Атопический дерматит (АтД) — одно из самых частых неконтагиозных заболеваний кожи, с возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения, а также прогноза. Дебют заболевания обычно происходит в детском возрасте [1, 2]. Мировая распространенность АтД в детской популяции достигает 20% [1].

Для АтД характерны сложность патогенетических механизмов, упорный воспалительный процесс в коже, снижение барьерных свойств кожи в связи с несовершенным метаболизмом ключевых липидов и эпидермальных структурных белков (филаггрин, ингибиторы протеаз), аномальная микробная колонизация кожи, подверженность кожи инфекциям [1].

В большинстве случаев АтД имеет легкое течение [1]. Наибольшие терапевтические проблемы представляют, конечно, больные с тяжелым течением АтД, с терапевтической резистентностью, а среди пациентов с нетяжелым АтД — пациенты с непрерывно рецидивирующим течением болезни, стойкими очагами поражения кожи и отсутствием периодов «чистой кожи».

Подходы к терапии АтД включают увлажнение кожи, фармакотерапию, ограничение провоцирующих факторов (аллергены и ирританты) [1].

Наружная терапия — обязательная часть комплексного лечения АтД. Ее проводят дифференцированно с учетом выраженности кожного процесса [2]. При непрерывно-рецидивирующих вариантах АтД возможно применение топических глюкокортикостероидов (тГКС) короткими курсами, повторяющимися при нарастании проявлений, либо короткими курсами с «переходом» на топические ингибиторы кальциневрина (ТИК), а также длительными курсами применения ТИК. Цель терапии — достижение лучшего возможного состояния кожи в очагах поражения, минимизация зуда, рецидивов, снижение риска осложнений, а также восстановление водно-липидного слоя и барьерной функции кожи [2].

Наряду с атопической аномалией конституции ключевую роль в формировании и дебюте АтД придают дисфункции кожного барьера. Есть сведения, что сенсибилизация к пищевым и ингаляционным аллергенам может происходить не только при пероральном, ингаляционном поступлении аллергенов, но и чрескожно, на фоне несостоятельности кожного барьера. В таком случае сенсибилизация появляется после дебюта экземы, а не наоборот [1].

В соответствии с этой концепцией выполнены два клинических исследования, в которых дети с высоким риском атопии (из семей с отягощенной наследственностью) с рождения получали регулярный увлажняющий уход за кожей с целью снижения вероятности экземы [3, 4]. Результаты обоих исследований показали обнадеживающие результаты, что позволяет ожидать дальнейшей разработки этого направления в профилактике АтД.

Увлажнение кожи относится к базисной терапии АтД и позволяет, помимо немедленных эффектов (увлажнение кожи, снятие дискомфорта), получить долговременный противорецидивный и отчетливый стероид-сберегающий эффект у пациентов, вынужденных часто прибегать к курсам наружной фармакотерапии [1].

При назначении ежедневного ухода следует избегать средств, содержащих потенциально вредоносные отдушки, консерванты, парабены, красители, поверхностно-активные вещества, аллергены (ланолин) [1].

В широком ассортименте увлажняющих средств можно выделить кремы, эмульсии, бальзамы, содержащие только нейтральные увлажняющие компоненты, и так называемые эмоленты плюс, содержащие компоненты направленного действия (цинк, полидоканол, антисептики, мочевину и т. д.) [1]. В 2018 г. в Российской Федерации появился крем, содержащий 7% эктоина, предназначенный для взрослых и детей в возрасте от 1 мес и старше.

Эктоин (C₆H₁₀N₂O₂) — низкомолекулярное органическое соединение. Впервые эктоин был выделен E. Galinski из бактерии Ectothiorhodospira halochloris, найденной во впадине Вади-Натрун в Египте в 1985 г. [5]. В дальнейшем оно было найдено и в других микроорганизмах. Эктоин, выделяемый бактериями на поверхность клеточной стенки, способствует выживанию бактерий в экстремальных условиях существования (высокие температуры, воздействие солей, ультрафиолетового излучения), стабилизируя клеточные мембраны, защищая молекулы от структурных изменений и клетки от потери воды.

В токсикологических исследованиях и исследованиях переносимости in vitro и in vivo показаны чрезвычайно благоприятный профиль безопасности эктоина, отсутствие цитотоксичности, генотоксичности, отсутствие токсичности при ингаляционном и пероральном применении у человека, отсутствие сенсибилизирующего потенциала [6].

В связи с отличной переносимостью эктоин уже около 20 лет успешно применяют в косметической промышленности и устройствах медицинского назначения, в том числе для лечения аллергического ринита.

Так, в открытом проспективном контролируемом исследовании назального спрея с эктоином в терапии персистирующего аллергического ринита у детей подтверждены клиническая эффективность и хорошая переносимость препарата. В частности, при передней риноскопии отмечены положительная динамика объективных признаков заболевания (отек, отделяемое), существенное снижение выраженности симптомов аллергического ринита [7].

Эффекты эктоина при нанесении на кожу показаны в ряде исследований. Крем защищает от избыточных потерь воды и поражения солнечными лучами, продлевает состояние увлажненной кожи до 24 ч [8, 9].

В двойном слепом рандомизированном исследовании c активным контролем (нанесение крема с эктоином и контрольного крема на симметричных очагах АтД у одного и того же пациента в течение 28 дней), у взрослых с легким АтД и АтД средней тяжести, показано существенное снижение признаков поражения кожи (модифицированный индекс SCORAD), снижение зуда. Переносимость крема была хорошей. В исследовании зарегистрированы единичные случаи локальных реакций (преходящее чувство жжения) при нанесении крема [8]. Отличный профиль безопасности объясняется физическим действием эктоина, инертностью, отсутствием системного эффекта.

Крем 7% предназначен для симптоматической терапии (облегчение гиперемии, зуда, раздражения, сухости) при дерматитах, а также вне периодов обострения, как стабилизатор кожного барьера и защитное средство. Крем применяют 2 раза в день либо чаще, без ограничений по длительности применения. Не содержит отдушек, консервантов, парабенов, красителей; содержание этанола не превышает 1%. Из нежелательных явлений описано легкое чувство жжения в местах нанесения. Крем выпускают во флаконах с дозатором, который исключает бактериальную контаминацию содержимого. Крем не используют на участках с вторичным инфицированием кожи.

Увлажняющая основа крема Перфэктоин содержит церамиды, сквалан, липиды натуральных масел (оливковое и масло ши), кардиоспермум халикакабский, триглицериды каприновой и каприловой кислот. Благодаря этим компонентам крем имеет нежную текстуру, даже небольшого его количества достаточно для нанесения на значительную площадь поверхности кожи.

Цель исследования: оценить эффективность и переносимость применения 7% крема эктоина в комплексной терапии стойких очагов поражения кожи у детей с АтД легкой и средней степени тяжести.

Открытое контролируемое проспективное исследование с контролем в парах-копиях.

Критерии включения:

— мальчики и девочки в возрасте от 1 мес до 18 лет;

— АтД легкой или средней степени тяжести с наличием стойких (сохраняющихся в данной локализации не менее 1 мес до включения) очагов поражения общей площадью не более 10% поверхности тела;

— неизменный режим базисной фармакотерапии АтД либо отсутствие терапии в течение как минимум 1 мес до включения в исследование.

Для каждого пациента основной группы (применявших крем Перфэктоин) подбирали пару-копию по следующим критериям: совпадение пола, возраста (+/–6 мес), степень тяжести АтД, суммарная площадь поражения кожи (+/–5%). В группу пар-копий включали пациентов, родители которых не пожелали менять режим наружной терапии АтД, но согласились посещать визиты и вести дневник состояния пациента.

Критерии исключения:

— признаки инфицирования очагов АтД любой природы;

— наличие мокнутия/выраженных корок в очагах поражения;

— индивидуальная непереносимость компонентов крема Перфэктоин;

— неспособность семьи соблюдать лечебный план и вести дневник пациента.

За время исследования пациент посещал врача дважды. На визите 1 выполнен сбор жалоб, анамнеза, осмотр, а также:

— определение степени тяжести АтД;

— оценка выраженности проявлений АтД по шкале SCORAD;

— измерение суммарной площади стойких очагов (в см²) по системе палеток;

— оценка критериев включения и исключения;

— пробное нанесение 1 дозы крема Перфэктоин и оценка переносимости;

— выдача дневника состояния кожи и терапии;

— выдача памятки по использованию средств наружной терапии и ухода за кожей.

Средства наружной терапии (тГКС или ТИК) пациенты использовали по потребности (возобновление терапии при нарастании проявлений АтД и перерывы в лечении при улучшении).

Пациентам основной группы в дополнение к средствам топической фармакотерапии рекомендовали наносить крем Перфэктоин на зоны стойких очагов поражения 2 раза в день или чаще (так, пациенты с экземой кистей рук и запястий применяли крем после каждого мытья рук, т. е. 5—8 раз в день), тонким слоем, за 10—15 мин до применения наружных средств фармакотерапии. Пациенты группы пар-копий не использовали эмолентов.

На визите 2 (через 4 нед от визита 1), помимо осмотра, выполняли:

— оценку выраженности проявлений АтД по шкале SCORAD;

— измерение суммарной площади стойких очагов по системе палеток;

— сбор дневника и обсуждение внесенных данных с родителями;

— сбор и взвешивание упаковок крема;

— оценка нежелательных явлений, связанных с применением крема.

Шкала SCORAD рекомендована для объективной оценки проявлений АтД в повседневной практике и научных исследованиях [1, 9]. SCORAD позволяет документировать картину АтД у пациента и оценивать динамику процесса. Шкала суммирует площадь поражения кожи, выраженность кожных проявлений и субъективные симптомы АтД (зуд и нарушение сна). Минимальное количество баллов по шкале 0 (отсутствие клинических проявлений АтД), максимально возможное — 103. Легкому течению АтД соответствует оценка по SCORAD от 1 до 20 баллов, АтД средней тяжести — от 20—25 до 40—50 баллов, тяжелому течению — более 40—50 баллов в период обострения [10].

В дневнике пациента на протяжении 4 нед лечения родители ежедневно регистрировали кратность применения крема Перфэктоин и потребность в препаратах наружной терапии АтД.

Полученные результаты обрабатывались с использованием пакета Statistica for Windows 10.0 (Statsoft Inc., USA). Данные представлены в виде среднего (М) и его стандартной ошибки (±s), в некоторых случаях в виде медианы с указанием 1-го и 3-го квартилей. Для оценки различий результатов выборок, с учетом вероятности отклонений от нормальности распределения, использовали непараметрический критерий Манна—Уитни (U-критерий). Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Исследование выполнено на базе детского городского аллергологического кабинета ГБУЗ ДГП № 44 Санкт-Петербурга в период с октября 2018 г. по март 2019 г.

В исследование включены 60 пациентов: 30 в основную группу (с применением в комплексной терапии крема Перфэктоин) и 30 — в группу пар-копий.

Демографические показатели представлены в табл. 1.

Из 60 детей, включенных в исследование, завершили участие в нем 58. Один ребенок основной группы прервал участие в исследовании в связи с нежелательным явлением (дискомфорт, пощипывание при нанесении крема Перфэктоин), один ребенок из группы пар-копий был исключен из исследования в связи с заболеванием ветряной оспой. Таким образом, к анализу были приняты данные 28 пар пациентов (56 детей), которые прошли два визита, возвратили заполненный дневник пациента и упаковки крема для взвешивания.

АтД легкого течения диагностирован в 13 (46,4%) парах, АтД средней тяжести — в 15 (53,6%). Основные провоцирующие факторы АтД, по данным анамнеза, — пищевые аллергены (25 человек; 89,3%), другие аллергены (2 человека; 7,1%), эмоциональные факторы (6 человек; 21,4%). Ухудшение в течении АтД под воздействием агрессивных факторов внешней среды (мороз, ветер, загрязнение кожи) отметили 12 (42,8%) пациентов.

У всех пациентов были стойкие очаги поражения (преимущественно локтевые сгибы, подколенные области, периоральная область, кисти, запястья). Длительность существования стойких очагов составила от 1 до 12 мес (в среднем 3,8±1,5 мес). Площадь стойких очагов поражения составила от 2,3 до 84,1 см², средние показатели по группе пациентов не оценивались, так как площадь очагов, очевидно, зависит от степени тяжести АтД, возраста, поверхности тела ребенка. В исследовании оценивали динамику площади фиксированных очагов на фоне лечения у каждого пациента в отдельности, и сопоставляли ее с динамикой пациента пары-копии.

Пациенты в ходе исследования применяли отработанные индивидуально схемы наружной терапии, а именно тГКС (0,1% крем метилпреднизолона ацепоната), ТИК (такролимус мазь 0,03% или пимекролимус крем 1%), в течение 3—7 дней и более в случае нарастания проявлений. Не проводили наружную фармакотерапию АтД 8 пациентов основной группы и 6 пациентов группы пар-копий. При анализе в парах не было выявлено значимых различий в частоте использования средств наружной фармакотерапии на протяжении исследования (табл. 2).

Исходный балл SCORAD в основной группе у пациентов с легким АтД составил 16,63 балла, при АтД средней тяжести — 26,7 балла; в группе пар-копий у пациентов с легким АтД — 17,9 балла, при АтД средней тяжести — 25,62 балла. Значимых различий индекса на момент включения в исследование между пациентами основной группы и группы пар-копий не было.

В табл. 3 представлена

Выявлено существенное снижение гиперемии (на 67%), расчесов (на 43%) и в особенности зуда (на 71%) на фоне применения крема с эктоином.

Снижение на 100% выраженности мокнутия, корок, лихенификации следует оценивать с осторожностью, так как исходная выраженность этих проявлений была весьма невысокой. В основной группе несколько усилилась сухость кожи вне очагов поражения, в местах, которые не обрабатывали увлажняющим средством, что можно считать закономерным в разгаре осенне-зимнего сезона.

В парах-копиях с АтД легкой степени за 4 нед стандартной терапии общая балльная оценка SCORAD практически не изменилась. В табл. 4 представлена

У пациентов с АтД средней тяжести также выявлено значимое снижение гиперемии (44%), расчесов (56%), и в особенности зуда (67%) на фоне применения крема с эктоином.

Динамика индекса SCORAD и его составляющих представлена также в виде рисунка (рис. 1, 2).

В связи с тем что в данном исследовании пациенты основной группы наносили крем Перфэктоин лишь на стойкие очаги поражения кожи, была оценена индивидуальная динамика площади очагов (рассчитывали исходную и конечную суммарную площадь очагов по системе палеток, предназначенной для определения площади фигур неправильной формы, в см²). Данные представлены на рис. 3.

Получено заметное снижение суммарной площади стойких очагов поражения кожи как при АтД легкого течения (на 27%), так и при АтД средней степени тяжести (на 39,5%). В группе пар-копий при АтД легкого течения значимой динамики площади очагов не произошло; при АтД средней степени тяжести отмечено нарастание площади поражения за 4 нед наблюдения; необходимо отметить, что в подгруппе пар-копий с АтД средней тяжести были исключены из анализа 3 пациента, у которых за время наблюдения произошло обострение АтД (после перенесенной острой респираторной инфекции, после пищевых погрешностей в новогодние праздники) с нарастанием суммарной площади очагов поражения на 300% и более.

Полное купирование фиксированных очагов поражения отмечено при легком АтД, в группе Перфэктоина в 2 (15,3%) случаях, в контрольной группе не отмечено. При АтД средней степени тяжести купирование очагов в группе Перфэктоина произошло в 3 (20%) случаях, в контрольной — в 1 (7%). Таким образом, полное очищение кожи в очагах поражения отмечено лишь в единичных случаях, преимущественно в группе Перфэктоина.

На визите 1 пациентам группы Перфэктоина выполняли первое пробное нанесение крема на очаги поражения кожи. При этом жалоб на неприятные ощущения либо беспокойство ребенка не было отмечено ни в одном случае. В дальнейшем, при использовании крема дома, в 1 (3,3%) случае отмечены дискомфорт, пощипывание, приведшие к отказу от дальнейшего использования крема Перфэктоин, в 2 (6,6%) — слабый дискомфорт, зуд, пощипывание, которые не привели к отказу от использования крема и разрешились со временем. Прочих нежелательных явлений, связанных с применением крема Перфэктоин, на протяжении исследования не зарегистрировано.

Пациенты высоко оценили потребительские и органолептические свойства крема: удобство помпового дозатора — 9,35 из 10; текстура крема — 8,3 из 10; легкость впитывания — 7,5 из 10; естественный запах — 9,4 из 10.

Расход крема оценивали на визите 2 взвешиванием возвращенных флаконов в сопоставлении с массой полного флакона и с коррекцией на число дней применения (по данным дневника пациента). Пациенты с исходной площадью очагов от 1 до 20 см² за 4 нед тратили в среднем 1,69 упаковки крема (1 упаковка — 30 г), при площади очагов 21—40 см² — 1,67 упаковки, при площади 41—84,1 см² — 2,5 упаковки. Отсутствие прямой закономерности объясняется как различным режимом применения крема (от 1 до 5—6 раз в сутки), так и пропусками применения.

Впервые выполнено контролируемое исследование 7% крема эктоина у детей от 1 мес до 18 лет с АтД легкой и средней степени тяжести. В исследовании ставили акцент на купирование проявлений АтД в стойких очагах поражения кожи. Такое решение было принято в связи с актуальностью проблемы стойких очагов АтД, которые претерпевают положительную динамику на фоне наружной терапии, но полностью не исчезают на протяжении месяцев.

К слабым сторонам исследования следует отнести относительно малую выборку пациентов (60 человек), отсутствие плацебо-контроля и ослепления. В целом проблема плацебо-контроля в исследованиях эмолентов не решена во всем мире, так как нанесение лишь увлажняющей основы в данном случае уже является активным воздействием [1]. В аналогичных исследованиях в мире применяли симметричные нанесения активного крема и крема сравнения у одного и того же пациента, либо контроль в парах-копиях. Из этих двух методов мы предпочли метод пар-копий по совокупности этических соображений. К сильным сторонам исследования относят проспективность, фиксацию объективных критериев эффективности.

По результатам исследования, добавление 7% крема эктоина в комплексную наружную терапию при АтД у детей ассоциировано с выраженной положительной динамикой, с существенным уменьшением площади стойких очагов. Из отдельных симптомов АтД наибольшее влияние крема Перфэктоин показано для симптомов гиперемии, зуда, расчесов. Полученные данные согласуются с результатами исследования, проведенного на взрослой популяции [8].

В ряде случаев у пациентов полностью купировались очаги поражения кожи. Малый размер выборки и однородность исследованных признаков не позволяют выделить признаки—предикторы столь высокой эффективности крема Перфэктоин. Исчезновение очагов отмечено у пациентов с очагами в периоральной области, на тыльной поверхности кистей рук; морфология высыпаний включала папулы, микротрещины, слабую инфильтрацию, слабую гиперемию. Безусловно, кожа в данных локализациях подвержена агрессивным воздействиям внешней среды.

В исследовании были зарегистрированы нежелательные явления, связанные с нанесением крема Перфэктоин, в 10% случаев (3 из 30 пациентов, в 1 случае нежелательные явления привели к отказу от применения крема). В исследовании у взрослых (A. Marini и соавт.) пощипывание, зуд после нанесения крема расценивали как проявление «чувствительной кожи», характерное для 30% общей популяции; при этом не анализировали исходные характеристики пациентов, отметивших нежелательные явления [8]. Мы провели такой анализ, и считаем, что пощипывание и дискомфорт можно ожидать при преобладании в очагах поражения кожи яркой гиперемии, трещин, расчесов. Полагаем, что при обострении АтД следует рекомендовать пациенту полноценную топическую фармакотерапию на очаги поражения и подключать эмоленты в полном объеме несколькими днями позже. Такой подход закреплен в клинических рекомендациях [1].

Эффективность эмолентов напрямую зависит от достаточности и регулярности их использования. В связи с относительной дороговизной качественных эмолентов, на практике, как правило, приходится сталкиваться с их недостаточным использованием. Согласно клиническим рекомендациям, достаточным считается количество до 100 г/нед для маленьких детей (и до 250—500 г/нед для взрослых) [1, 2]. В данном исследовании мы впервые получили представление о расходе эмолента, наносимого на ограниченные очаги поражения кожи (а не тотально). Показано, что даже при применении на небольшие участки кожи расход крема может составить до 4 упаковок (120 г) в месяц; расход крема существенно зависит не только от площади обработки, но и от кратности применения, иными словами, от регулярности выполнения рекомендаций. Так, у отдельных пациентов с суммарной площадью очагов поражения 70—80 см² расход крема за 4 нед применения не превысил 1—1,5 упаковок (30—45 г). Таким образом, несоблюдение лечебного режима у ряда пациентов отмечено даже в условиях клинического исследования, в рамках которого пациенты получали исследуемый крем безвозмездно в достаточном количестве.

У детей, которым был добавлен крем Перфэктоин к стандартной наружной фармакотерапии АтД легкой и средней тяжести, отмечен в сравнении с контрольной группой положительный эффект в отношении основных проявлений АтД (гиперемия, инфильтрация, лихенификация, зуд), и в отношении уменьшения площади фиксированных очагов поражения, существовавших не менее 1 мес до включения в исследование. Эти эффекты достигнуты без наращивания объема фармакотерапии.

Сведения об авторах

Трусова О.В. — https://orcid.org/0000-0002-0854-1536

Камаев А.В. — https://orcid.org/0000-0001-9654-3429

Ляшенко Н.Л. — https://orcid.org/0000-0002-2952-5711

Макарова И.В. — https://orcid.org/0000-0002-4740-880X

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Трусова О.В., Камаев А.В., Ляшенко Н.Л., Макарова И.В. Открытое контролируемое проспективное исследование 7% крема эктоина в комплексной терапии стойких очагов поражения кожи у детей с атопическим дерматитом. Клиническая дерматология и венерология. 2019;18(5):-590. https://doi.org/10.17116/klinderma201918051

Автор, ответственный за переписку: Трусова О.В. —
e-mail: o-tru@mail.ru