Врожденный билатеральный перисильвиарный синдром (ВБПС) — редкое нарушение поздней нейрональной миграции, характеризующееся псевдобульбарным параличом, задержкой интеллектуального развития, эпилепсией и билатеральной перисильвиарной полимикрогирией [1].

Билатеральная перисильвиарная полимикрогирия представляет наиболее часто встречаемый тип полимикрогирии, топическая локализация которой соотносится с высокофункциональными зонами, важными для формирования речи: от процессов кодировки высказывания посредством звуков, издаваемых при помощи языка, построения семантической и лексической схемы до моторной реализации речевого акта. Возникающие у данных пациентов трудности коммуникации вызывают снижение самооценки и негативно влияют на их социальную адаптацию [2]. Проявления псевдобульбарного паралича и диспраксия орофациальной мускулатуры, приводящие к трудностям контроля слюноотделения, пережевывания и проглатывания пищи, также являются типичными для пациентов с данным синдромом [3]. У 43—87% пациентов отмечается эпилепсия, которая часто сопровождается интеллектуальным дефицитом [1].

Критическим оказался вопрос о соотношении топографии полимикрогирии и тяжести речевых и артикуляционных нарушений у пациентов. Данные проведенных исследований обнаруживают ассоциацию между диффузным распространением билатеральной полимикрогирии и более тяжелым нарушением речи по сравнению с более легкими нарушениями при ограниченной билатеральной полимикрогирии [4—6]. В числе этиологических факторов описанного синдрома выделяют билатеральную церебральную гипоперфузию, поражение в момент нейрональной миграции, постмиграционные сосудистые нарушения как возможные генетические мутации. Заболевание наследуется по семейному типу, аутосомно-доминантному и X-сцепленному наследованию [1].

Цель работы — представление данных литературы о ВБПС и обсуждение 2 клинических случаев пациентов с ВБПС.

История описания и основные критерии ВБПС

В период между 1956 и 1973 гг. C. Worster-Drought [7] описал клинические проявления слабости и паралича губ, языка, мягкого неба, глоточных и гортанных мышц у 200 пациентов. Автором также были отмечены атипичные подергивания челюсти, дизартрия, слюнотечение, дисфагия на фоне сохранных мимических эмоций. Впоследствии было подтверждено, что часть пациентов из оригинальной когорты Worster-Drought имели ВБПС [2]. При этом у детей с данным синдромом встречалась и нормальная структура мозга по данным МРТ [8].

По мере повышения качества нейровизуализации нарастала путаница в терминологии в связи с множественными находками, используемыми для описания того, что сейчас называют «билатеральная перисильвиарная полимикрогирия». Это были визуализационные симптомы, характерные как для билатеральной оперкулярной полимикрогирии, так и для билатеральной перисильвиарной дисплазии [9, 10]. Сюда же относили и клинико-нейровизуализационные признаки ВБПС [1]. В литературе описаны как наследуемые, так и de novo генетические причины ВБПС [11, 12].

Также интересен тот факт, что синдром Фуа—Шавани—Мари, обычно связанный с инфарктами оперкулярной коры, в части случаев также связан и с нарушением развития коры, являясь по сути билатеральной перисильвиарной полимикрогирией [13]. Предполагается, что пациенты с обсуждаемым синдромом и нормальной картиной МРТ головного мозга имеют минимальную дезорганизацию коры, не выявляемую томографами, используемыми в рутинной клинической практике [14]. Данные предположения подтверждаются наличием семейных случаев, в которых оба пациента имеют схожие клинические проявления, но при этом дискордантны по картине МРТ [8].

Перисильвиарный регион мозга является эпицентром обработки и продукции речи. При изучении перисильвиарных нарушений были выявлены корреляции между протяженностью и топографией поражения коры и тяжестью нарушений речи [15]. Так, при ВБПС определяются значительная задержка формирования речи и существенная разница между рецептивными и экспрессивными ее компонентами. Рецептивный компонент речи может быть интактен или незначительно нарушен; экспрессивный компонент речи обычно нарушен существенно, вплоть до того, что пациент может быть полностью невербальным [8, 16].

Моторная функция речи страдает в том числе за счет недостаточной сформированности орального праксиса. Нарушение моторики оральной мускулатуры, включая ограничение движений языка и челюсти, описано в литературе наряду с трудностями при кормлении и повторными аспирациями. A. Jansen и соавт. [17] показали в своей работе, что пациенты с асимметричным ВБПС и наличием одной интактной островковой доли (insula) имели менее выраженную дизартрию, чем те пациенты, у которых оба инсулярных региона были поражены [17].

Значительные нарушения продукции речи часто создают впечатление наличия у ребенка выраженных когнитивных нарушений, не соответствующих реальной клинической картине [17, 18].

R. Kuzniecky и соавт. [19] опубликовали данные о высокой частоте эпилепсии у детей с ВБПС. В приведенном исследовании эпилепсия в сочетании с основным симптомокомплексом заболевания была подтверждена у 90% пациентов. Для эпилептических приступов характерен дебют в 4—12 лет. Встречаются следующие виды приступов: инфантильные спазмы, генерализованные тонико-клонические, типичные и атипичные абсансы, дроп-атаки (фенотип синдрома Леннокса—Гасто). Важно, что у 60% пациентов с эпилепсией приступы плохо контролируются [19].

При постановке диагноза ВБПС выделяют основные критерии (встречаются в 100% случаев) и дополнительные. К основным критериям относятся орофарингоглоссальная дисфункция, дизартрия от умеренной до выраженной и билатеральные перисильвиарные изменения на МРТ головного мозга следующего характера: аксиальные T2-взвешенные изображения (ВИ) демонстрируют утолщение серого вещества вокруг сильвиевых щелей билатерально с нерегулярным строением коры и расширением извилин; сагиттальные T1-ВИ демонстрируют полимикрогирию в форме «булыжной мостовой», вовлекающую всю перисильвиарную кору с распространением в теменно-затылочную область; аксиальные ВИ с подавлением сигнала от свободной жидкости демонстрируют утолщение серого вещества вокруг сильвиевой щели билатерально с нерегулярностью коры и расширением извилин коры.

Дополнительные критерии наблюдаются в 85% случаев. К ним относятся интеллектуальные нарушения, задержка развития (относительно возрастных норм), эпилепсия и нарушения на электроэнцефалографии (ЭЭГ) [1].

Приступы при данном синдроме в большинстве случаев резистентны. Эффективность первой противоэпилептической терапии не определяет положительного долгосрочного прогноза в отношении наступления ремиссии. У детей с устойчивыми дроп-атаками хорошие результаты дает каллозотомия. Наличие мальформаций пищевода, хромосомных нарушений, других мальформаций определяет более негативный прогноз [20].

Клиническое наблюдение №1

Пациент Д., 8 лет. Родственники пациента обратились с жалобами на приступы замираний и движений в форме перебирания кистями рук. Частота приступов составляла 4—5 раз в неделю. На приеме врач констатировал, что ребенок не в полном объеме понимает обращенную к нему речь, его общая осведомленность и уровень знаний не соответствуют возрасту. Речь скудная, синтаксически неправильная (путает окончания), невнятная, есть трудности с пережевыванием пищи (с раннего возраста ест медленно и долго).

Приступы дебютировали в 3 мес, в форме замираний в сочетании со сведением рук (сериями) и с выделением слез из глаз. Также отмечались замирания без напряжения конечностей. На фоне приема окскарбазепина приступы участились и видоизменились; после введения препарата вальпроевой кислоты отмечалась ремиссия в течение 3 лет: с 2016 по 2019 г. С января 2019 г. в терапии применялись различные противоэпилептические препараты (ПЭП): карбамазепин, вальпроевая кислота, топирамат — без значительного эффекта. На фоне приема комбинации препаратов (дуотерапия введена с 23.02.2021) леветирацетам 750 мг сут + перампанел 6 мг/сут частота приступов снизилась до 1 раза в месяц.

Психическо-неврологический статус: когнитивные нарушения (преимущественно снижение слухоречевой памяти, нарушение внимания); орофациальная дизартрия.

Заключение видео-ЭЭГ-мониторинга (рис. 1, 2): основной ритм соответствует возрастной норме. Функциональные пробы не привели к значимым изменениям корковой ритмики. Паттерны сна представлены в несколько редуцированном объеме для данного возраста ввиду высокого индекса эпилептиформной активности. Сон плохо дифференцируется на стадии.

Рис. 1. Фрагмент видео-ЭЭГ мониторинга пациента Д., 8 лет.

В бодрствовании регистрируются диффузные разряды спайк-волна и периодические диффузные разряды быстрой активности продолжительностью до 2 с.

Рис. 2. Фрагмент видео-ЭЭГ мониторинга пациента Д., 8 лет.

Во сне регистрируются диффузные разряды эпилептиформной активности спайк-волна вперемешку с пробегами быстрой активности продолжительностью около 1,5 с.

В бодрствовании и во сне регистрируется эпилептиформная активность высокого индекса: региональные разряды спайк-волновой активности над центрально-теменно-затылочными отведениями билатерально; частые диффузные разряды комплексов острая—медленная волна; диффузные разряды быстрой активности длительностью до 2 с, частотой около 14 Гц (без клинических проявлений).

Во сне (01:26, 03:20, 07:31) зарегистрировано три фокальных моторных (гиперкинетических) приступа с нарушением осознанности. Фокус эпилептиформной активности в начале приступа не идентифицируется.

На МРТ головного мозга визуализируются признаки, характерные для ВБПС (рис. 3).

Рис. 3. Скан МРТ головного мозга пациента Д., 8 лет.

На представленном скане в аксиальной проекции отмечаются нейровизуализационные признаки, характерные для ВБПС, в форме расширения сильвиевых щелей, наличия утолщенного серого вещества на границе с сильвиевой щелью с двух сторон, множественные мелкие извилины, окаймляющие поверхность сильвиевой щели.

Был установлен диагноз: ВБПС. Структурная/генетическая эпилепсия с фокальными сенсорными, моторными (гиперкинетическими и мануальными автоматизмами) приступами. Когнитивные нарушения (органическое непсихотическое расстройство с выраженными речевыми, мнестическими нарушениями).

Учитывая отсутствие ремиссии более чем на 2 препаратах в адекватной дозе, наличие грубого двустороннего структурного дефекта головного мозга, было рекомендовано:

— проведение видео-ЭЭГ-мониторинга по прехирургической программе;

— при наличии альтернирующего начала приступов целесообразно назначение кетогенной диеты; при неэффективности кетогенной диеты следует рассмотреть вопрос установки стимулятора блуждающего нерва;

— консультация генетика с целью поиска генетической причины развития ВБПС.

Таким образом, у ребенка с подтвержденной двусторонней полимикрогирией и резистентным течением эпилепсии прогноз в плане контроля приступов может быть расценен как неблагоприятный. Вероятность полного купирования приступов представляется крайне низкой. В подобных ситуациях целью лечения становится максимальное снижение частоты приступов и в том числе наиболее тяжелых и длительных.

Клиническое наблюдение №2

Пациентка Б., 9 лет. Родственники пациентки обратились с жалобами на приступы в форме замирания с заведением глаз кверху и легким кивком головы вперед, сериями до 1 мин. Частота приступов 4—5 раз в неделю, преимущественно в дневное время.

Ребенок отстает в развитии. Фразовая речь обеднена, содержит предметно ориентированные звукоподражания, маркирующие определенные понятия повседневной жизни, слова произносит невнятно, артикуляция неточная. На обращенную речь реагирует, охотно общается простыми жестами. Имеются трудности с пережевыванием пищи, слюнотечение.

Родители начали замечать приступы с 4-летнего возраста. Ребенок откликался, затем замирал, взгляд устремлен в одну точку, наблюдалось покраснение глаз и кончика носа. Родители значения приступам не придавали и впервые обратились к эпилептологу только в возрасте 8 лет. Был выставлен диагноз: эпилептическая энцефалопатия. Электрический эпилептический статус сна. Назначена вальпроевая кислота в дозе 700 мг/сут (35 мг/кг). Лечение эффекта не дало. Родители перестали давать ребенку препарат в связи с появившейся, с их слов, аллопецией. В течение последних 3 мес ребенок не принимает ПЭП.

В перинатальном анамнезе не отмечено существенных нарушений.

Психический статус: когнитивные (преимущественно интеллектуально-мнестические) нарушения. Дисфазия развития. Диспраксия речи.

Неврологический статус: status dysraphicus (множественные стигмы дизэмбриогенеза), оролингвальная диспраксия на фоне общей диспраксии. Слюнотечение. Мышечная дистония. Сухожильные рефлексы симметричные, живые, равные. В пробе Ромберга устойчива.

Заключение по ЭЭГ сна (рис. 4): основная активность — оценить невозможно ввиду высокого индекса эпилептиформной активности. Физиологические паттерны и стадии сна прослежены. В бодрствовании регистрируется продолженная региональная эпилептиформная активность высокого индекса до 100% в левой височной области, с диффузным распространением во сне, формируя продолженную диффузную активность медленных комплексов пик–полипик–медленная волна, с акцентом в левой височной области амплитудой 500–1000 мкВ. Индекс данной активности до 90%.

Рис. 4. Фрагмент видео-ЭЭГ-мониторинга пациентки Б., 9 лет.

Во сне регистрируются диффузные комплексы острая–медленная волна, перемежающиеся с диффузными комплексами спайк-волна. Региональный амплитудный акцент и внутренняя реверсия фазы комплексов острая–медленная волна отмечается в заднем височном отделе левого полушария.

На МРТ головного мозга визуализируются признаки, характерные для ВБПС (рис. 5).

Рис. 5. Коронарные сканы МРТ головного мозга пациентки Б., 9 лет.

На представленных снимках в коронарной проекции отмечаются признаки ВБПС (белые стрелки): расширение сильвиевых щелей; наличие мелких измененных извилин перисильвиарно; утолщение серого вещества вокруг сильвиевых щелей.

Был установлен диагноз: ВБПС с интеллектуальными нарушениями и структурной эпилепсией с фокальными приступами.

Таким образом, обнаружение ВБПС у девочки оказалось случайной находкой. Учитывая отсутствие ремиссии приступов и развивающейся аллопеции на фоне приема вальпроевой кислоты, рекомендован прием топирамата в адекватной дозе с медленной титрацией препарата. Также рекомендовано полноэкзомное секвенирование с последующей консультацией генетика; логопедические занятия и логомассаж курсами для коррекции оро-лингво-буккальной апраксии с включением занятий с дефектологом и элементов нейрокоррекции. Верификация полимикрогирии и высокий индекс эпилептиформной активности делают прогноз в отношении приступов неутешительным. Вероятность полного купирования приступов низкая. Цель лечения в данном случае: максимальное снижение количества приступов и уменьшение их тяжести.

Заключение

В числе детей с речевыми нарушениями есть недостаточно обследованные пациенты, которые наблюдаются годами с обобщенным диагнозом «задержка речевого развития» или «задержка психоречевого развития» при наличии когнитивного дефицита. Присоединение эпилептических приступов обычно не меняет диагноза и рассматривается как коморбидное расстройство.

Нам представляется важным накопление опыта диагностики считающихся редкими, а возможно, в большей степени недооцененных заболеваний, подобных ВБПС. Внимание врача должно привлекать сочетание таких симптомов, как интеллектуальные нарушения, апраксия речи при достаточном ее понимании, эпилептические приступы с упорным их течением и дизрафичный статус при осмотре. Проведение видео-ЭЭГ-мониторинга и МРТ головного мозга у пациентов с подобной симптоматикой позволит прийти к выводу о том, что данный синдром с высокой вероятностью встречается чаще, чем диагностируется.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.