1. 引言
肾病综合征(Nephrotic Syndrome, NS)是由多种病因、病理改变引起的一组综合征，主要特征包括大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症及水肿。按照病因可将NS分为原发性和继发性两类。在原发性肾病综合征(Primary Nephrotic Syndrome, PNS)中，儿童是主要的患者群体，其病理多表现为微小病变型，特点为缓解率高达90%的同时复发率高达30~70%。在年龄大于65岁的患者中，糖尿病肾病及淀粉样变肾病比例最高，其次是原发性肾小球疾病 [1] 。治疗方面，西医以糖皮质激素及免疫抑制药物为主，中医药的治疗处于辅助地位，但在协同增效、降低不良反应及改善长期预后方面取得了不错的进展 [2] 。中医学文献中并无“肾病综合征”病名，但可归属中医“水肿”“尿浊”“虚劳”等范畴，古代医家治疗本病注重恢复肺脾肾功能，强调风邪、血瘀在疾病发生发展中的作用，并提出治疗水肿病应先别阴阳 [3] 。现代医家在此基础上发展出较为系统的理论，“本虚标实”的病机已成为共识，本责之脾肾虚，标多为湿、毒、热、瘀等病理产物，或使用中药汤剂、中药注射剂、中成药，或中西医结合治疗，取得了一定的临床疗效 [4] [5] [6] [7] 。中成药因其服用携带方便、毒副作用相对较小，广泛应用于NS治疗中。现就中成药治疗NS研究进展综述如下。
2. 辨证分型论治
1) 肺肾气虚证：百令胶囊、金水宝胶囊是冬虫夏草菌种中分离纯化的现代化中药制剂，清代《本草从新》称虫草能“保肺益肾、化痰止嗽”，《重庆堂随笔》称其“温和平补之性，为虚疟、虚痞、虚胀、虚痛之圣药，功胜九香虫”。现代药理学研究表明，虫草具有抗肾间质纤维化、抗氧化、免疫调节、抗炎、保护肾小管上皮细胞等多种作用 [8] 。天然虫草价格昂贵，而人工发酵虫草粉中主要成分与天然虫草一致，价格亲民，已被广泛用于治疗多种慢性肾脏疾病。褚晓文 [9] 等应用百令胶囊联合小剂量环孢素治疗难治性肾病综合征取得了显著疗效，百令组患者KIM-1、RBP、NAG水平明显低于对照组，提示百令胶囊具有协同治疗作用，并可减轻药物不良反应。贾倩倩 [10] 等以单用他克莫司的60例NS患者为对照，治疗组联合百令胶囊，结果，百令组的总有效率93.33%，显著高于对照组75%，提示百令胶囊联合他克莫司可以明显改善NS患者微循环状态。除虫草制剂外，黄芪注射液也是治疗肺肾气虚证NS患者的另一选择。李柠 [11] 等通过meta分析评价黄芪注射液治疗成人PNS低蛋白血症疗效性与安全性，证实黄芪注射液配合常规治疗能够有效地提升血清白蛋白、控制蛋白尿的作用，且安全性较好。
2) 脾肾阳虚证：金匮肾气丸为仲景所创一首著名方剂，被誉为“补肾诸方之祖”，方中少许附子、桂枝补肾阳之虚，助气化来复，旨在微微补火以鼓舞亏虚的肾中阳气。熟地黄、山药、山茱萸三味滋补肝脾肾三脏之阴，资阴之亏，使阳有所化，取阴中求阳之意。茯苓、泽泻、牡丹皮三味以通为补，使邪祛则补药得力。大量实验研究证明，金匮肾气丸可降低肾纤维化大鼠血清肌酐、尿素氮水平，以延缓慢性肾脏病进展 [12] [13] [14] 。鲁静 [15] 等以单纯激素治疗的35例儿童NS患者为对照，治疗组加用金匮肾气丸，结果，金匮肾气丸组24 h尿蛋白定量、血脂、白蛋白和肌酐水平改善较对照组更明显，治疗12周后金匮肾气丸组患者TLR4和NLRP3蛋白表达下降更明显，提示金匮肾气丸可抑制TLR4和NLRP3免疫途径，发挥免疫炎症过程的作用，从而对疾病的转归和肾组织损伤修复起作用。此外，对于脾肾阳虚证NS患者，还可选择右归丸、济生肾气丸治疗。王新斌 [16] 等实验证明，右归丸能够改善阿霉素诱导的NS大鼠肾损伤，可能与抑制RAGE/ROS/NF-κB轴及Wnt/β-catenin信号活化相关。
3) 肝肾阴虚证：知柏地黄丸源自《医宗金鉴》，具滋阴降火之功，主治阴虚火旺，骨蒸劳热，虚烦盗汗，腰脊酸痛，遗精等症。屠晶晶 [17] 等研究证实，知柏地黄丸联合泼尼松中西药治疗能有效提高肝肾阴虚型肾病综合征患者临床疗效、改善肾功能及降低炎症反应。黄佳 [18] 等将108例难治性肾病综合征患儿按照随机数字表法分两组，均给予泼尼松片联合他克莫司胶囊治疗，观察组内服知柏地黄丸合五苓散加减，治疗6个月，结果，观察组患儿疗效优于对照组，且FIB、第二聚体、TNF-α，IL-10，IL-6和IL-17均低于对照组，CD4+，Treg和CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+、Th17和Th17/Treg均低于对照组，提示知柏地黄丸合五苓散加减辅助治疗难治性肾病综合征肝肾阴虚证患儿可减轻尿蛋白，改善脂代谢紊乱和高凝状态，并能调节免疫炎症反应，提高综合疗效。此外，二至丸也是肝肾阴虚证NS患者的常用药。
4) 气阴两虚证：肾炎康复片来自于赵恩俭教授临床经验方，由西洋参、人参、土茯苓、泽泻、丹参、黑豆、白茅根、益母草、白花蛇舌草等成分组成，具有健脾益肾、益气养阴、利水消肿、活血化瘀等功效。大量研究证实，肾炎康复片具有降低蛋白尿、改善肾脏功能、防止病情恶化等作用 [19] 。杨红生 [20] 等人对82例PNS患者的研究证实，低分子肝素钙联合肾炎康复片治疗PNS疗效确切，且不良反应较单用低分子肝素钙发生率低。回研 [21] 以40例单用他克莫司膜性肾病患者为对照，治疗组联合肾炎康复片，治疗6个月后，肾炎康复片组缓解率、24 h尿蛋白降低水平、IL-1β和TNF-α降低水平均优于单用他克莫司组，提示联用肾炎康复片有助于提高对膜性肾病的疗效，降低机体的炎症细胞因子的急性反应。
5) 湿热证：黄葵胶囊首载《嘉祐本草》，性味甘、寒、滑，《中药辞海》称其清热利湿，拔毒排脓，其主要成分“黄蜀葵花”可追溯到1500年前的医药古籍，2014年Nature Reviews Nephrology评价其临床疗效“黄葵降尿蛋白优于氯沙坦”。张康羿 [22] 等以常规激素治疗的60例PNS患者为对照，治疗组60例加用黄葵胶囊5粒/次TID，两组均治疗2个月，结果，治疗组总体有效率83.33%，对照组总体有效率65.00%，治疗组相较对照组在降低微炎症指标、血管生成素样蛋白3水平下调趋势更为明显。郑敬元 [23] 等报道了醋酸泼尼松联合黄葵胶囊治疗小儿PNS时的显著疗效，黄葵胶囊在改善T细胞亚群因子(CD3+, CD4+, CD4+/CD8+)有一定优势。
6) 血瘀证：丹参注射液可降低血液的黏滞度，改善微循环障碍，改善肾组织血氧供应，从而延缓肾小球硬化。孙兰 [24] 等研究发现，丹参素能够降低MEK/ERK蛋白磷酸化水平，增强核因子E2相关因子2蛋白的表达，减轻糖尿病肾病大鼠的肾间质纤维化和肾小管病变等病理损伤。CHEN J [25] 等细胞实验发现，丹参注射液通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路的相关蛋白表达以及激活足细胞损伤的自噬水平，减少细胞凋亡，从而减轻肾病综合征病理过程。胡晓磊 [26] 对丹参注射液辅助治疗肾病综合征的系统评价研究证实，复方丹参注射液辅助治疗肾病综合征，可提高血清白蛋白、降低全血黏度及胆固醇，且安全性较高。此外，川芎嗪注射液、灯盏花素注射液也在血瘀证NS患者中应用较广。
3. 激素使用时期论治
根据激素用量的不同，大致可分为三个阶段：激素诱导期、激素撤减期及激素停用期。(1) 初期大剂量激素诱导，激素乃纯阳燥烈之品，必然会耗伤机体阴液，煎熬阴津，阴虚则内热，从而出现手足心热、口干咽燥、腰酸腿软、头晕耳鸣、面部痤疮等阴虚火旺的表现，此期常选用知柏地黄丸、大补阴丸合二至丸等中成药。(2) 当激素撤减到一定量时，随着外源性阳刚之品的减少，体内元阳亏损浮现，由阴虚向气虚、阳虚转化，表现为气阴两虚、阴阳两虚证候，此期可选用补中益气丸、金匮肾气丸、右归丸等中成药。(3) 当激素减量至维持阶段或停用，外源性助阳药物减至几乎等同于人体的生理量，此时多表现为阴阳两虚证，可选用右归丸、六味地黄丸等中成药，为了预防疾病复发，可选用玉屏风散益气扶正。
4. 有免疫抑制作用的中成药
1) 雷公藤多苷片：雷公藤是一种卫矛科类植物，具有消肿镇痛、祛风除湿、活血通络的作用，雷公藤多苷片因其确切的免疫抑制作用，广泛应用于多种慢性肾病中，其机制主要是通过抑制淋巴细胞的增殖活化、系膜细胞增生、减少免疫复合物在肾小球基底膜的沉积，从而降低慢性肾脏病患者尿蛋白水平。罗亚丹 [27] 等动物实验证实，雷公藤多苷可显著抑制TNF-α、IL-4和IL-8水平在肾病综合征模型大鼠的肾脏病理组织中的表达，调节HMGB1/Beclin-1信号通路，保护肾病综合征模型大鼠肾脏组织。魏若君等 [28] 通过meta分析评价雷公藤多苷片联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征的临床疗效和安全性，证实雷公藤多苷片联合糖皮质激素在降低24 h尿蛋白、尿素氮，升高血清白蛋白、总蛋白，提高有效率方面优于单纯的糖皮质激素治疗。赵阿丽 [29] 等以泼尼松和环磷酰胺冲击治疗38例NS患者为对照，观察组加用雷公藤多苷，治疗8个月，结果，观察组总有效率为94.74%，显著高于对照组的76.32%，同时观察组的NF-κB、ANGPTL3水平均低于对照组，提示联合雷公藤多苷对微炎症、免疫调节等方面的改善效果，减少NF-κB的激活，降低ANGPTL3表达而提高治疗效果。
2) 火把花根片：是昆明山海棠之根的加工品，具有祛风除湿、舒筋活络、清热解毒等功效，其有效成分与雷公藤相似。火把花通过降低毛细血管通透性、抑制炎症介质发挥抗炎作用，通过促进外周血T淋巴细胞凋亡、抑制体液免疫、降低IL-1、IL-2水平发挥免疫调节作用。网络药理学 [30] 研究表明，火把花根通过调控NF-κB信号通路、VEGF信号通路、PI3K-Akt信号通路、MAPK信号通路等抑制肾脏氧化应激与炎症反应，降低血尿、蛋白尿程度。谢泉琨 [31] 等将60例特发性膜性肾病中度蛋白尿患者分为两组，对照组予厄贝沙坦常规治疗，治疗组加用火把花根片治疗，疗程12周，结果提示联合火把花根片能降低特发性膜性肾病患者蛋白尿、血脂水平，改善患者肾功能。
3) 正清风痛宁：主要成分为青风藤，其强大的抗炎作用主要与调控NF-κB、T-bet/IFN-γ、A(2A) R-cAMP-PKA、My D88等多种信号通路，抑制多种炎症因子的释放有关。戴英波 [32] 等研究发现，青藤碱对大鼠肾移植的急性排斥反应起到一定的抑制作用，并与亚治疗剂量的环孢菌素产生协同作用，作为天然的免疫抑制药物有潜在的研究前景。蔡承敏 [33] 等探究正清风痛宁联合奥美沙坦酯与甲泼尼龙治疗难治性肾病综合征的疗效，证实联用正清风痛宁在改善患者肾功能、血脂水平方面有着突出效果，有利于减轻炎症反应。
5. 小结与展望
目前，中成药治疗NS的临床研究质量低，随着循证医学深入，应当开展多中心、大样本、长期随访的RCT研究。临床工作中，尽管中成药在治疗NS有其独特优势并应用广泛，但在临床应用中仍有不合理规范用药的情况，中成药的使用应当遵从中医辨证论治的原则，收集四诊信息，根据判断的证候，制定相应的治法，见是“证”用是药，而非见是“病”用是药。同时在与其他中药制剂联合应用时避免药味重复，以防药物叠加作用使其毒性增强。在不良反应方面，中药静脉注射液仍然会使部分患者出现不适症状，可能与中药多糖及蛋白质等复杂大分子抗原性物质引发机体变态反应有关，中药注射剂的安全性有待进一步探索。