Более глубокое понимание сложной патофизиологии диабетической ретинопатии (ДР) позволило идентифицировать эндотелиальный сосудистый фактор роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) как ключевой медиатор прогрессирования заболевания. Разработка лекарств, нацеленных на ингибирование VEGF, произвела революцию в подходе к лечению диабетического макулярного отека (ДМО), что играет все более важную роль в лечении ДР. Анти-VEGF препараты признаны безопасными и эффективными в ходе многочисленных клинических испытаний [1, 2]. Однако, несмотря на их эффективность, у части пациентов наблюдается недостаточный ответ на терапию.

Бевацизумаб — это рекомбинантное моноклональное IgG₁ антитело ко всем изоформам VEGF-A. Этот препарат обладает антиангиогенным свойством при неопластических заболеваниях и оказался революционным в качестве дополнения к химиотерапии для увеличения выживаемости при метастатическом раке. Он не предназначен для интравитреального использования.

Ранибизумаб представляет собой Fab-фрагменты моноклонального антитела, которые избирательно связываются с изоформами VEGF-A (VEGF110, VEGF121, VEGF165). В нем отсутствует IgG Fc-фрагмент, и, следовательно, он имеет низкую молекулярную массу.

Афлиберцепт — гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF частей внеклеточных доменов рецептора VEGF-1 (VEGF-1 receptor — VEGFR-1) и VEGFR-2. Они соединены с Fc-доменом человеческого IgG₁, и молекула действует как рецептор-ловушка, связывая все изоформы VEGF-A, VEGF-B, а также плацентарный фактор роста. Афлиберцепт может также связывать галектин-1 — белок, который физиологически экспрессируется в сетчатке, но активнее в пролиферативной стадии ДР (ПДР) [3, 4]. Он обладает ангиогенным действием, и уровни этого белка повышаются в глазах при ПДР без корреляции с уровнями VEGF-A [4, 5].

Подобно афлиберцепту, конберцепт представляет собой гибридный белок второго связывающего домена VEGFR-1 и третьего и четвертого связывающих доменов VEGFR-2, соединенных с Fc-доменом человеческого IgG₁. Он может быть признан пятым эффективным анти-VEGF препаратом, но еще не опубликованы результаты рандомизированного клинического исследования первого уровня. Ретроспективное исследование 51 пациента с ДМО, получавшего конберцепт в сочетании с макулярной лазерной коагуляцией или без нее, показало улучшение как функциональных, так и анатомических результатов спустя 12 мес терапии [6].

Бролуцизумаб — одноцепочечный фрагмент гуманизированного антитела (single-chain variable fragment, ScFv), который с высокой аффинностью связывается с различными изоформами VEGF-A (в частности, с VEGF110, VEGF121 и VEGF165), тем самым препятствуя связыванию VEGF-A с его рецепторами VEGFR-1 и VEGFR-2. Бролуцизумаб является наименьшей функциональной единицей антитела: его молекулярная масса составляет 26 кДа, в то время как молекулярная масса афлиберцепта — 115 кДа, а ранибизумаба — 48 кДа [7]. Малая масса бролуцизумаба позволяет создавать бóльшую молярную концентрацию в единице объема, вводимого при интравитреальной инъекции, с потенциальной возможностью более высокой пенетрации тканей и более длительного действия, что подтверждается доклиническими данными [8, 9]. Бролуцизумаб показал положительные результаты в III фазе исследований KITE и KESTREL, посвященных оценке эффективности и безопасности препарата в дозах 3 и 6 мг при ДМО [10].

Серийная монотерапия интравитреальными инъекциями анти-VEGF препаратов стала стандартом лечения. В отличие от клинических испытаний, данные реальной клинической практики продемонстрировали, что значительная часть пациентов недостаточно лечатся анти-VEGF препаратами и, соответственно, имеют более низкую максимально корригированную остроту зрения (МКОЗ) [11].

В настоящее время продолжается процесс совершенствования и модернизации методов лечения заболеваний сетчатки. Тем не менее в России на эту группу заболеваний приходится примерно 25% всех инвалидов по зрению и отмечен один из самых низких уровней обеспеченности ингибиторами ангиогенеза по сравнению с другими европейскими странами, что говорит о неудовлетворительном состоянии изучения и решения проблем заболеваний сетчатки, а также о недостаточности выделяемых объемов медицинской помощи по профилю «Офтальмология» в целом [12].

Терапия анти-VEGF препаратами при диабетическом макулярном отеке

Проспективное рандомизированное сравнительное исследование эффективности бевацизумаба, ранибизумаба и афлиберцепта не показало различий в эффективности этих трех препаратов в глазах с ДМО и с остротой зрения 20/40 или выше в течение 1 года или 2 лет наблюдения. Однако в глазах с остротой зрения 20/50 или хуже афлиберцепт превосходил ранибизумаб и бевацизумаб через 1 год (см. таблицу), тогда как через 2 года афлиберцепт терял преимущество перед ранибизумабом, но оставался более эффективным, чем бевацизумаб.

Анти-VEGF терапия при ДМО: избранные исследования

Примечания. Р — ранибизумаб; А — афлиберцепт; Б — бевацизумаб; ФЛКС — фокальная лазеркоагуляция сетчатки; ТЦЗС — толщина центральной зоны сетчатки; RISE — Ranibizumab Injection in Subjects with clinically significant macular Edema; BOLT — Bevacizumab or Laser Therapy in the management of diabetic macular edema; VIVID — VEGF Trap-Eye in Vision Impairment due to DME; VISTA — Study of Intravitreal Administration of VEGF Trap-Eye in Patients with Diabetic Macular Edema, DRCR.net Protocol T — Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Протокол Т. * — суммарное число пациентов.

Первоначальные исследования эффективности терапии анти-VEGF препаратами в отношении нарушений зрения, вызванных ДМО, подчеркнули важность агрессивной терапии или терапии, нацеленной на обеспечение стабильности [13]. Недавние данные Протокола V DRCR.net показывают, что анти-VEGF терапию не следует агрессивно начинать в глазах с ДМО с минимальной потерей остроты зрения и что допустима выжидательная тактика, пока пациент не потеряет как минимум пять букв по классификации Исследовательской группы по изучению раннего лечения диабетической ретинопатии (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS), прежде чем начинать анти-VEGF терапию [14].

Испытания анти-VEGF препаратов для лечения ДМО показали дополнительную пользу, приводящую к улучшению оценки тяжести ДР по Шкале тяжести диабетической ретинопатии (Diabetic Retinopathy Severity Scale, DRSS). Шкала DRSS основана на клинически наблюдаемых признаках, таких как геморрагии, микроаневризмы и интраретинальные микрососудистые аномалии. Обратное развитие этих изменений подтверждает важность VEGF в патогенезе заболевания и предполагает возможность обратимости повреждения сосудов. Post hoc анализ данных Протокола I DRCR.net продемонстрировал, что первоначальный макулярный ответ на три инъекции конкретного анти-VEGF препарата предсказывал долгосрочный результат [15].

В рамках Протокола T DRCR.net наблюдалось большее улучшение по DRSS в группах ранибизумаба и афлиберцепта по сравнению с группой бевацизумаба через 12 мес [16]. Эта разница не сохранилась через 2 года наблюдения, однако улучшения были связаны с большим количеством интравитреальных инъекций. Балл DRSS у пациентов с ПДР был заметно улучшен в группе афлиберцепта по сравнению с ранибизумабом и бевацизумабом. Это можно объяснить действием афлиберцепта на ингибирование галектина-1 [4].

Интравитреальные инъекции ранибизумаба, назначаемые ежемесячно для лечения ДМО, увеличивают долю двух- или трехступенчатого улучшения DRSS, соответственно уменьшая долю глаз с двух- или трехступенчатым ухудшением DRSS, а также долю глаз с прогрессированием до ПДР [17, 18]. Совсем недавно предварительные результаты исследования фазы III PANORAMA продемонстрировали значительную регрессию тяжести ДР при интравитреальном введении афлиберцепта по сравнению с плацебо-инъекциями [19]. Также двухлетние результаты исследований RISE/RIDE показали, что кумулятивная вероятность прогрессирования ДР составляла 11,2—11,5% в группе лечения ранибизумабом по сравнению с 33,8% в группе плацебо [18]. Медиана DRSS осталась неизменной в группе плацебо, но улучшилась на две ступени в обеих группах лечения ранибизумабом. Аналогичным образом в 148-недельном анализе исследований VISTA/VIVID у 17,4—20,1% пациентов, подвергшихся лазерной коагуляции, имелось улучшение по DRSS по сравнению с 29,9—47,8% пациентов, получавших афлиберцепт [20]. Post hoc анализ данных исследований VISTA/VIVID с применением афлиберцепта при ДМО показал, что у пациентов с макулярной аперфузией наблюдалось улучшение состояния перфузии, а также функциональные и анатомические улучшения после лечения [21, 22].

Проведено исследование, направленное на оценку предиктивной роли нейродегенеративных биомаркеров при анти-VEGF терапии ДМО [23]. Были установлены нейродегенеративные биомаркеры ответа на терапию препаратами, ингибирующими неоангиогенез: толщина перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки, толщина комплекса слоя ганглиозных клеток и внутреннего плексиформного слоя в макулярной зоне сетчатки, толщина комплекса слоя нервных волокон сетчатки, слоя ганглиозных клеток и внутреннего плексиформного слоя в макулярной зоне, а также дезорганизация эллипсоидной зоны.

Кроме того, недавний анализ подгрупп в исследованиях RISE/RIDE продемонстрировал значительную пользу в снижении тяжести ДР при использовании ранибизумаба при начальной и средней непролиферативной стадии ДР [24].

KITE и KESTREL — двухлетние рандомизированные двойные слепые многоцентровые исследования III фазы, посвященные оценке эффективности и безопасности бролуцизумаба по сравнению с афлиберцептом у взрослых пациентов с нарушениями зрения вследствие ДМО. В этих исследованиях бролуцизумаб 6 мг достиг первичной конечной точки non-inferiority по изменению МКОЗ на 52-й неделе (1 год) по сравнению с афлиберцептом 2 мг при меньшем количестве инъекций. Кроме того, за тот же период наблюдалось значимое снижение ТЦЗС от исходных значений. При ДМО жидкость является ключевым маркером активности заболевания, и больше пациентов, получавших бролуцизумаб 6 мг по сравнению с афлиберцептом 2 мг, достигли разрешения интраретинальной/субретинальной жидкости на 32-й и 52-й неделях. Более 50% пациентов из группы бролуцизумаба 6 мг получали инъекции с интервалом 1 раз в 12 нед сразу после загрузочных инъекций до 52-й недели. Загрузочная фаза у пациентов, получавших бролуцизумаб, состояла из пяти инъекций с интервалом в 6 нед (исходно, а также на 6-й, 12-й, 18-й, 24-й неделях). Указанные исследования — первые, где изучалось применение анти-VEGF препарата с 6-недельными интервалами между инъекциями в загрузочную фазу, что может означать потенциально меньшее число инъекций бролуцизумаба на старте терапии. Бролуцизумаб характеризовался благоприятным профилем безопасности, и не было получено данных, что лежащая в основе ДМО сосудистая патология оказывает отрицательное влияние на частоту внутриглазного воспаления при применении данного препарата [10].

В 2019 г. суммирование данных позволило предположить, что для глаз с начальным ДМО в отношении как толщины сетчатки, так и потери остроты зрения лечение афлиберцептом, бевацизумабом или ранибизумабом будет одинаково эффективным. При умеренной или тяжелой потере остроты зрения афлиберцепт более эффективен [25]. Терапия бевацизумабом остается более экономичной, чем лечение ранибизумабом или афлиберцептом [26].

Анти-VEGF терапия при рефрактерном диабетическом макулярном отеке

Будущие стратегии анти-VEGF терапии направлены на снижение потребности в частых инъекциях в стекловидное тело, которое позволит снизить лечебную нагрузку и кумулятивный риск нежелательных явлений, таких как эндофтальмит и отслоение сетчатки. Они также могут способствовать лечению пациентов, у которых ранее проведенная терапия оказалась недостаточно эффективной.

Несмотря на эффективность существующих анти-VEGF препаратов в снижении прогрессирования ДР и ДМО, Протокол T DRCR.net продемонстрировал, что частота стойкого ДМО через 24 нед составила 65,6% для бевацизумаба, 31,6% для афлиберцепта и 41,5% для ранибизумаба [27]. Анализ данных показывает, что в клинической практике примерно у 50% пациентов с ДМО будет стойкий отек после 1 года лечения анти-VEGF препаратами [28]. Проходят клинические испытания новые фармакологические агенты потенциально повышенной эффективности для лечения ДР и ДМО [29—31].

Неполноценный ответ на терапию представляет собой клиническую проблему, поэтому было предложено несколько стратегий ведения таких пациентов, включая переход на глюкокортикоидные препараты, увеличение дозы анти-VEGF препаратов, комбинированную терапию и переключение между ними [32].

В исследовании REEF пациентов, у которых был неполный ответ на бевацизумаб, перевели на ранибизумаб 0,5 мг [33]. Дозу ранибизумаба увеличивали до 2,0 мг, если сохранялся остаточный отек или отмечалось менее чем 10% уменьшение ТЦЗС после 3 мес терапии. После переключения у 76% участников наблюдалось улучшение анатомических и функциональных показателей при введении ранибизумаба 0,5 мг. У остальных пациентов, которым впоследствии была увеличена доза (n=6), в 50% случаев наблюдалось дальнейшее анатомическое улучшение.

Другие ретроспективные исследования показали улучшение зрения и уменьшение ТЦЗС при смене терапии с бевацизумаба на ранибизумаб у пациентов с неполным ответом [33—36].

Анти-VEGF терапия при пролиферативной стадии диабетической ретинопатии

Для лечения ПДР роль анти-VEGF и лазерной терапии отличается от таковой при ДМО. Ранние исследования показали, что бевацизумаб может быть эффективным в качестве дополнения или альтернативы панретинальной лазеркоагуляции (ПЛК) сетчатки для регресса ПДР [37].

Протокол S DRCR.net представлял собой рандомизированное проспективное клиническое исследование, сравнивающее стандартную ПЛК с интравитреальным введением ранибизумаба 0,5 мг при ПДР [38]. В этом многоцентровом рандомизированном исследовании, включившем 305 пациентов с ПДР, проводилось лечение с последующим наблюдением в течение 2 лет. Через 2 года у пациентов в группе, получавшей ранибизумаб без применения лазера, отмечено улучшение на десять или более букв по ETDRS примерно в 42% глаз по сравнению с примерно 35% глаз в группах, получавших лечение лазером. Кроме того, анализ динамики остроты зрения показал, что результат был выше в группе глаз с применением ранибизумаба спустя 2 года лечения, что может быть частично объяснено относительной недостаточностью лечения ДМО интравитреальными инъекциями ранибизумаба по сравнению с ожиданиями, установленными по результатам Протокола I. Однако ограничением исследования был тот факт, что 53% пациентов с ПЛК также получали интравитреально ранибизумаб по поводу исходно имевшегося или возникшего в течение периода последующего наблюдения ДМО. Поэтому в данной группе применение ранибизумаба могло улучшить состояние половины исследуемых глаз. Что касается осложнений, в этой же группе была более высокая частота витрэктомий и геморрагий в стекловидное тело по сравнению с группой ранибизумаба. Интересно, что недавно опубликованные данные этого протокола за 5 лет продемонстрировали эквивалентные результаты остроты зрения между обеими группами; прогрессирующее сужение полей зрения также присутствовало в обеих группах [39].

Результаты исследований RESOLVE и RESTORE показали, что больший прирост МКОЗ был получен при интравитреальном введении ранибизумаба по сравнению с лазерной монотерапией у пациентов с клинически значимым ДМО [40, 41]. В исследованиях VISTA и VIVID у пациентов с ДМО интравитреальное введение афлиберцепта было связано с лучшими функциональными результатами, чем стандартная лазерная терапия [20].

В исследовании CLARITY сравнивали три ежемесячные инъекции афлиберцепта в стекловидное тело с последующими по мере необходимости инъекциями и ПЛК при лечении ПДР. При первичном исходе на 52-й неделе и одинаковом числе пациентов (n=116) в каждой группе исследования афлиберцепт превосходил ПЛК со средней наилучшей скорректированной разницей остроты зрения в 3,9 буквы ETDRS (95% доверительный интервал 2,3—5,6; p<0,0001), меньшим количеством кровоизлияний в стекловидное тело, лучшими полями зрения и более высокой степенью удовлетворенности пациентов [42]. В свете исследований RISE/RIDE и др. традиционное представление о ПЛК как о действительно «one and done»-терапии ПДР является неверным [43].

На данный момент лечение ПДР, скорее всего, будет определяться как стоимостью терапии, так и специфическими для пациента факторами, такими как соблюдение плана посещений врача.

Стоимость повторного введения анти-VEGF препаратов — важный фактор при лечении ПДР, поскольку ПЛК является высокоэффективной однократной терапией [44]. Экономическая выгода от такого лечения может оказаться неприемлемой для ранибизумаба в случаях только ПДР, но может быть подходящей для случаев с сопутствующим ДМО [45]. Есть и другие важные факторы, такие как комплаентность и возможные осложнения в ситуациях пропущенного наблюдения с необходимостью последующей интравитреальной инъекции.

Заключение

Подводя итог обзору вышеуказанных исследований, невозможно отрицать значимую роль анти-VEGF препаратов в терапии ДР и ДМО. В зарубежных источниках многократно отмечалось, что анти-VEGF терапия сохраняет актуальность в лечении ДМО. Более того, она также актуальна и в вопросе терапии рефрактерного ДМО. Анти-VEGF терапия нередко дополняет ПЛК или становится его альтернативой для достижения регресса тяжести ДР. Перспективные разработки новых анти-VEGF препаратов обеспечивают благоприятный профиль их безопасности и прогнозируют снижение частоты интравитреальных инъекций, что уменьшает риск осложнений и сопровождается большей экономической выгодой.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.