нарушение сна | 4,7±3,2 | 6,1±3,7 |
| Тошнота и рвота | 2,1±2,2 | 2,0±3,1 |
| Потеря аппетита | 11,9±4,1 | 15,2±2,6 |
| Запор | 5,3±2,3 | 4,6±2,8 |
| Диарея | 8,4±3,5 | 8,8±3,8 |
| Общее состояние здоровья | 86,2±8,1 | 83,5±7,6 |
Заключение
Результаты ретроспективного исследования применения ниволумаба в популяции больных со злокачественными опухолями разной локализации демонстрируют высокую эффективность препарата в качестве монотерапии, при этом включение процедур медицинской реабилитации в комплексное лечение пациентов не приводит к ухудшению течения основного заболевания и демонстрирует повышение качества жизни пациентов в отношении реакции пациентов на побочное действие препарата, хотя и не при высоких критериях статистической значимости. В связи с этим по-прежнему остается ряд важных клинических вопросов, касающихся оценки эффективности и безопасности как отдельных методов немедикаментозного воздействия, так и разработки комплексных алгоритмов назначения процедур реабилитации в сочетании с иммунотерапией для уменьшения выраженности нежелательных реакций у пациентов и повышения качества их жизни. Получение ответов на эти вопросы в ближайшем будущем позволит улучшить результаты лечения и реабилитации пациентов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.