1. 引言

霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma, HL)是起源于淋巴系统的恶性增殖性肿瘤，病灶多呈离心性分布，原发于颈部淋巴结者较多见，后逐渐蔓延至邻近淋巴结，侵犯肝、脾、骨髓等组织。霍奇金淋巴瘤对化疗及放疗高度敏感，标准一线化疗、放疗及放化疗联合治疗可以使超过80%的霍奇金淋巴瘤患者达到缓解并获得长期的疾病控制 [1] ，但仍然有10%~30%的患者在一线治疗达到完全缓解后出现进展或复发 [2] 。对于复发难治性霍奇金淋巴瘤患者，挽救性化疗后进行自体干细胞移植(ASCT)是标准治疗，但一半的患者随后会出现疾病进展。ASCT后复发与极差的预后相关，中位生存期仅为26个月 [3] 。本文回顾性报道1例经规范治疗复发后行自体干细胞移植后，再次复发的HL患者接受布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(Bruton’s tyrosine kinase inhibitor, BTKi)联合砷剂方案治疗后，生存期获得显著延长，并结合相关文献分析其可能的作用机制，以期为复发难治性霍奇金淋巴瘤患者的治疗提供新的思路。现报道如下。

2. 病例报告

2.1. 临床资料

患者，女，44岁，既往甲状腺结节及病毒性肝炎史。2014.4.26因“发现颈部肿物1年余”首次就诊。查体：左侧颈部可扪及数枚肿大淋巴结，最大者2*3 cm。PET/CT：颈部及胸腔内多发肿大淋巴结，代谢增高；胸骨、骨盆、椎体、股骨头等多处骨骼髓腔呈结节样、团块样代谢异常增高。骨髓活检：霍奇金淋巴瘤侵犯骨髓；继发性骨髓纤维化。颈部淋巴结活检及免疫组化示：CD3(−)、CD20(−)、CD30(+)、CD15(+)，PAX-5弱(+)，Ki-67：100%，ALK(−)。临床诊断：结节硬化型经典霍奇金淋巴瘤(IV期B组)。给予ABVD方案8疗程。化疗结束后PET-CT评估：左侧髂外血管走行区及左侧腹股沟多个肿大淋巴结，代谢增高，为本次新发；右侧第9侧肋病灶代谢率较前增加，考虑疾病进展。1月后患者出现发热，复查骨穿：明显增生骨髓象，幼淋3%；免疫分型未见异常；骨髓活检：未见淋巴瘤证据。于2015.1.19起给予CHOP方案4疗程，评估上下腹 + 盆腔CT平扫：双侧髂血管旁、左侧腹股沟区起始部增大淋巴结可能性大，部分较前略缩小，部分增大，左侧耻骨联合、双侧髂骨翼多发低密度影，右侧附件区低密度灶(疗效欠佳)。于2015.4.29起调整为CHOP-L方案化疗9疗程。再次CT评估：前上纵膈、腹膜后、左侧腹股沟区多发肿大淋巴结，较前增大；左侧耻骨联合、双侧髂骨翼多发低密度影，较前变化不著。考虑疗效不佳，后给予Hyper-CVAD (A + B)方案、CHOP方案、CHOP-E方案共6疗程化疗。2016.6.28复查PET/CT示：① 左肺上叶前段纵膈左旁不规则软组织密度灶，与纵膈胸膜粘连，代谢增高，SUVmax约5.9，较本院前次PET/CT检查(2014-12-9)明显增大；② 右侧肩胛骨局灶性代谢增高，相应部位未见骨质破坏，较本院前次PET/CT检查(2014/12/9)为新发病变；以上考虑淋巴瘤侵及左肺上叶，右侧肩胛骨。遂更换为GDPT方案(吉西他滨 + 地塞米松 + 顺铂 + 沙利度胺)化疗5疗程。复查颅脑MR：双侧额顶叶、左侧颞叶皮层下少许斑片状异常信号影；胸部CT：纵隔淋巴瘤复查，较前2016.11.12 CT减小，T11椎体改变考虑转移瘤可能大，较前片未见明显变化；腹部CT：脾大；盆腔CT：左侧耻骨联合、双侧髂骨翼多发低密度影，较前2016.10.10片变化不著。患者属于晚期高危难治性HL，对传统化疗不敏感，遂选择挽救性自体干细胞移植。

2.2. 自体造血干细胞采集及移植经过

2017-02-10给予CE方案(环磷酰胺1 g d1-3，依托泊苷0.1 g d1-4)联合粒细胞集落刺激因子10 ug/kg·d动员干细胞，2017.2.23-25采集外周血自体造血干细胞。2017.3.13给予BEAC方案(司莫司汀 + 足叶乙甙 + 阿糖胞苷 + 环磷酰胺)预处理。2017.3.22行自体干细胞回输。移植后复查消化系统超声和腋窝淋巴结彩色多普勒超声检查：腹膜后未见明显有意义肿大淋巴结，左侧颈部IV区探及2枚肿大淋巴结，较大者1.4 × 0.7 cm，门髓不清。右侧颈部、双侧腋窝及双侧腹股沟区未见明显有意义肿大淋巴结。移植后评估原发病示PR。

2.3. 移植后复发的治疗

患者自体造血干细胞移植8月后，于2017.11再次出现反复发热，伴有腹痛。PET/CT示纵膈内、咽部，右肺、椎体内、腹腔内均有新发病灶。骨髓细胞学：增生欠活跃，幼淋1%，流式免疫分型未见特殊表型。考虑患者原发病再次复发，此时PD-1及单抗类药物尚未于国内上市。查阅相关文献后，有报道称 [4] [5] 使用伊布替尼及复方黄黛片可治疗复发难治霍奇金淋巴瘤患者，且取得了较好的疗效，遂于2017.12.10给予患者伊布替尼560 mg/d + 复方黄黛片5片tid口服治疗，患者体温、腹痛症状逐渐好转，1周后腹痛症状缓解，2周后体温恢复正常。后患者持续口服伊布替尼 + 复方黄黛片治疗，期间多次复查CT，未见淋巴结明显增大。期间反复肺部感染，经抗治疗治疗后可控制，至2019.4，患者再次出现反复高热，完善PET/CT：全身多处病灶较强增多。考虑患者疾病再次进展，于2019.5.5给予信迪利单抗治疗原发病。患者反复发热，复查胸部CT (2019.5.13)：双肺多发病变，较前进展；纵隔内多发淋巴结增大，较前减小；双侧胸腔积液较前增多；双侧肋骨、多发椎体高密度影；上腹部CT：腹腔内、腹膜后多发肿大淋巴结，较前减少，胸腰椎内见高密度影，较前相仿；下腹部CT：腹膜后多发肿大淋巴结，较前减少、减小，多发腰椎椎体高密度影，较前相仿；盆腔CT：双侧髂血管走行区多发稍大淋巴结，较前减少。期间患者持续发热，抗感染治疗效果不佳，出现呼吸衰竭，自动出院后患者死亡。

3. 讨论

HL是一种独特的B细胞淋巴瘤，以肿瘤微环境中少量恶性细胞及大量免疫效应细胞为特征，其中经典型霍奇金淋巴瘤(CHL)占95% [6] ，特征是可见Hodgkin Reed-Sternberg (HRS)细胞，且该类细胞与非肿瘤炎性细胞混合存在。目前对于初治的CHL患者，采用综合治疗及个体化治疗的原则，依据分期及有无不良预后因素进行分层治疗，治疗目标为治愈。既往指南推荐的一线治疗方案为ABVD方案(阿霉素、博来霉素、长春新碱、达卡巴嗪)，预后不良患者还可联合BEACOPP方案(博来霉素 + 依托泊苷 + 阿霉素 + 环磷酰胺 + 长春新碱 + 丙卡巴嗪 + 泼尼松)。该方案可使大部分患者获得CR，获得长期生存，但仍有小部分患者会发生疾病复发或进展，此类病人常规化疗效果欠佳 [7] 。对于复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤，首选二线挽救方案后进行大剂量化疗联合ASCT，对于高复发风险的患者给予维布妥昔单抗或PD-1单抗巩固。移植后再复发的患者若对化疗敏感可考虑异基因造血干细胞移植，也可选择维布妥昔单抗、PD-1单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗、赛帕博利珠单抗等，挽救性放疗在其他治疗方案受限的情况下也可考虑 [8] 。

BTK是一种含有659个氨基酸的酶，由5个结构域组成 [9] ，参与多种信号通路的激活，其中最重要的包括激活B细胞抗原受体(B-cell antigen receptor, BCR)信号通路。BCR信号通路通过激活下游的NF-κB、AKT/PKB等通路，在恶性B细胞的活化、增殖、迁移过程中发挥重要作用。BTK不仅对B细胞系的发育和功能不可或缺，而且能抑制Fas/CD95诱导的淋巴B细胞凋亡。这些结果激发了BTKi治疗B细胞恶性肿瘤的发展 [9] [10] 。HRS细胞具有CD30高表达，且下游NF-κB通路持续性激活，NF-κB是调节B细胞生长和存活的转录因子家族，具有高度靶向性 [11] 。伊布替尼是第一代BTKi，能与BTK激酶域481位点的半胱氨酸残基共价结合，产生抑酶作用，同时可抑制NF-κB通路持续性激活 [12] 。伊布替尼常应用于慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤以及华氏巨球血症患者的治疗。因BTK仅表达于20%的霍奇金淋巴瘤 [13] ，故伊布替尼用于治疗霍奇金淋巴瘤的报道不多。但Hamadani [4] 等利用伊布替尼治疗2例复发难治霍奇金淋巴瘤患者取得了良好的疗效。其中1例患者的R-S细胞BTK呈现均一的、中等强度表达，另一患者的RS细胞不表达BTK，提示伊布替尼除抑制BTK以外，还可能存在其他作用机制。研究表明伊布替尼可通过减少白介素-6、肿瘤坏死因子等细胞因子释放，减少CCL3、CCL4和CXCL13等趋化因子分泌，下调抗凋亡蛋白BCL-2家族表达，上调Caspase-3等凋亡蛋白表达，抑制肿瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡，从而发挥其抗肿瘤效应 [14] [15] 。另一项研究 [16] 纳入7例经多次治疗后仍复发进展的cHL患者，研究结果显示，4名患者对伊布替尼治疗有效，其中3名患者获得了CR。一项2期研究(NCT02824029)正在评估伊布替尼单药对复发难治HL的疗效。目前，伊布替尼的应用范围在不断的探索中，在复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、原发中枢系统淋巴瘤，甚至慢性移植物抗宿主病、自身免疫性溶血性贫血、实体瘤领域均有应用 [17] 。

三氧化二砷(arsenic trioxide, ATO)，俗称砒霜，我国临床应用历史悠久。研究表明砷剂可通过特异性降解早幼粒细胞白血病–维甲酸α (promyelocytic leukemia retinoic acid receptor α, PML-RARα)，从而发挥靶向治疗急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)的作用 [18] 。复方黄黛片是由我国黄世林教授研制的口服砷剂，其与静脉注射砷剂疗效相当，不良反应总体可控 [19] 。Jing Du [5] 等研究发现了ATO可上调肿瘤细胞CD19和CD20的转录表达，并且增强了B细胞特异性转录因子PAX5和Oct2的转录水平，从而抑制霍奇金淋巴瘤细胞恶性免疫表型的表达。同时，Jing Du等也发现经过ATO预处理的细胞对伊布替尼诱导的细胞凋亡表现出显著的敏感性，比伊布替尼单药处理的细胞凋亡高出2个数量级。该结果提示两药联合可促进细胞凋亡和细胞周期阻滞，从而抑制肿瘤细胞增殖。

本病例中，患者初诊时Ki-67高达100%，肿瘤细胞增殖极度活跃，具有极高的侵袭性，提示治疗较为困难，而后续的临床治疗亦予以证实。该患者经ABVD、CHOP、CHOPL、hyper-CVAD-MA、CHOP等多种方案、多疗程化疗效果均不佳，未达到完全缓解。患者在自体造血干细胞移植后，当时国内暂无单抗类药物，无法进行有效巩固。患者移植后出现早期复发进展，采用口服伊布替尼联合复方黄黛片治疗，病情稳定达15个月，生存期显著延长。通过本病例，我们认为伊布替尼可能通过抑制BTK分子，抑制BCR信号通路，进而抑制下游NF-kappaB通路持续性激活，从而产生抑制淋巴瘤细胞增殖、促进细胞凋亡和阻滞细胞周期的作用，而复方黄黛片可以重建被沉默的B细胞转录并降低cHL细胞的活性，与伊布替尼联合应用可能对伊布替尼存在增敏作用，使肿瘤细胞对伊布替尼作用更加敏感。目前虽有PD-1单抗可选择应用，仍有部分患者治疗效果不佳。对于这部分以及同时也无合适供者进行异基因造血干细胞的患者，BTKi联合砷剂的治疗方案为他们提供了新的治疗思路，该联合方案可用治疗自体造血干细胞移植后早期复发HL，可以有效延长患者生存期。但其确切机制及疗效和安全性尚需进一步探索研究。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献