1. 引言

目前，肺癌的发病率和死亡率在全球绝大多数国家均高居首位 [1] [2] 。研究表明，在经历各个阶段外科治疗的肺癌患者中，0期患者术后的5年生存率超过90%，而II~IV期患者术后5年生存率急剧下降，甚至降到5%以下 [3] [4] 。目前，全球医学界普遍接受的观点是：对肺部亚厘米结节进行早期的良恶性精确评估极为关键。这一理念的核心是“早发现、早诊断、早治疗”，这无疑是提升肺癌患者存活率和延长其寿命的关键策略。随着CT扫描技术近年来的持续进步，越来越多的亚厘米肺结节被发现，在我国某地区一项肺癌筛查研究中，肺结节检出率约29.89%，其中有亚厘米结节约占95.67% [5] ，这使得对这些结节进行正确的诊断和选择合适的治疗方法成为了研究的热点。统计数据显示，亚厘米结节恶性概率约1%~18% [6] [7] ，而在临床实践中，这些结节通常不会引起显著症状，往往在体检中意外被发现，因此容易被患者和家人忽视。目前，用于判断肺部亚厘米结节性质的各种影像学检测手段，如增强CT、单光子发射计算机断层成像、正电子发射断层成像和纤维支气管镜等检查，均达不到100%的准确率 [8] [9] [10] [11] 。肺结节特别是亚厘米肺结节良恶鉴别诊断，不只是医学影像诊断专业人员(放射学医师)和学者必须面对的问题，也是AI厂商研究开发的热点。CT的密度分辨力是CT诊断技术的主要部分之一，在亚厘米肺结节良恶鉴别诊断中，CT的密度检测评价能够发挥多大作用呢？本文就CT对亚厘米肺结节的密度检测及其良恶性鉴别诊断作用进行综述，期望进一步提高CT在亚厘米肺结节良恶性鉴别诊断的临床作用。

2. 肺结节概述

2.1. 定义

肺结节(Pulmonary nodule, PN)影像学上表现为局灶性、类圆形、密度增高的实性或亚实性肺部阴影，不伴有肺不张、肺门淋巴结肿大和胸腔积液等其他疾病，直径 ≤ 3 cm，可孤立或多发 [12] [13] 。肺结节密度高低与其恶性程度密切相关，根据结节密度特点分为实性和亚实性，亚实性结节进一步分为纯磨玻璃结节(即，无实性成分)和部分实性结节(即，含有磨玻璃成分和实性成分) [14] 。磨玻璃密度结节一般边界模糊，结节密度略增加，结节灶内的血管、支气管影可见。实性结节则为软组织密度的结节，整体较均匀，结节内部血管、支气管影不可见。部分实性结节则是介于两者之间 [15] 。研究指出，部分实性结节的恶性概率最高，继而依次为磨玻璃密度结节及实性结节 [16] 。Henschke CI等人的肺癌筛查研究显示部分实性结节、磨玻璃密度结节及实性结节为恶性的概率大约为63%、18%及7% [17] 。因此，针对部分实性肺亚厘米结节，早期诊断与治疗显得格外重要。

2.2. 流行病学概况

目前，肺癌的发病率和病死率均居全球首位，据2018年的统计数据显示，世界范围内约有176万人因肺癌去世，这一数字占到了癌症总死亡人数的18.3% [18] 。

一方面，肺结节在普查中具有极高的检出率且，且其中良性结节居多。国外一项肺癌筛查研究结果显示：在50岁及以上的1519名烟民中，有接近四分之三的人至少出现了一个肺结节 [19] 。此外，Henschke团队对于易感人群(包括长期吸烟者、有家族史者等)所进行的肺癌初步筛查研究表明，这类人群肺结节的检出概率介于20%到50%之间，其中良性结节概率超过90% [20] 。其他学者的研究结果也支持这一观点 [7] [21] 。

另一方面，尽管现代医疗技术在抗击肺癌方面取得了显著进展，晚期肺癌患者的总体生存率仍低于15% [22] 。与此相反，早期肺癌的5年生存率超过90% [3] [4] ，治愈情况显得尤为乐观。因此，目前针对肺结节的主要管理策略主要集中于尽早区分肺结节的性质，以便对恶性肺结节进行及时处理，同时避免对良性肺结节进行不必要的治疗。

3. CT征象与鉴别诊断

肺部疾病如炎症、肿瘤等均可表现为孤立性肺结节，而这些疾病影像学特征常常表现为同病异影或异病同影。利用CT扫描来判断肺结节的良恶性，尤其在对亚厘米的肺结节进行评估时，可观察到的CT征象有很多 [23] [24] 。

分叶征是肺结节的重要征象之一，呈现为结节边缘不平整的多个弧形凹凸，这常常与病灶生长速度的不均匀、肺内支架的阻碍以及病灶内的纤维化有关 [25] [26] 。黄定品等 [27] 研究表明在浸润性病变中，分叶征的出现概率明显高于浸润前病变，这提示分叶征可能是预测肺结节浸润性及浸润程度的影响因素之一。胸膜凹陷征同样与病变的恶性程度有关，恶性程度越高，胸膜受牵拉而凹陷的概率就越高，一项有研究表明约70%~90%的恶性肺结节可观察到胸膜凹陷征的存在 [28] 。空泡征的出现多提示恶性结节，影像表现为结节内的小灶透亮区，其病理基础是正常的肺泡结构被肿瘤匍匐于细支气管或肺泡壁生长而破坏，且尚有部分未受累的细支气管和肺泡内残留部分气体 [29] 。

除此之外还有毛刺征、血管集中征、月牙铲征等众多CT征象，但这些征象并非恶性肿瘤所特有，如毛刺征也可以出现在结核病灶。由此可见，无法仅通过某些CT征象对亚厘米肺结节进行定性诊断，还应联合其他特征具体分析。

胸部CT作为最常见的肺结节影像资料，最直观的表现是结节大小与形态。美国胸科医生学会(ACCP)关于肺结节管理指南中指出，结节直径 < 5 mm，其恶性几率通常低于1%，而当直径增至10 mm时，恶性概率上升至28% [30] 。不过，我国专家共识强调，仅凭结节的大小来做出定性诊断不够精确，还需考虑结节的形态和密度变化 [31] 。一般来说，恶性结节多为圆形或近似圆形，而良性结节则可能呈现不规则或多边形状，平滑的边缘也常见于良性病灶。研究表明，大约21%的恶性肺结节在肿瘤与肺部的交界处呈现光滑外观 [32] 。就密度而言，当肺内含气腔出现局部浸润，受此影响的组织密度会上升，从而导致磨玻璃部分的形成。张新华等 [33] 研究表明，肺结节从纯磨玻璃密度到混杂密度的转变，与从浸润前病变到浸润型腺癌的发展过程存在一定程度的相关性。值得注意的是，肺结节的良恶性还与其生长位置有关。Kinsey等学者 [34] 研究发现，肺腺癌在肺上叶发生的概率高达94%，这可能与吸烟所导致的致癌物在上肺积聚有关 [35] 。此外，肺结节的良恶性特征也与结节倍增时间有密切关联，尤其是亚厘米结节，因直径较小而尚未出现明显影像学特征。这种结节的倍增不仅体现在结节的整体大小变化上，还包括其实质性成分的增多 [36] 。由宓嘉辉团队进行的关于亚厘米肺腺癌的研究发现，有吸烟史、既往肿瘤病史、部分实性结节、实性结节以及肿瘤直径超过5毫米，这些都是亚厘米肺腺癌发展的独立危险因素 [37] 。

对于亚厘米肺结节干预时机的确定应综合考虑结节类型及形态学特征等多方面因素。当良性可能性较高时，应定期选用高分辨率CT监测结节。当发生结节类型或形态发生改变时，在手术风险可接受的情况下，手术切除是必要的 [38] [39] 。

4. 密度测量精准度的重要性及影响因素

4.1. CT值及影响因素

肺结节类型及形态学特征等多方面因素会影响其良恶性的评判，其中密度因素尤为重要，其在CT图像上反应为CT值。CT值是测定人体某一局部组织或器官密度大小的一种计量单位，通常称亨氏单位(hounsfield unit, HU)，实际上是CT图像上各组织与X射线衰减系数的对应值。物质X射线衰减系数与物质的密度、原子序数及X射线的能量相关。当X射线的能量一定时，密度大的物质对X射线的衰减更大 [40] 。因此，CT值不仅反映物质X射线衰减系数本身，也表示不同密度组织的相对关系 [41] 。根据最新的研究发现，CT值可以综合反映肺组织、空气和血液的密度差异，同时为病变分布提供量化的分析数据 [42] 。日本研究员Ikeda及其团队通过三维定量分析CT值，提高了对肺结节病理类型判断的准确性，这对后续治疗和预后评估具有重要科学价值 [43] 。

CT值在评估肺结节增长情况、区分肿瘤类型、检测进展和预后判断方面有重要意义 [44] [45] ，因此其测量准确性变得尤为关键，研究发现，CT值大小不仅与组织密度有关，还与X射线的能量及图像重建条件有关 [46] [47] 。CT值会随着电压的增加变大，这意味着X射线的能量提高、穿透性增强，硬化效应相对减少，致使更多的X射线光子被探测器捕获，此时组织的X射线衰减系数与密度之间的关联会更趋线性 [40] ，从而使测量得出的CT数值更为精准，噪声水平也相对较低。另外，在图像重建条件中，特别是考虑到重建层厚和重建算法的选择，也是影响肺结节CT值不容忽视的关键因素。陈澜菁等人 [48] 研究发现，增加层厚会使密度分辨率有所提升，但图像空间分辨率随之降低，而当采用薄层扫描时，CT值会产生变化，这是由于薄层扫描降低了部分容积效应的影响，使测量的CT值更接近于某组织的真实CT值。重建算法对CT值测量的影响主要表现在对噪声的影响。平滑算法提高了各像素点之间的相关性，使各像素点与周围的区域有交融的情况，导致噪声表现为更平滑的分布，详情不易辨识；而锐化算法则增强了像素点间的独立性，使噪声更加突出。

已经进行了大量研究来探索使用CT值来评估肺结节的内部病理情况，并通过结节的整体CT值及其分布来区分腺癌的亚型及判断发展趋势。然而，尽管研究进展显著，目前还未确定适合临床使用的CT值阈值或参数。因此在应用CT值测量之前，有必要对测量过程进行标准化，并进一步探究CT值随时间变化的病理学意义。

4.2. 重建算法影响肺结节检出及准确性

当CT值的测量受到某些非密度因素的影响而发生变化时，对组织密度的准确判断会产生相应偏差，进而影响疾病的确诊和治疗。其中，重建算法对密度检测的影响尤为关键。重建算法又称滤波函数(filter function)，是数字软件过滤器，常采用的算法有标准算法、软组织算法和高分辦算法。CT重建算法的空间频率可以高或低，这取决于它们在最终成像中所再现信息的频率。低空间频率算法使图像更加平滑，从而产生更优质的图像和更少的噪声。相反，高空间频率算法减少了对细小结构的平滑处理，并增强了分辨率。因此，提升分辨率将不可避免地导致可见噪声的增加 [49] 。

一方面，研究表明，标准算法在提取肺结节组学特征以及通过深度学习算法判定肺癌病理类型方面，显示出更高的准确性和可靠性 [50] ，这可能是因为标准算法在重建图像时产生的噪声较少。在对磨玻璃结节的CT值进行测量时，标准算法作为一种平滑算法，由于其在重建过程中对结节边缘具有部分容积效应，而高分辨算法则更加强调结节边缘，导致其测量的CT值偏差大于标准算法。HE [50] 等研究发现，标准算法在肺结节影像学识别方面比高分辨算法更能准确提供诊断特征。国内的一项文献研究也证实，标准算法重建的图像在测量模体肺结节的平均CT值时更为精确 [51] 。

另一方面，也有研究表明，应用高分辨算法对于提升小于6毫米的肺结节的检出率极为有效 [52] 。HWANG等 [53] 也指出由于采用了不同的重建算法，肺结节的检测率存在差异，其中以肺算法(高分辨算法)的检出效果最为显著。

不同的图像重建算法不仅通过调节特定区域的空间频率来改变图像的物理属性和视觉效果，还会影响对病变的识别和精确度 [54] 。不同重建算法在测量肺结节的CT值时，由于密度均匀性的不同，结果会有显著差异。国外有研究表明，高分辨重建算法通过增强或过度增强体素间的差异，以此来维持对比度 [55] ，但也使得局部体素值差异增大，从而导致CT值的升高。根据2017版Fleischner Society推荐，结节密度的测量应在非锐化图像上进行，以避免在锐化图像上测量时可能出现的误差 [14] 。同时，亦有研究表明，在某些特定情况下，一些较小的亚厘米结节可能无法展现出早期浸润性腺癌的特征。因此，目前对这类结节的共识是在其边缘增强的状态下进行观察及测量，评估结节中是否有实性成分，并据此进一步确定其大小 [14] 。

5. 重建算法与人工智能

随着人工智能(AI)在辅助影像诊断的领域迅速进步，如今它能快速检测出大量的肺部结节，并提出初步的诊断意见。这一进展不仅极大地提升了工作效率，更重要的是提高了对肺结节图像分析与分类的准确性。研究显示，人工智能系统在识别实性结节、部分实性结节和磨玻璃结节方面的检出率分别达到了98.76%、96.15%和94.59% [56] 。然而，用于肺结节智能分析的软件并非毫无瑕疵，使用不同的图像重建算法可能会对结节识别产生影响。因此，尽管胸部CT扫描的程序相对标准化，但用于AI辅助肺结节检测的重建算法却多种多样，尚未形成统一的标准。研究发现，更平滑的重建算法(即标准算法)因其在稳定性和可复现性上的优势而受到认可，这种算法更适宜于反复提取精确的量化特征，使其在诊断应用中表现卓越，成为影像分析的理想选择 [57] 。且标准算法也显著提升了AI在预测肺癌恶性程度方面的准确率 [58] 。

6. 小结

综上所述，从早期影像学图像上尽可能的鉴别出肺部亚厘米结节病变的类型及分类特别关键，结节密度精准测量更是对结节病理类型及预后评估具有重要意义，所以密度测量标准化十分重要。对于肺结节的组织密度测量评估依据相关文献及指南推荐，客观反映组织密度需用标准算法，其测量结果更接近真实组织密度。同时，不同CT重建算法会对AI识别产生不同影响，根据目前研究更倾向于标准算法，其提取稳定性及诊断准确率更优。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献