Введение
Хирургия — отрасль медицины, которая, несмотря на достигнутые успехи, постоянно развивается. Несомненно, наиболее ярким результатом хирургического прогресса является применение лапароскопических вмешательств [1, 2]. Лапароскопическая хирургия рекомендована в качестве эффективной стратегии при острой ургентной патологии органов брюшной полости как для диагностических, так и для лечебных целей [3]. Основными преимуществами метода по сравнению с открытой хирургией являются более быстрое время восстановления, уменьшение послеоперационной боли, сокращение времени пребывания в больнице, более раннее возвращение к работе и возобновление нормальной повседневной активности, косметический эффект, а также уменьшение частоты хирургических осложнений [4, 5]. Во всем мире лапароскопия считается «золотым стандартом» лечения холецистита и аппендицита. Этот метод показал хорошие результаты при использовании в колоректальной хирургии [6].
Что лежит в основе преимуществ лапороскопии? Ведь независимо от выбранной хирургической техники объем вмешательства не меняется, и при применении этой технологии уменьшается лишь травматизация тканей в области оперативного доступа.
Известно, что при лапароскопических вмешательствах происходит модуляция иммунного ответа. В частности, у пациентов регистрируются более низкие уровни провоспалительного цитокина IL-6 [7, 8]. Доказано, что при такого рода вмешательствах отмечается уменьшение уровня α1-антитрипсина, что способствует снижению острофазового ответа и, как следствие, сокращению периода выздоровления у пациентов, перенесших лапароскопию [9].
Определенную роль в уменьшении явлений хирургической агрессии играют изменения вегетативных и эндокринных реакций, которые могут проявляться в снижении уровня сывороточного инсулина и кортизола, что способствует благоприятному протеканию раннего послеоперационного периода [10].
Одним из факторов ускоренного восстановления организма является уменьшение выраженности мембраннодеструктивных процессов [11]. Лапароскопия модулирует как афферентные стимулы (включая травму тканей, боль и размер раны), так и эфферентные реакции (через нейроэндокринную, иммунную и кардиореспираторную и другие системы) [12].
При лапароскопических вмешательствах происходит сравнительно быстрое восстановление таких органов, как печень, почки, легкие и др. [13, 14]. Определенную роль в улучшении течения послеоперационного периода играет и тот фактор, что при таких вмешательствах отмечаются значительное снижение кровопотери, ранняя возможность перорального приема пищи и раннее возобновление функции желудочно-кишечного тракта [15].
Однако остаются хирургические операции, для которых открытый доступ остается незаменимым, в связи с чем возникает необходимость поиска решений по улучшению течения раннего послеоперационного периода у таких больных, чего возможно добиться путем уменьшения хирургической агрессии, воздействуя на механизмы метаболического стресса.
Цель исследования — определить пути оптимизации раннего послеоперационного периода при открытых вмешательствах в сравнении с лапароскопическими на основе изучения механизмов негативных проявлений хирургической агрессии.
Материал и методы
Работа основана на анализе результатов обследования 147 пациентов с острым аппендицитом, осложненным острым перитонитом. Пациентам проводили предоперационную подготовку, хирургическое вмешательство (аппендэктомия, санация брюшной полости), лечение в раннем послеоперационном периоде. В исследовании были сформированы три группы. Рандомизированный подбор пациентов осуществляли с учетом возраста, гендерного состава, характера патологий, тяжести, общепринятых и специальных лабораторных показателей. Обследования выполняли при информированном согласии больного в соответствии с правилами ВОЗ —Good Clinical Practice (GCP), предъявляемыми к медицинским исследованиям с участием человека (Женева, 1993).
В 1-ю группу вошли 58 пациентов в возрасте от 24 до 68 лет (средний возраст 43,2±5,7 года), в том числе 31 (53,4%) мужчина и 27 (46,6%) женщин, которые были оперированы с применением традиционного лапаротомного доступа: нижнесрединная лапаротомия — 24 (41,4%) пациента, оперативный доступ Мак-Бурнея—Волковича—Дьяконова — 34 (58,6%) больных. Во 2-ю группу были включены 47 пациентов в возрасте от 22 до 63 лет (средний возраст 40,1±6,1 года), в том числе 21 (44,7%) мужчина и 26 (55,3%) женщин, которым выполняли лапароскопические вмешательства. В первых двух группах пациентам назначали традиционную терапию согласно клиническим рекомендациям. В 3-ю группу вошли 42 пациента в возрасте от 26 лет до 71 года (средний возраст 47,1±5,9 года), в том числе 20 (47,6%) мужчин и 22 (52,4%) женщины, оперированных традиционным лапаротомным доступом: нижнесрединная лапаротомия — 16 (38,1%) пациентов, оперативный доступ Мак-Бурнея—Волковича—Дьяконова — 26 (61,9%) больных. В этой группе в раннем послеоперационном периоде терапия включала препарат ремаксол (внутривенные введения 800,0 мл препарата в первые 2 сут, затем в течение 3 сут — 400,0 мл).
У пациентов исследованных групп была диагностирована флегмонозная форма аппендицита в 47 (81,0%), 39 (83,0%) и 37 (88,1%) случаях соответственно; гангренозная — в 8 (13,8%), 5 (10,6%) и 5 (11,9%) случаях; гангренозно-перфоративная — в 3 (5,2%), 2 (4,3%) и 3 (7,1%).
При оценке перитонита по классификации, предложенной В.С. Савельевым и соавт. (2011), установили, что в 1-й группе перитонит носил местный неограниченный характер у 34 (58,6%) пациентов, диффузный — у 24 (41,3%) пациентов; во 2-й группе — у 31 (66,0%) и 16 (34,0%) соответственно; в 3-й группе — у 23 (54,8%) и 19 (45,2%) соответственно.
Объективизацию тяжести и прогнозирование острого перитонита осуществляли с применением Мангеймского перитонеального индекса. У больных средняя совокупная оценка по этому показателю в 1-й группе составила 18,8±1,4 балла; во 2-й группе — 16,1±1,3 балла; в 3-й группе — 18,3±1,6 балла. Тяжесть перитонита оценивали по шкале APACHE II. В 1-й группе средняя суммарная оценка составила 10,3±0,7 балла; во 2-й группе — 9,4±0,6 балла; в 3-й группе — 10,7±0,7 балла.
Таким образом, существенной разницы в указанных показателях между группами исследования не обнаружено (χ2<1,834, p>0,372).
Клинико-лабораторные исследования проводили в динамике раннего периода после операции с акцентом на углубленное исследование на 1, 3 и 5-е сутки. Пациентам выполняли лабораторно-инструментальные исследования, в том числе определение в крови уровня токсинов гидрофильной и гидрофобной природы (содержание молекул средней массы, индекс токсичности плазмы по альбумину), интенсивности перекисного окисления мембранных липидов и антиоксидантного энзимного потенциала (концентрация диеновых коньюгатов и малонового диальдегида, активность супероксиддисмутазы), активности фосфолипазы A2. Оценивали функциональный статус кишечника (аускультация, тест лактулоза/маннитол, УЗИ-исследование) и печени (активность ряда ферментов, содержание альбумина и др.).
Референсные значения показателей получены у 18 здоровых добровольцев обоего пола в возрасте от 23 до 67 лет (средний возраст 44,9±4,7 года).
Обработку цифровых данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 for Windows с акцентом на применение метода вариационной статистики (t-критерий Стьюдента и χ2, коэффициент корреляции r). Различия показателей относили к статистически значимым при p<0,05.
Результаты
Полученные данные подтвердили известные факты, показывающие, что у больных, перенесших лапароскопические операции, ранний послеоперационный период протекает благоприятнее, чем при открытом доступе. В группе пациентов, перенесших лапароскопию, относительно лапоротомии отмечены сравнительно более быстрое восстановление общего состояния, меньшая температурная и лейкоцитарная реакция, быстрое восстановление функции кишечника и печени, снижение продукции экссудата брюшной полости и др.
Необходимо подчеркнуть, что улучшение характеристик раннего послеоперационного периода сопровождалось меньшими явлениями эндогенной интоксикации (табл. 1). Причем уже через 3 сут после операции уровень токсинов у больных, перенесших лапароскопические вмешательства, был статистически значимо меньше, чем у пациентов, которым выполнены открытые вмешательства (p<0,05). Через сутки после операции произошло снижение уровня исследованных показателей, хотя достоверных изменений не было выявлено (p>0,05). Через 5 сут после хирургической операции при малотравматичных вмешательствах наблюдалась более выраженная динамика этого показателя. Так, уровень среднемолекулярных пептидов при λ=280 и 254 нм в этот период снизился на 30,0 и 32,8% (p<0,05) соответственно, индекс токсичности по альбумину — на 38,2% (p<0,05).
Таблица 1. Показатели эндогенной интоксикации у пациентов с острым аппендицитом, осложненным острым перитонитом
| Показатель | Группа | Норма | Послеоперационный этап | ||
| 1-е сутки | 3-и сутки | 5-е сутки | |||
| Среднемолекулярные пептиды (λ=280 нм), усл.ед. | 1-я | 0,338±0,019 | 1,094±0,054* | 0,878±0,062* | 0,653±0,041* |
| 2-я | 0,788±0,049* p1<0,05 | 0,526±0,053* p1<0,05 | 0,457±0,039* p1<0,05 | ||
| 3-я | 0,971±0,059* p1>0,05 p2<0,05 | 0,752±0,058* p1<0,05 p2<0,05 | 0,563±0,039* p1<0,05 p2<0,05 | ||
| Среднемолекулярные пептиды (λ=254 нм), усл.ед. | 1-я | 0,242±0,017 | 0,811±0,042* | 0,725±0,044* | 0,563±0,027* |
| 2-я | 0,673±0,039* p1<0,05 | 0,463±0,026* p1<0,05 | 0,378±0,020* p1<0,05 | ||
| 3-я | 0,802±0,044* p1>0,05 p2<0,05 | 0,609±0,046* p1<0,05 p2<0,05 | 0,485±0,032* p1<0,05 p2<0,05 | ||
| Эффективная концентрация альбумина, г/л | 1-я | 45,79±2,66 | 18,11±0,73* | 19,22±1,02* | 24,24±1,32* |
| 2-я | 19,17±0,67* p1>0,05 | 26,49±1,22* p1<0,05 | 32,11±1,37* p1<0,05 | ||
| 3-я | 18,67±0,71* p1>0,05 p2>0,05 | 23,28±1,30* p1<0,05 p2<0,05 | 27,32±1,44* p1<0,05 p2<0,05 | ||
| Резерв связывания альбумина, усл.ед. | 1-я | 0,902±0,051 | 0,445±0,026* | 0,475±0,023* | 0,518±0,032* |
| 2-я | 0,477±0,028* p1>0,05 | 0,596±0,031* p1<0,05 | 0,687±0,034* p1<0,05 | ||
| 3-я | 0,450±0,036* p1>0,05 p2>0,05 | 0,525±0,027* p1<0,05 p2<0,05 | 0,601±0,035* p1<0,05 p2<0,05 | ||
| Индекс токсичности, усл.ед. | 1-я | 0,132±0,009 | 1,456±0,082* | 0,978±0,054* | 0,692±0,049* |
| 2-я | 1,227±0,073* p1<0,05 | 0,625±0,049* p1<0,05 | 0,428±0,037* p1<0,05 | ||
| 3-я | 1,338±0,068 p1>0,05 p2>0,05 | 0,811±0,042* p1<0,05 p2<0,05 | 0,574±0,035* p1<0,05 p2<0,05 | ||
Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: * — статистически значимые различия с референсными данными (p<0,05); p1 — достоверность отличий от данных 1-й группы; p2 — достоверность отличий от данных 2-й группы.
Установлено, что уменьшение выраженности синдрома эндогенной интоксикации при применении лапароскопических вмешательств сопровождалось более заметным снижением явлений оксидативного стресса и активности фосфолипаз (табл. 2), чем при открытом доступе. Причем существенная динамика активности указанных процессов была зарегистрирована уже через сутки после операции. Так, содержание первичных (диеновые коньюгаты) и вторичных (малоновый диальдегид) продуктов липопереокисления у пациентов, которым выполняли лапароскопию, было меньше, чем в 1-й группе, на 14,8 и 16,7% (p<0,05) соответственно, активность фосфолипазы A2 — на 22,9% (p<0,05). В последующие периоды указанная динамика сохранялась и через 5 сут уровень продуктов ПОЛ был ниже на 24,8 и 25,8% (p<0,05), активность фосфолипазы A2 — на 40,2% (p<0,05).
Таблица 2. Показатели интенсивности перекисного окисления липидов в плазме крови у пациентов с острым аппендицитом, осложненным перитонитом
| Показатель | Группа | Норма | Послеоперационный этап | ||
| 1-е сутки | 3-и сутки | 5-е сутки | |||
| Диеновые коньюгаты, усл.ед./мг липидов | 1-я | 0,263±0,018 | 0,588±0,023* | 0,499±0,024* | 0,452±0,019* |
| 2-я | 0,501±0,022* p1<0,05 | 0,386±0,023* p1<0,05 | 0,340±0,017* p1<0,05 | ||
| 3-я | 0,530±0,025* p1>0,05 p2>0,05 | 0,434±0,022* p1<0,05 p2<0,05 | 0,394±0,021* p1<0,05 p2<0,05 | ||
| ТБК-активные продукты, нмоль/г белка | 1-я | 2,28±0,19 | 5,32±0,23* | 4,68±0,22* | 3,92±0,19* |
| 2-я | 4,43±0,18* p1<0,05 | 3,41±0,11* p1<0,05 | 2,91±0,15* p1<0,05 | ||
| 3-я | 4,88±0,18* p1<0,05 p2>0,05 | 4,04±0,15* p1<0,05 p2<0,05 | 3,30±0,14* p1<0,05 p2<0,05 | ||
| Фосфолипаза A2, мкМоль/с/г белка | 1-я | 0,084±0,004 | 0,477±0,021* | 0,398±0,018* | 0,276±0,014* |
| 2-я | 0,368±0,019* p1<0,05 | 0,257±0,016* p1<0,05 | 0,165±0,016* p1<0,05 | ||
| 3-я | 0,414±0,021* p1<0,05 p2<0,05 | 0,308±0,017* p1<0,05 p2<0,05 | 0,219±0,019* p1<0,05 p2<0,05 | ||
| Супероксиддисмутаза, усл.ед/мг белка | 1-я | 5,33±0,16 | 2,88±0,17* | 3,23±0,19* | 3,72±0,18* |
| 2-я | 3,20±0,18* p1>0,05 | 4,41±0,21* p1<0,05 | 4,98±0,20* p1<0,05 | ||
| 3-я | 3,04±0,19* p1>0,05 p2>0,05 | 3,86±0,16* p1<0,05 p2<0,05 | 4,31±0,16* p1<0,05 p2<0,05 | ||
При по оценке функционального статуса кишечника и печени выявили, что применение лапароскопических хирургических вмешательств у пациентов с острым аппендицитом, осложненным перитонитом, приводит в раннем послеоперационном периоде к сравнительно более быстрому их восстановлению по сравнению с группой лапаротомии (табл. 3).
Таблица 3. Некоторые показатели функционального статуса кишечника и печени в плазме крови у больных острым аппендицитом, осложненном перитонитом
| Показатель | Группа | Норма | Послеоперационный этап | ||
| 1-е сутки | 3-и сутки | 5-е сутки | |||
| Тест лактулоза/маннитол | 1-я | 0,021±0,003 | 0,121±0,014* | 0,108±0,010* | 0,069±0,005* |
| 2-я | 0,107±0,013* p1>0,05 | 0,061±0,011* p1<0,05 | 0,038±0,004* p1<0,05 | ||
| 3-я | 0,129±0,012* p1>0,05 p2>0,05 | 0,082±0,010* p1<0,05 p2>0,05 | 0,048±0,006* p1<0,05 p2>0,05 | ||
| Аланин-амино-трансфераза, ед/л | 1-я | 40,07±1,26 | 94,47±5,13* | 82,55±4,87* | 62,09±3,44* |
| 2-я | 89,13±5,02* p1>0,05 | 68,38±3,62* p1<0,05 | 46,08±2,38* p1<0,05 | ||
| 3-я | 92,17±4,90* p1>0,05 p2>0,05 | 71,12±3,75* p1<0,05 p2>0,05 | 54,13±3,09* p1<0,05 p2<0,05 | ||
| Аспартат-амино-трансфераза, ед/л | 1-я | 34,82±1,17 | 82,13±3,59* | 55,09±3,08* | 49,09±2,63* |
| 2-я | 80,36±3,66* p1>0,05 | 45,11±3,16* p1<0,05 | 40,16±2,31* p1<0,05 | ||
| 3-я | 84,12±4,09* p1>0,05 p2>0,05 | 47,11±3,14* p1<0,05 p2>0,05 | 42,08±2,12* p1<0,05 p2>0,05 | ||
| Щелочная фосфатаза, ед/л | 1-я | 91,77±3,66 | 338,1±22,6* | 240,3±19,7* | 198,5±13,9* |
| 2-я | 309,2±21,7* p1>0,05 | 149,9±17,2* p1<0,05 | 112,8±7,9* p1<0,05 | ||
| 3-я | 320,1±20,9* p1>0,05 p2>0,05 | 182,5±17,4* p1<0,05 p2>0,05 | 149,3±8,1* p1<0,05 p2<0,05 | ||
Следовательно, важнейшей характеристикой уменьшения хирургической агрессии в ранние сроки после операции, которое свойственно лапароскопическим операциям, являются существенно низкие явления эндогенной интоксикации. Безусловно, важным с точки зрения патогенетической значимости выступает значительное уменьшение активности перекисного окисления мембранных липидов и фосфолипазных систем — триггеров катаболических явлений и поражения разных органов и систем. В настоящем исследовании это определялось меньшими поражениями кишечника и печени.
Таким образом, представленные результаты доказывают высокую значимость мембранодеструктивных явлений в патогенезе свойственной открытым вмешательствам хирургической агрессии, которые являются одними из значимых в поражении разных органов и систем (синдром системного воспалительного ответа), развитии катаболических явлений (одного из источников токсинов) как в органе поражения (брюшине), так и вне его. В этой связи имеются веские основания для установления возможного вектора терапии по их коррекции с целью «приблизить» результаты открытых хирургических вмешательств к лапароскопическим. Выбор остановили на отечественном препарате ремаксол (ООО «НТФФ» ПОЛИСАН», Санкт-Петербург, Россия), обладающем гепатопротективным, антиоксидантным и антигипоксантным действием.
Полученные клинико-лабораторные результаты показали правильность выбранного направления. Включение ремаксола в комплексную терапию больных, перенесших открытые хирургические операции, приводит к ряду положительных клинико-лабораторных эффектов. Важнейшим из них в контексте обсуждаемого, безусловно, является снижение эндогенной интоксикации (см. табл. 1). Говоря об этом, не следует понимать этот эффект буквально: речь идет не о снижении этого показателя, а о недопущении его возрастания. Указанное благотворное действие сопряжено с рядом взаимосвязанных эффектов: восстановление функционального статуса кишечника и печени (см. табл. 3), а также снижение выраженности катаболических явлений (см. табл. 2). Последние, охватывая организм в целом, несомненно, в большей степени проявляются на органе поражения — брюшине. Таким образом, есть все основания предполагать, что именно здесь этот эффект реализуются в наибольшей степени.
Эффективность комплексной терапии с применением ремаксола была отмечена в настоящем исследовании и по другим показателям, в частности, по количеству послеоперационных осложнений, число которых у пациентов при такого рода терапии заметно снижалось. Так, согласно классификации Clavien—Dindo, послеоперационные осложнения в 1-й группе возникли в 74,1% случаев; во 2-й группе — в 19,2%; в 3-й группе — 35,7% (χ21—3=4,146, p=0,042; χ22—3=1,772, p=0,184). Вкупе с другими клиническими показателями это являлось основанием для сокращения срока пребывания пациентов 3-й группы в клинике. Так, пребывание в стационаре пациентов с перитонитом 1-й группы составляло 11,8±0,4 койко-дня; 2-й группы — 7,1±0,3 койко-дня; 3-й группы — 10,2±0,4 койко-дня (p1—3<0,05; p2—3<0,05).
Таким образом, клинические результаты исследования показали, что на фоне комплексной терапии с использованием ремаксола, у больных, перенесших открытые хирургические вмешательства, происходила оптимизация раннего послеоперационного периода, близкая по показателям у пациентов, перенесших лапароскопическое вмешательство.
Заключение
В раннем послеоперационном периоде у пациентов с острым аппендицитом, осложненным острым перитонитом, перенесших лапароскопические хирургические вмешательства, возникают существенно меньшие нарушения исследованных компонентов гомеостаза по сравнению с таковыми у пациентов, которым выполнены открытые операции. В этом аспекте значимая роль отведена снижению эндогенной интоксикации, которая является интегрирующим показателем гомеостатической нестабильности организма. Характеристика ее динамики показывает, что у пациентов при лапароскопических вмешательствах отмечается снижение гидрофобных и гидрофильных токсинов, метаболизм которых (особенно гидрофобных) происходит в печени. Параллельно с этим процессом наблюдается восстановление функциональных показателей печени. Важнейшую роль в уменьшении выраженности синдрома эндогенной интоксикации, безусловно, играет коррекция энтерального дистресс-синдрома [16].
При лапароскопических вмешательствах, судя по состоянию основных триггеров мембранодеструктивных явлений — перекисного окисления мембранных липидов и активности фосфолипаз, возникают значительно меньшие катаболические явления — источник токсинов. В этой связи следует принять во внимание факт, что сравнительно меньшие поражения кишечника и печени также во многом обусловлены меньшими проявлениями этих агентов.
Полученный фактический материал со всей очевидностью указывает на возможный объект воздействия, модификация которого через снижение выраженности эндотоксемии позволит приблизить результаты открытых вмешательств к лапароскопическим. В этом ряду на данном этапе развития медицины предпочтение следует отводить тем лечебным агентам, которые масштабно влияют на ключевые механизмы интоксикации организма в раннем послеоперационном периоде.
Применение препарата ремаксол, который обладает гепатопротекторной, антигипоксантной и антиоксидантной активностью, у больных, перенесших открытые хирургические вмешательства, за счет сравнительно быстрого восстановления функционального статуса кишечника и печени, уменьшения катаболических явлений позволяет уменьшить выраженность синдрома эндогенной интоксикации, что является основой существенного улучшения течения раннего послеоперационного периода.
Таким образом, полученные в настоящем исследовании данные подтверждают правильный выбор одного из направлений решения этой проблемы. Более значимый результат ее решения возможен при разработке более эффективных средств в борьбе с основными триггерами эндотоксикоза. Несомненно, успех невозможен без установления и других важных компонентов поражения организма при хирургической агрессии, вызванной открытыми хирургическими вмешательствами.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.