摘要: 目的：为探究2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝与缺血性脑血管病发生的相关性，为临床上预测缺血性脑血管病的发生提供依据。方法：选取2019年~2021年在青岛大学附属医院住院的435例2型糖尿病患者作为研究对象，根据是否合并NAFLD分为观察组(伴有NAFLD) 189例和对照组(不伴NAFLD) 246例。收集患者的一般资料、生化指标、影像学。采用多因素非条件Logistic回归分析2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝发生缺血性脑血管病的危险因素，采用受试者工作特征(ROC)分析危险因素对T2DM合并NAFLD患者发生缺血性脑血管病的预测价值。结果：观察组缺血性脑血管病的发生率高于对照组(P = 0.001)；观察组年龄、低密度脂蛋白水平、C反应蛋白水平均高于观察组(P < 0.05)；观察组人群中，颈动脉粥样硬化形成组的缺血性脑血管病发生率大于颈动脉粥样硬化未形成组(P < 0.05)；高龄、吸烟、颈动脉斑块形成、糖化血红蛋白升高、空腹血糖升高、低密度脂蛋白升高以及C反应蛋白升高是2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者发生缺血性脑血管病的危险因素(P均<0.05)；年龄、吸烟史、颈动脉斑块形成、糖化血红蛋白、低密度脂蛋白以及C反应蛋白单独应用预测2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者发生缺血性脑血管病的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.747、0.669、0.623、0.741、0.668和0.759，联合应用预测的AUC为0.900。结论：2型糖尿病合并非酒精性肝硬化患者与缺血性脑血管病的发生密切相关。七项危险因素联合预测2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝发生缺血性脑血管病有一定的价值。
Abstract:
Objective: To explore the correlation between type 2 diabetes mellitus with nonalcoholic fatty liver disease and ischemic analysis of the relationship between type 2 diabetes mellitus with nonalcoholic fatty liver disease and ischemic cerebrovascular disease cerebrovascular disease, and to provide a basis for clinical prediction of ischemic cerebrovascular disease. Methods: A total of 435 patients with type 2 diabetes who were hospitalized in the Affiliated Hospital of Qingdao University from 2019 to 2021 were selected as the research objects. According to whether they were combined with NAFLD, they were divided into observation group (with NAFLD) of 189 cases and control group (without NAFLD) of 246 cases. The general data, biochemical indexes and imaging of the patients were collected. Multivariate unconditional logistic regression was used to analyze the risk factors of ischemic cerebrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with nonalcoholic fatty liver disease. Receiver operating characteristic (ROC) was used to analyze the predictive value of risk factors for ischemic cerebrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with NAFLD. Results: The incidence of ischemic cerebrovascular disease in the observation group was higher than that in the control group (P = 0.001). The age, low density lipoprotein level and C-reactive protein level in the observation group were higher than those in the observation group (P < 0.05). In the observation group, the incidence of ischemic cerebrovascular disease in the carotid atherosclerosis formation group was higher than that in the non-carotid atherosclerosis formation group (P < 0.05). Advanced age, smoking, carotid plaque formation, elevated glycosylated hemoglobin, elevated fasting blood glucose, elevated low-density lipoprotein and elevated C-reactive protein were risk factors for ischemic cerebrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with nonalcoholic fatty liver disease (all P < 0.05). The area under the ROC curve (AUC) of age, smoking history, carotid plaque formation, glycosylated hemoglobin, low-density lipoprotein and C-reactive protein alone in predicting ischemic cerebrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with nonalcoholic fatty liver disease was 0.747, 0.669, 0.623, 0.741, 0.668 and 0.759, respectively. The AUC of combined prediction was 0.900. Conclusion: Patients with type 2 diabetes mellitus complicated with nonalcoholic cirrhosis are closely related to the occurrence of ischemic cerebrovascular disease. The combination of seven risk factors has certain value in predicting ischemic cerebrovascular disease in type 2 diabetes mellitus with nonalcoholic fatty liver disease.
1. 引言
2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)是一种慢性代谢性疾病之一，其患病率逐年上升，威胁人们的健康水平，给个人及社会造成沉重的经济负担 [1] 。据国际糖尿病联盟2021年发布 [2] ，全球糖尿病患者有5.37亿人，较2000年增加了3.5倍左右，而我国糖尿病患者最多，约占全球的1/4。据相关研究报道 [3] ，约42.6%的T2DM患者伴有非酒精性脂肪肝。非酒精性脂肪肝(Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)是一种慢性肝病，据研究报道 [4] [5] [6] ，我国NAFLD的发病率仅次于慢性病毒性肝炎，并呈年轻化趋势。根据相关文献报道，NAFLD是一种应激性肝脏损伤，与胰岛素抵抗及遗传易感密切相关，而T2DM患者长期处于高糖状态，会导致多余葡萄糖向脂肪转化在肝脏堆积，增加NAFLD的发生率，从而影响肝糖的输出，加重糖代谢紊乱，引发恶性循环 [7] [8] [9] [10] [11] 。
心脑血管疾病是我国居民的首要死亡原因，而T2DM是心脑血管疾病重要的独立危险因素之一 [12] 。当T2DM合并NAFLD时，危险因素聚集、动脉粥样硬化等发生率显著升高，NAFLD患者的死因主要是心脑血管事件而非肝硬化。本研究旨在探讨2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝与缺血性脑血管病的相关性。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
选取2019年~2021年在青岛大学附属医院住院的435例2型糖尿病患者作为研究对象，根据是否合并NAFLD分为观察组(伴有NAFLD) 189例和对照组(不伴NAFLD) 246例。观察组男性117例，女性72例，平均年龄(58.14 ± 11.18)岁；对照组男性138例，女性108例，平均年龄(53.57 ± 12.59)岁。其中T2DM符合WHO制定的糖尿病诊断标准，NAFLD采用中华医学会肝病学分会《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》中关于NAFLD的诊断标准。缺血性脑血管病诊断采用1995年中华全国脑血管病学术会议制定的《各类脑血管疾病的诊断要点》。排除标准：有饮酒嗜好者；病毒性肝炎、药物性肝损害、自身免疫性肝炎、胆汁淤积性肝损害者；急慢性感染等应激情况的患者；药物依赖者；肝硬化者；孕产妇；年龄小于18岁者；严重心、肝、肾脏功能不全、风湿性疾病、恶性肿瘤等；精神、智力、肢体活动等明显障碍无法配合研究者；临床资料不完整或丢失者。本研究经伦理委员会审核通过，且2组患者均签署知情同意书。
2.2. 方法
收集2组患者的：1) 一般资料，包括：年龄、性别、既往史、家族史、计算体重指数(BMI)；2) 实验室数据：空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血脂、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、谷丙转氨酶、谷草转氨酶；3) 影像学检查：腹部超声、颅脑CT、颈动脉超声。糖化血红蛋白采用高效液相色谱法；超敏C反应蛋白采用免疫荧光干式定量法。
2.3. 统计学方法
采用SPSS25.0软件。符合正态分布的计量资料以
± s表示，采用t检验。计数资料以n (%)表示，采用c2检验。影响因素分析采用多因素非条件Logistic回归(向前LR法)。采用受试者工作特征(ROC)分析年龄、吸烟史、颈动脉斑块形成、糖化血红蛋白、空腹血糖、低密度脂蛋白以及C反应蛋白对T2DM合并NAFLD患者发生缺血性脑血管病的预测价值。以P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 两组缺血性脑血管病发生率的比较
观察组缺血性脑血管病的发生率为33.3%，对照组缺血性脑血管病的发生率为19.5%，观察组缺血性脑血管病的发生率高于对照组，且差异具有统计学意义(P = 0.001)。见表1。
Table 1. Comparison of the incidence of ischemic cerebrovascular disease between the observation group and the control group
表1. 观察组与对照组缺血性脑血管病的发生率比较
3.2. 两组一般资料比较
比较年龄、性别、高血压病史、吸烟史、BMI等一般资料，观察组年龄水平高于对照组(P < 0.05)，BMI、性别、高血压病史、糖尿病家族史、吸烟史差异无统计学意义(P > 0.05)。见表2。
Table 2. Comparison of general data between the observation group and the control group
表2. 观察组与对照组的一般资料比较
注：与对照组相比，*P < 0.05。
3.3. 两组糖化血红蛋白、空腹血糖、血脂、hs-CRP比较
两组糖化血红蛋白、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、血尿酸、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶差异无统计学意义。观察组的低密度脂蛋白、C反应蛋白水平高于对照组(P < 0.05)。见表3。
Table 3. Comparison of blood indexes between observation group and control group
表3. 观察组与对照组的血液指标比较
注：与对照组相比，*P < 0.05。
3.4. 两组颈动脉粥样硬化形成的比较
观察组与对照组颈动脉粥样硬化形成差异具有统计学意义。且观察组人群中，颈动脉粥样硬化形成组与颈动脉粥样硬化未形成组的缺血性脑血管病发生情况有差异(P < 0.05)，颈动脉粥样硬化形成组的缺血性脑血管病发生率大于颈动脉粥样硬化未形成组；对照组人群中，颈动脉粥样硬化形成组与颈动脉粥样硬化未形成组的缺血性脑血管病发生情况无差异(P > 0.05)。见表4、表5。
Table 4. Comparison of atherosclerosis formation between observation group and control group
表4. 观察组与对照组动脉粥样硬化形成比较
Table 5. Comparison of the incidence of ischemic cerebrovascular disease between the observation group and the control group (carotid atherosclerosis formation or not)
表5. 观察组与对照组(颈动脉粥样硬化形成与否)缺血性脑血管病的发生率比较
3.5. 缺血性脑血管病的单因素分析
发生缺血性脑血管病组和未发生缺血性脑血管病组的年龄、糖尿病家族病史、吸烟史、合并非酒精性脂肪肝与否以及糖化血红蛋白、低密度脂蛋白、C反应蛋白水平有差异，发生缺血性脑血管病组的年龄以及糖化血红蛋白、低密度脂蛋白、C反应蛋白水平均高于未发生缺血性脑血管病组，发生缺血性脑血管病组的有糖尿病家族病史、有吸烟史、合并非酒精性脂肪肝的比例均高于未发生缺血性脑血管病组(P均<0.05)。见表6。
Table 6. Single factor analysis of ischemic cerebrovascular disease
表6. 缺血性脑血管病的单因素分析
3.6. 2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝发生缺血性脑血管病的危险因素
建立非条件Logistic回归模型，结果显示，高龄、吸烟、颈动脉斑块形成、糖化血红蛋白升高、空腹血糖升高、低密度脂蛋白升高以及C反应蛋白升高是2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者发生缺血性脑血管病的危险因素(P均<0.05)。见表7。
Table 7. Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of ischemic cerebrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with nonalcoholic fatty liver disease
表7. 2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者缺血性脑血管病影响因素的多因素Logistic回归分析结果
年龄、吸烟史、颈动脉斑块形成、糖化血红蛋白、空腹血糖、低密度脂蛋白以及C反应蛋白对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者发生缺血性脑血管病的预测价值ROC曲线分析结果显示，年龄、吸烟史、颈动脉斑块形成、糖化血红蛋白、低密度脂蛋白以及C反应蛋白单独应用预测2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者发生缺血性脑血管病的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.747、0.669、0.623、0.741、0.668和0.759，联合应用预测的AUC为0.900。见表8、图1。
Table 8. Predictive value of ischemic cerebrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with nonalcoholic fatty liver disease
表8. 对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者缺血性脑血管病的预测价值
4. 讨论
既往临床研究发现T2DM合并NAFLD与心血管疾病、动脉粥样硬化的发生、发展密切相关 [13] [14] ，但对于T2DM合并NAFLD与缺血性脑血管并的研究少之又少。因此，进行T2DM合并NAFLD与缺血性脑血管病的相关性分析对缺血性脑血管病的预防、治疗及预后有着积极的作用和意义。
本研究发现，观察组(合并NAFLD)缺血性脑血管病的发生率明显高于对照组(不合并NAFLD)。观察组年龄、低密度脂蛋白水平、C反应蛋白水平均高于观察组，且观察组人群中，颈动脉粥样硬化形成组的缺血性脑血管病发生率大于颈动脉粥样硬化未形成组。有研究表明 [15] ，年龄是2型糖尿病合并缺血性脑卒中的危险因素，随着年龄的增长，各组织器官功能逐渐退化，各种因素导致的血管内皮损伤加速了缺血性脑血管病的发生，这也与本研究结果一致。T2DM患者多伴有脂质代谢异常，而合并NAFLD时肝细胞内脂肪堆积，小而低密度脂蛋白水平升高影响脂质代谢。有研究发现，低密度脂蛋白对血管内皮的氧化应激损伤可促进颈部血管胶原纤维暴露，从而导致颈部血管内皮的泡沫细胞累积增加血栓风险 [11] [16] 。本研究观察组低密度脂蛋白水平高于对照组，这可能是观察组较对照组发生缺血性脑血管病概率高的原因之一。众所周知，动脉硬化是缺血性脑血管病发生的危险因素。T2DM与NAFLD的发生被认为是慢性炎症的过程，其中，白细胞介素6的升高可刺激C反应蛋白的产生，促进炎性反应进而促进动脉硬化的发生 [13] 。有研究表明，C反应蛋白是一个重要的调控细胞间与血管内黏附分子的标记物，是动脉粥样硬化的发生、发展的重要参与者，其水平增高是脑梗死的独立危险因素 [17] [18] 。这与本研究结果一致，观察组C反应蛋白水平高于对照组，且观察组中，动脉粥样硬化形成组的缺血性脑血管病发生率大于颈动脉粥样硬化未形成组。但本研究对照组发生动脉粥样硬化的比例较观察组高，这与既往研究不同，分析可能与选择的研究人群不同有关。
本研究结果显示，建立非条件Logistic回归模型，高龄、吸烟、颈动脉斑块形成、糖化血红蛋白升高、空腹血糖升高、低密度脂蛋白升高以及C反应蛋白升高是2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者发生缺血性脑血管病的危险因素。有研究发现，吸烟人群发生缺血性脑卒中是不吸烟人群的2~3.5倍 [19] ，这与本研究结果一致。糖化血红蛋白及空腹血糖可以在一定程度上反应患者血糖控制情况。有研究显示，脂代谢与糖代谢相互影响，2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，从而导致细胞内脂肪沉积，引发非酒精性脂肪肝，而非酒精性脂肪肝患者的肝脏及外周组织对葡萄糖的利用降低，使机体血糖水平升高 [11] 。2型糖尿病患者血管病变早期以血管内皮依赖性舒张功能受损为主，其核心是血管内皮细胞受损，高血糖和高胆固醇可使一氧化氮合酶升恒或生物活性下降，一氧化氮生成减少，血管内皮依赖性功能减退，导致血管功能障碍和动脉粥样硬化 [12] 。
应用ROC曲线分析年龄、吸烟等危险因素对T2DM合并NAFLD发生缺血性脑血管病的预测价值。当AUC大于0.7时有一定的预测价值，但临床意义不大，当AUC > 0.85时有较高的预测价值 [20] 。本研究结果显示，年龄、吸烟、颈动脉斑块形成、糖化血红蛋白、空腹血糖、低密度脂蛋白以及C反应蛋白单独预测T2DM合并NAFLD发生缺血性脑血管病AUC均在0.7左右或小于0.7，而联合预测的AUC为0.9，提示多指标联合预测对临床更有价值。
综上所述，2型糖尿病合并非酒精性肝硬化患者发生缺血性脑血管病的比例增高，其中高龄、吸烟、颈动脉斑块形成、糖化血红蛋白升高、空腹血糖升高、低密度脂蛋白升高以及C反应蛋白升高是发生2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者发生缺血性脑血管病的危险因素，且七项指标联合预测2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝发生缺血性脑血管病有一定的价值。
NOTES
*通讯作者。