1. 引言

HCC是全球第六位常见恶性肿瘤、第三位癌症相关死亡原因 [1] ，我国肝癌发病率和死亡率占全球的46.7%，并呈逐年上升趋势 [2] ，肝癌相关死亡率上升的部分原因是由于肝细胞癌的筛查和早期发现的局限性。因为肝癌早期大多无明显表现，大多数HCC是在晚期确诊的，此时治疗方案有限，预后普遍较差。早期发现意味着更好的预后，小于2 cm的肿瘤存活率更高，而较大的肿瘤 [3] 的存活率预计在10%以下。

在现行的指南中，病理学诊断是诊断HCC的“金标准” [4] ，但由于完整的病理诊断需要先通过手术获得病变标本，导致了病理诊断的滞后，且术前的病理穿刺为有创检查，获得标本有限，因此对病灶的评估程度较为有限。而影像学检查作为一种无创的检查手段，包括超声造影(Contrast-Enhanced Ultrasound)、电子计算机断层扫描(Computed Tomography, CT)、正电子发射断层扫描(Positron Emission Computed Tomography, PET)和磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI) [5] [6] ，除了日常诊断所需外，还包含了肉眼不可见的大量高维度信息。影像组学作为图像分析的一种新方法，可高通量地从CT、PET和MRI等影像中提取大量高级、定量的影像特征，筛选出最有价值的影像组学特征，通过分析和建模后达到预测临床终点、病理类型、基因表达及肿瘤行为的目的，从而为HCC的精准诊断、疗效评估及预后预测方面提供了可能 [7] 。因此本文将概述影像组学在HCC诊疗领域中的应用，回顾其局限性，并讨论未来发展方向。

2. 影像组学流程

影像组学是一种从医学影像(一般指CT、PET、MRI)中提高通量地提取并分析大量高级且定量的影像学数据去探索其与临床结果相关性的研究方法 [8] 。影像组学的处理流程通常包括以下4个方面：1) 图像的获取；2) 感兴趣区域(Region Of Interest, ROI)的分割(自动、半自动或手动分割)；3) 影像组学特征的提取；4) 数据的降维；5) 模型建立和验证。

图像采集是指以尽可能减少所提取数值数据变化的方式来收集和重建成像研究的过程。图像分割指研究者对经过筛选后的影像图像进行感兴趣区勾画。特征提取是提取图像中属于特征性信息的方法及过程，而从图像中蕴含的海量特征中筛选出与所研究问题相关性最高的特征的过程即为降维。通过训练样本学习一个映射或者函数，建立起相应的分类模型后就可以应用该模型对新数据进行分类，这一过程即为模型建立。常见的影像组学模型类型包括各种统计方法和机器学习方法，如支持向量机、随机森林、线性回归及逻辑回归等。

3. HCC相关的影像组学研究

由于HCC病变在生物学水平上显示出的实质性差异、肿瘤间的异质性，以及肿瘤内的组织病理学和分子基因组水平异质性，影像组学在肝癌的分级、分型到肝癌患者预后的预测使有关HCC的影像组学成为近年来的研究热点，有望让患者获得个性化、精准化治疗，改善患者预后。

3.1. 病变类型鉴别

临床中常用的肝癌影像学筛查方式包括 [9] 超声、CT和MRI等，在肝癌的诊断及分期分级中起着重要的作用。HCC作为发病率最高的原发性肝癌，是唯一可根据增强影像特征来确诊的实体瘤。然而，一些非HCC病变在常规影像学上与HCC表现较难区分。所以，基于影像学的非侵入式的术前准确鉴别、诊断对于临床决策和术后评估具有重要意义。Jin [10] 等人用AK软件(artificial intelligence kit, V3.2.0, GE healthcare)预处理动脉期及门静脉期的CT图像，LASSO回归筛选出最有用的radiomics特征，用多因素logistic回归方法，将radiomics特征与临床危险因素纳入综合模型，得到动脉期的radiomics特征有更高的AUC，综合模型鉴别诊断效能最高的结论，此研究表明radiomics特征可以提高临床危险因素鉴别混合型肝癌与肝内胆管细胞癌的能力。Liu [11] 等人基于MRI、CT放射组学特征表明，MRI特征显示肝内胆管细胞癌(cHCC-CC)与非cHCC-CC的鉴别表现最佳，AUC最高为0.77 (SD 0.19)，而CT的鉴别价值有限。MRI增强期、预对比和门静脉期CT在区分HCC与非HCC方面表现优异MRI的AUC为0.79 (SD 0.07)至0.81 (SD 0.13)，CT的AUC分别为0.81 (SD 0.06)和0.71 (SD 0.15))。Wang [12] 等人分别对病变动脉期、门脉期及延迟期的图像进行纹理分析，比较和分析所得数据结果，发现CT纹理参数对鉴别与肝脏局灶性结节性增生(FNH)与HCC有一定帮助，可促进临床决策。以上说明MRI和CT放射组学特征使用机器学习分析对cHCC-CC与HCC和胆管癌(CC)的区分具有良好的预测性能，并对治疗决策具有潜在的影响。Liang [13] 等人通过随机森林(RF)算法，分别基于CT和MRI影像组学特征构建两个影像组学模型，经10倍交叉验证，平均AUCs分别为0.966 (CT数据)和0.971 (MRI数据)，得到基于CT和MRI图像的放射组学模型在区分肝脏上皮样血管平滑肌脂肪瘤(HEAML)与肝癌(HCC)以及局灶性结节性增生(FNH)方面表现良好的结果，可能成为制定个体化治疗策略的潜在诊断工具。这些研究体现了机器学习和深度学习在肝癌鉴别诊断中的价值，促进了影像组学的发展。

3.2. 肝癌MVI预测

多项研究报告称，MVI是HCC术后早期复发和生存不良的有效独立预测因子 [14] [15] [16] ，是肝癌患者手术治疗后早期复发的重要独立影响因子。MVI定义为微小肿瘤侵犯肝内较小血管，包括门静脉或肝动脉的微血管和小淋巴管 [17] 。术前进行肝癌MVI的准确评估和预测可以帮助医生及时调整治疗策略，降低术后复发风险，改善患者预后，对肝癌患者的个体化精准治疗具有重要的临床意义。Lei等人 [18] 的研究表明，包括包膜直径、数量、状态、边界、位置和典型的CT图像动态模式在内的CT诺莫图，可以实现对乙肝相关HCC患者MVI的最佳术前预测。Ma [19] 等人对此工作直接延伸，从经组织学证实的伴有或不伴有MVI的157例HCC患者中，手术前通过CT的动脉期(AP)、门静脉期(PVP)和延迟期(DP)提取放射组学特征并收集临床因子(CF)数据，建立预测HCC MVI的诺姆图。在训练数据集和验证数据集中，诺姆图都实现了良好的校准，各自的c指数为0.827和0.820。决策曲线分析也表明，所提出的诺姆图在临床上是有用的，相应的净效益为0.357，此研究表明了放射组学图可预测HCC患者术前MVI，并可作为指导后续个体化治疗的有效临床工具。Xu [20] 等人开发了一种整合大规模临床和成像模式的计算方法，即将MVI相关放射学评分(r评分)、临床因素和放射学评分纳入一个预测模型，结果发现与肿瘤大小和瘤内异质性相关的放射组学是MVI最重要的预测特征。这些研究为肝癌MVI的术前评估和预测提供了一种新的方法。

3.3. 肝癌的免疫特征预测

研究表明，HCC患者预后与肿瘤大小和数量有密切的关系，除了肿瘤的大小和数量外，组织学分级、微观血管浸润、微血管密度、上皮–间质转变等组织病理特征也是HCC治疗策略中重要的预后因素 [21] 。HCC多变的生物学特征，包括肿瘤的异质性，对患者的预后起着决定性作用 [22] 。目前的HCC分期系统没有考虑到上述组织学，也没有考虑到肿瘤的分子特征，除了大小、病变数量和是否存在大血管侵犯，这些也被证明在患者预后和生存中起着重要作用 [23] 。Wu [24] 等人研究表明细胞核中的Ki-67蛋白与细胞增殖有关，可能表明肿瘤的侵袭性，Ki-67高表达与晚期HCC显著相关，包括分化差、肿瘤大小、多瘤结节、转移、肝硬化和静脉侵犯等特征，提示Ki-67可能是HCC患者的不良预后因素。自1988年Filmus [25] 等人首次发现GPC3以来，GPC3已成为HCC的一种新的肿瘤生物标志物。Fu [26] 等探讨了15种临床病理特征与GPC3表达之间的关系，发现肿瘤数量、AFP水平、TNM分期与GPC3有显著相关性。Yasuda [27] 等发现GPC3表达随HCC分化程度的降低而增加。这些研究只做了统计相关性分析，而没有建立模型和评估预测的表现。未来，可以结合MRI和CT数据，探讨GPC3的预测性能。

3.4. 肝癌的复发预测

HCC是世界范围内癌症死亡的第三大常见原因 [28] ，当前指南建议将手术切除作为HCC患者的一线选择，但其术后复发率仍然很高 [29] ，而且没有可靠的预测工具。最近，两种肝肿瘤术后早期复发(ERASL)模型被专门用来预测HCC复发；然而，它们的鉴别能力几乎不令人满意 [30] 。而最近的一些研究表明，影像组学对此有一些帮助。JI等 [31] 基于动脉期及门静脉期CT图像建立影像组学模型，与单独临床变量所构建的模型相比可显著提高预测早期复发的准确性。而结合血清甲胎蛋白、白蛋白–胆红素分级、肝硬化、肿瘤边缘等多种临床危险因素的影像组学模型，更有助于预测肝细胞癌的早期复发率 [32] [33] [34] 。Hamm CA等人 [35] 开发了一种基于卷积神经网络(CNN)的概念并在MRI上对6类494个肝脏病变进行了分类，该系统显示92%的准确度，92%的灵敏度和98%的特异性，相比于放射科医生的60%/70%的敏感性，他们的结果显示了90%的敏感性。Shan等 [36] 从肿瘤及其周围提取特征，分别建立综合影像组学特征与血清甲胎蛋白水平和肿瘤数量的术前模型、将微血管侵犯和卫星结节纳入其中的术后模型，研究发现结合CT瘤周图像的影像组学模式，在预测肝细胞癌术后早期复发的有效性优于基于CT图像病灶影像学特征建立的影像组学模式。

目前，影像组学已经形成了一套完整的理论体系和技术框架 [37] ，其在肿瘤的鉴别诊断、治疗策略的选择、疗效的预测和预后评估等方面显示出巨大的潜力。但未来影像组学也可在图像的精确分割、标准化影像学特征和建立更大的数据库与更多的多中心合作方面进一步完善，相信随着影像组学与人工智能的不断完善与发展，其会在临床中发挥越来越重要的作用。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。

参考文献