Control interno de la calidad – bases del pasado, situación presente y futuras tendencias

Bases del pasado

El modelo más antiguo, desarrollado en los años 50, estaba basado en un criterio estadístico a partir del cálculo de la media de un número de resultados del examen de un mensurando en la misma muestra de un material control. Se apoyaba en el uso de un gráfico bidireccional con los resultados control en el eje de abscisas y la media y desviación estándar en el eje de ordenadas. Los límites de aceptabilidad se definían como 2 desviaciones estándar por encima y debajo de la media, sobre la base de que si el 95% de los resultados entraban dentro de estos límites el procedimiento analítico se considera bajo control [8, 9]

En los años 80s James Westgard evaluó esta aproximación en el contexto de los sistemas analíticos automáticos, que permitían utilizar varios controles a niveles de concentración distintos (generalmente dentro y fuera del intervalo de referencia biológico) para cada mesurando. Se dio cuenta de que emplear los límites de control basados en ± 2 desviaciones estándar causaban un alto nivel de falsos rechazos. Se propusieron reglas control alternativas para limitar los falsos rechazos y al mismo tiempo maximizar la detección de errores mediante la aplicación de reglas múltiples. Las reglas control se identificaron con abreviaciones, tales como 1_3s que indica que se rechaza una serie cuando 1 resultado control excede los límites definidos por la media ± 3 desviaciones estándar. Un ejemplo de multi-regla fue 1_3s/2_2s/R_4s/4_1s/10_x [10, 11]. La primera regla fue seleccionada para mantener una baja probabilidad de falso rechazo (P_fr) mientras que el efecto aditivo de las restantes reglas aumentaba probabilidad para detectar errores (P_ed). Este algoritmo de multi-reglas fue implementado en muchos analizadores automáticos, permitiendo al profesional del laboratorio seleccionar la regla operativa a aplicar en su procedimiento analítico.

En aquel momento, las aplicaciones de control interno de la calidad estaban descritas propiamente como procesos estadísticos, que no tenían en cuenta el uso médico de las determinaciones del laboratorio. Los límites de control estaban basados en la variabilidad observada del procedimiento analítico, sin ninguna conexión con el uso clínico de la prueba. Este criterio tenía que ser utilizado en la evaluación del método, antes de su implementación en la rutina diaria. El concepto de “Error total admisible” (Allowable Total Error) fue entonces introducido, como la forma de expresar el requisito de la calidad en la evaluación y desarrollo de métodos analíticos [12].

El principal punto débil de este abordaje era que, al basarse en un criterio meramente estadístico, los márgenes de tolerancia estaban en consonancia con el rendimiento analítico inherente al método. Además, no era posible hacer una evaluación de la necesidad de mejora de las prestaciones de los distintos métodos analíticos puesto que no se podía conocer en qué grado los rendimientos analíticos de los diferentes métodos cubrían las necesidades clínicas.

Otro punto débil era que laboratorios con distintas prestaciones analíticas usaban distintos límites control, con lo que no se impulsaba la armonización.

Durante los años 80 y hasta mediados de los 90, el profesor sueco CH de Verdier y el profesor danés Mogens Horder realizaron una serie de estudios para definir los requisitos de la calidad y relacionarlos con el control de la calidad, bajo los auspicios de NORDKEM, Nordic Clinical Chemistry Projects, que incluían a todos los países escandinavos [13], [14], [15], [16].

Ya en la segunda mitad de los 90, un grupo plurinacional de expertos, bajo el auspicio del Standards Measurement and Testing Programme propuso una serie de recomendaciones para el control interno de la calidad analítica que se resumían en [17].

1. El control interno debería estar integrado en el sistema de gestión de la calidad del laboratorio.

2. Debería combinarse con un programa de control externo que facilite la trazabilidad de las determinaciones a patrones internacionales.

3. Debería asegurar que se cumplan unas especificaciones de la calidad relacionadas con la variación biológica, cuando sea posible.

4. Para un procedimiento analítico con frecuencia de error alta, el protocolo de control interno debería tener máxima P_de con la mínima P_fr posible, para estimular un buen sistema de resolución y prevención de problemas. La tendencia general debería ser a poder usar reglas operativas más relajadas, pero manteniendo siempre una P_fr baja.

5. Los resultados del paciente para todas las magnitudes biológicas solicitadas deben tenerse en cuenta antes de entregar el informe, pero nunca sustituyen a las determinaciones control.

6. Es mejor prevenir los errores que tenerlos que corregir.

Las recomendaciones de Hyltoft y cols [17]. Introdujeron el concepto de especificación de la calidad basada en la biología y en el uso clínico de la prueba y no en la estadística, como se había hecho anteriormente. Esta aproximación tenía en cuenta ya el uso final de las determinaciones del laboratorio médico.

En la conferencia internacional de consenso de Estocolmo en 1999 se estableció una estrategia jerárquica de especificaciones de la calidad analítica, de manera que desde ese momento los límites de tolerancia pasaron a calcularse para cumplir esas especificaciones [18]. En esta conferencia se presentó una base de datos de estimados de variación biológica, realizada mediante la recopilación de los artículos existentes hasta la fecha por la Comisión de Calidad Analítica de la SEQC, en la que se incluía el cálculo de las especificaciones de calidad [19]. Esta base de datos se actualizó cada 2 años hasta el 2014 y se expandió universalmente gracias a su inclusión en la web de Westgard [20].

Quizás el punto débil de este otro tipo de abordaje residía en la naturaleza del material control (estabilización, adición de aditivos, etc.), de manera que eran no conmutables y por tanto podían comportarse de distinta manera que las muestras de pacientes, frente a los distintos métodos analíticos disponibles. Algunas organizaciones utilizaban muestras control de procedencia humana congeladas a −80 °C, distribuidas en alícuotas sin ninguna otra manipulación, que eliminaban la limitación mencionada [21]. El problema en este caso solía ser la dificultad de conseguir cantidad suficiente de material control, además del coste de la infraestructura necesaria para su mantenimiento (congelación a −80 °C).

Para aquellos mensurados en los que no se disponía de material control estable se propuso en 1960 calcular el desplazamiento del promedio de los resultados las muestras de pacientes (Control con medias móviles) (Moving Average) como identificador de desviación analítica [22, 23]. La condición necesaria para aplicar este modelo era que se tratara de mesurados con población estable, por ejemplo, índices hematimétricos, pero no para glucosa o creatinina en situación de emergencia, por ejemplo.

Además, si se analizaban por duplicado algunas de dichas muestras y se calculaba la desviación estándar de las diferencias entre duplicados, se obtenía también un estimado de la imprecisión analítica. Cembroswki y cols. propusieron en 1984 unas guías de práctica clínica para implementar este modelo [24].

Situación presente

Entrado ya el siglo XXI se desarrollaron modelos de CIC basados en el rendimiento del procedimiento analítico mediante la métrica Sigma, que es la relación entre la especificación de la calidad analítica que se desea obtener, expresada en términos de error total analítico admisible (ET_a, %) y la prestación del procedimiento analítico, expresada en términos de error sistemático en valor absoluto (absES,%) e imprecisión (CV,%).

Cuanto mayor es el valor sigma, más relajado puede ser el procedimiento de CIC y viceversa [25].

Si el control de la calidad se centra en un único proceso analítico, el término ES podría considerarse cero, porque lo que se pretende es detectar cambios en el proceso que podrían implicar error médico. Sin embargo, cuando se controla más de un proceso (p.e. dos sistemas analíticos usados indistintamente en el mismo o en distintos laboratorios de un centro sanitario), sí hay que considerar el ES [26]. Además, diferentes lotes de calibrador y diferentes lotes de reactivo pueden producir ES de repercusión considerable e incluso clínicamente significativos de forma que puede llevar a error en la monitorización de los pacientes (p.e. PSA tras radioterapia como tratamiento de erradicación del carcinoma de próstata).

A continuación, se describen los tres puntos que se consideran claves en un protocolo de control interno.

Punto clave 3. Control interno de la calidad basado en los resultados de los pacientes

Una alternativa para obviar el problema de la conmutabilidad de los materiales control es complementar el sistema de CIC con la estrategia de utilizar los resultados de los pacientes como un CIC adicional.

Ya se ha mencionado anteriormente el modelo de control con medias móviles [22, 23]. En los últimos años se ha desarrollado mucho, aprovechando los sistemas informáticos actuales [39, 40]. La IFCC ha publicado recomendaciones para verificar y validar un protocolo de control con medias móviles, antes de su implementación en el laboratorio [41].

Para aumentar el potencial de detección de error de este modelo, es importante acotar la población de pacientes que entra en el cálculo de la media; para ello, se realiza un análisis de regresión multivariante previo al cálculo, que incluye la media de 2000 resultados de pacientes y otras variables independientes como edad, sexo, pacientes ingresados vs ambulatorios, así como diagnóstico y planta de ingreso [42, 43].

La Comisión de Calidad Analítica de la SEQC ha impartido un curso de formación continuada en enero 2022, donde se realiza una revisión de esta estrategia y se pone énfasis en los factores a optimizar en la implantación de este modelo [44]. Estos factores son:

1. Límites de truncado para seleccionar resultados de pacientes a promediar,

2. Algoritmo de cálculo utilizado (media, mediana, media ponderada).

3. Límites de control, que han de estar en función de las especificaciones de la calidad que el laboratorio se ha planteado.

Un artículo reciente de Bayat y cols [45] compara el modelo clásico de CIC basado en materiales control y multi-reglas con un modelo basado en los resultados de los pacientes. Se dan cuenta que el método clásico es muy práctico en procedimientos analíticos con sigma alta (sigma>4) (más simple y rápido para liberar los resultados), mientras que la multi-regla acoplada a unas medias móviles puede aumentar la detección de errores en procedimientos con baja sigma (sigma<4), a pesar de su complejidad.

El punto débil de esta aproximación es que con ella no es posible medir directamente el error sistemático, puesto que no se conoce el verdadero resultado de las muestras de pacientes, pero sí que detecta un cambio del mismo. Este problema se obviaría combinando el CIC de medias móviles con un control externo adecuado para estimar el error sistemático del laboratorio.

Se pueden realizar análisis duplicados de algunas muestras de pacientes a diario, calcular para cada mensurando las diferencias entre duplicados y obtener el parámetro denominado Delta de pacientes (Patient Delta). El promedio de los Delta de pacientes (Average of Delta, AoD) es idealmente cero y si se desplaza, indica un cambio del error sistemático del procedimiento analítico [46]. Cervinski y cols. han aplicado este modelo al SIL del laboratorio para pacientes ingresados y han buscado el número de pares de muestras de pacientes óptimo para conseguir máxima detección del error sistemático [42].

El error aleatorio o imprecisión, expresada en términos de desviación estándar (ES), se puede calcular a partir de las diferencias entre los duplicados de pacientes, mediante la fórmula

ES = ( ∑ ( x 2 − x 1 ) 2 / 2 n ) 1 / 2

Siendo x ₂ y x ₁ el segundo y primer resultado de cada par y n el número de pares de muestras de pacientes analizados.

Un excelente ejemplo de CIC de amplio enfoque sobre la base de resultados de pacientes, es la iniciativa a gran escala del proyecto Empower, liderado por Linda Thienpont y cols [47]. Este proyecto recoge los resultados de pacientes de diferentes laboratorios, con un registro del instrumento utilizado, método, lote de calibrador y lote de reactivo. Con ello se obtienen estadísticas muy potentes que proporcionan a fabricantes y laboratorios una visión realista de la calidad y comparabilidad, así como de la estabilidad de la prestación o de los motivos de aumento de variabilidad de los laboratorios participantes

A partir del año 2011 se integra el concepto de control de la calidad basado en la gestión del riesgo para el paciente dentro del CIC. El Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (indica que se deben considerar tres factores de riesgo) [48, 49]. Estos son:

1. Frecuencia de ocurrencia de error analítico.

2. Capacidad del modelo de CIC implantado para detectar un error.

3. Severidad que el error pueda producir en el conocimiento del estado de salud del paciente.

Por ello, el protocolo de CIC debe prefijar la frecuencia en la que hay que pasar un material control y el número de niveles de concentración control. Esto lo hace en función del número de muestras de pacientes que atiende el laboratorio, de los niveles de control disponibles, de la imprecisión conocida del método y del riesgo que se quiera asumir a tenor de la repercusión en los pacientes (no es lo mismo asumir un 10% de pacientes mal clasificados para una magnitud como la troponina que diagnostica infarto de miocardio que para los triglicéridos o la ALT). Es decir, hay que revisar la frecuencia con que debe procesarse el CIC para evitar entregar informes de resultados de pacientes obtenidos en series analíticas incorrectas [50], [51], [52]. Para ello existen programas informáticos que pueden ayudar a los laboratorios en el manejo de estas estrategias.

Si no se dispone de un programa informático de soporte, resulta muy práctico utilizar el nomograma propuesto por Westgard y cols (Figura 1), donde a partir del valor sigma y del número de muestras de pacientes a analizar (carga de trabajo) se elige una o varias reglas operativas de control de la calidad; éstas se pueden llevar a un gráfico de curvas de potencia, para visibilizar su probabilidad de detección de error (P_de) y de falso rechazo (P_fr) (Figura 2) [52].

Figura 1:

Nomograma basado en métrica σ y carga de trabajo para seleccionar la regla operativa de CIC.

Obtenido de: Westgard JO et al. Clin Chem 2018;64:259–296 [52].

MR N4: multi-regla con 4 controles por serie. Es la regla 1_3s/2_2s/R_4s/4_1s

MR N2: multi-regla con 2 controles por serie. Es la regla 1_3s/2_2s/R_4s

N: resultados control.

Figura 2:

Curvas de potencia de las reglas operativas de CIC incluidas en el nomograma.

Obtenido de Westgard JO et al. Clin Chem 2018;64:259–296 [52].

P_fr: probabilidad de falso rechazo

P_ed: probabilidad de detección de error

N: número de determinaciones control

R: número de series analíticas en las que se aplica la regla operativa de CIC.

Este modelo facilita utilizar varias reglas operativas durante la jornada de trabajo: más estrictas en momentos críticos (p.e. calibración o ajuste del instrumento, cambio de reactivo, etc.) con máxima P_de, y una regla más relajada para monitorizar las series analíticas durante el resto de la jornada con mínima P_fr.

El punto fuerte del modelo clásico de las multi-reglas, ampliado con la estimación de la frecuencia del procesamiento de muestras control, es que resulta relativamente fácil de aplicar con las herramientas actuales: las multi-reglas están incorporadas en los analizadores automáticos y el nomograma mencionado en el párrafo anterior está publicado [52].

Consideraciones sobre el POCT

Las pruebas realizadas a la cabecera del paciente (Point of Care Testing, POCT) merecen particular atención. Si producen resultados cualitativos o semi-cuantitativos, p.e prueba de embarazo o pruebas realizadas por el paciente, simplemente se analiza un control, positivo o negativo y el resultado debe ser acorde al control.

Si producen resultados cuantitativos en instrumentos de moderada complejidad (cartuchos o tiras reactivas), p.e HbA1C, glucosa en sangre o de alta complejidad, p.e. gases en sangre, es necesario procesar muestras control de la misma forma como se haría en el laboratorio central [26]; así mismo, se debería verificar la intercambiabilidad de los resultados de POCT con los del laboratorio central, como indica la norma ISO 22870 [53].También se pueden procesar muestras de pacientes en paralelo con el laboratorio central, si la localización del POCT lo hace posible. Venner y cols recomiendan un mínimo de 10 pacientes positivos y 10 negativos en la verificación inicial del instrumento de medida y 5 pacientes de cada tipo en la monitorización rutinaria del instrumento [54].

Se han desarrollado indicadores de la prestación para los POCT, que incluyen aspectos extra-analíticos, p-e. porcentaje de pruebas realizadas en relación a pruebas compradas, porcentaje de pruebas realizadas en laboratorio central con respecto a pruebas realizadas en laboratorio central y POCT, porcentaje de operadores no identificados. Para la fase analítica los indicadores suelen ser del tipo porcentaje de pruebas con CV dentro de la misma especificación que la aceptada para el laboratorio central, porcentaje de pruebas informadas en relación a pruebas realizadas [55].

Para evaluar la competencia técnica y las habilidades de los operadores, un indicador puede ser el porcentaje de pruebas realizadas por el operador de POCT con la mayor actividad en a cada área clínica en relación a todas las realizadas en dicha área.

Cuando existe relación con el laboratorio central, resulta muy importante implementar instrumentos que permitan el control remoto desde el laboratorio.

Visión global actual

En 2017 y 2021 Sten Westgard ha elaborado dos encuestas a unos 700 laboratorios ubicados en los cinco continentes sobre CIC. Las preguntas realizadas se centran en dos aspectos: el modelo de CIC utilizado y la gestión inmediata realizada sobre la base de los resultados control [56, 57]. En la Tabla 1 se desgranan los principales resultados obtenidos en las dos encuestas.

El modelo de CIC utilizado produce la siguiente información:

1. El material control más empleado es el del fabricante del instrumento utilizado, mientras que se considera más adecuado emplear control fabricado por terceras partes, tal como recomienda la norma de acreditación de laboratorios clínicos ISO 15189 [32].

2. Los límites control más usados son los marcados por la desviación estándar del propio procedimiento analítico, lo que solo es adecuado si se ha comprobado previamente que cumple la especificación para precisión aceptada por el laboratorio.

3. La regla de control más empleada es, todavía, la 1_2s, que generalmente tiene alta probabilidad de falso rechazo, por lo que se considera ineficiente.

4. No parece que muchos laboratorios ajusten la frecuencia del control a su carga de trabajo, ni a la gestión del riesgo para el paciente, aspecto que debería tenerse en cuenta en el futuro inmediato. Sí que hacen caso de la norma ISO 15189 o de la legislación existente en el país encuestado (45%), que es un aspecto muy positivo Tabla 2.

La gestión inmediata tras un aviso de procedimiento fuera de control trasluce la siguiente situación:

1. Se observa una tendencia a buscar las causas del fallo antes de repetir la determinación control o preparar nueva muestra control, lo cual es muy positivo. Afortunadamente, muy pocos laboratorios se limitan a avisar al fabricante o distribuidor del sistema analítico, que es la opción menos adecuada.

2. La repetición de muestras de pacientes seleccionadas (cercanas a la determinación del control que falló o con resultados anormales) es la opción más usada y también la más adecuada. Nos parece poco razonable repetir todas las muestras de pacientes de la serie analítica, a no ser que fallara más de un resultado control; todavía hay un 30% de laboratorios anclados en esta usanza poco recomendable.

3. Sorprendentemente, la mitad de los laboratorios encuestados entrega resultados de pacientes cuando falló el control, práctica totalmente desaconsejable.

En España se realizó una encuesta en el año 2015 sobre las especificaciones de la prestación analítica utilizadas en aquel momento [58]. La encuesta reveló que el 47% de los participantes seguía las especificaciones derivadas de la variación biológica, el 33% del estado del arte obtenido del programa externo o del consenso español sobre especificaciones mínimas [59], el 5% de las opiniones de clínicos, el 3% usaba las reguladas en otros países como CLIA [60] y Rilibäck [61], y el resto otros criterios.

Por otra parte, es imprescindible que los laboratorios implementen también una gestión a largo plazo de los datos aportados por el CIC, consistente en evaluar periódicamente (p.e. cada mes) la prestación y compararla con las especificaciones que el laboratorio considera aceptables. Si no se cumplen, debe revisar si ha sido consecuente con el protocolo diario de CIC (ha aceptado series con resultados control rechazables), si el mantenimiento de los sistemas analíticos es adecuado, si el personal técnico está bien formado, etc. [62, 63].

Como concluye Sten Westgard en su encuesta de 2021, los laboratorios deberían cambiar y adoptar mejores protocolos de CIC; de otro modo ponen en riesgo su viabilidad o, peor todavía, ponen en riesgo a los pacientes debido a informes analíticos de poca calidad.