1. 背景

随着全球健康状况的恶化，我国心血管疾病的发病率不断上升，根据最新统计，目前我国心血管疾病患者总数达三亿三千万，其中冠状动脉粥样硬化性心脏病高居第二位 [1] 。冠心病的出现不仅对患者和家庭带来巨大的心理压力和经济负担，而且长期大量服用药物及较高的再住院率增加了我国的医疗经济开支及加重了我国医疗负担。现已有大量的研究证明高血压、高血脂、糖尿病、高尿酸血症、感染、肠道微生物失衡、男性、吸烟、不充足的睡眠、缺乏运动、压力等可提高冠心病的发病率 [2] 。其中免疫反应及炎症作用在动脉粥样硬化的发生发展、稳定斑块、斑块破坏、血栓形成的各阶段均起着重要作用。

2. 免疫和炎症反应在动脉斑块形成过程中的作用

2.1. 内皮细胞损伤

保持内皮细胞的完整状态对于维护血管健康至关重要。大量研究证明，内皮细胞损伤是动脉粥样硬化发生的关键因素之一 [3] ，而血流动力学紊乱可使内皮细胞产生冲击，从而导致慢性内皮细胞激活及修复内皮细胞的能力受损 [4] 。最近的研究发现，toll样受体(TLR-2)在动脉粥样硬化的小鼠和人体的内皮细胞中显示出较高的表达水平，TLR-2功能的丧失可限制动脉粥样硬化 [5] 。TLR-2可与透明质酸结合，从而激活内皮细胞、释放粒细胞趋化因子IL-8和白细胞黏附因子，大量的粒细胞募集在激活的内皮细胞周围，可促进内皮细胞的损伤和凋亡，内皮细胞的损伤和不完整性可促进动脉斑块的形成 [6] 。

2.2. 脂质堆积

多年来的研究表明，低密度脂蛋白(LDL)和高甘油三脂脂蛋白对动脉粥样硬化的发生有着重要的影响。脂蛋白对血管壁和内皮细胞表面的蛋白多糖和纤维连接蛋白具有很强的亲和力 [7] ，通过氧化修饰可激活内皮细胞，同时脂质氧化产物辛醛被证明与血管巨噬细胞中的嗅觉受体2结合，激活NLR家族pyrin结构域3 (NLRP3)炎性小体并诱导巨噬细胞释放白细胞介素(IL)-1β [8] 。脂蛋白可诱导促炎细胞因子的表达，包括IL-1β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α，同时增加内皮细胞表面粘附分子的表达，包括血管细胞粘附蛋白-1、细胞间粘附分子-1、e-选择素、p-选择素等 [9] 。脂蛋白还可被巨噬细胞吸收产生泡沫细胞，尽管泡沫细胞可以利用转运体ABCA1和ABCG1排出胆固醇，但它们经常发生凋亡或坏死，从而产生由细胞碎片、胆固醇酯、胆固醇组成的“坏死核心” [9] ，从而促进动脉粥样硬化病变的发展。此外，平滑肌细胞可由收缩状态转变为增殖状态，并迁移到内皮细胞下面的区域，形成“纤维帽” [10] 。

3. 免疫反应及炎症作用在稳定动脉斑块中的作用

基于内皮细胞受损及脂质在动脉内膜下聚集，在免疫反应及炎症作用不断刺激下，动脉粥样斑块可逐渐增大，为了稳定动脉粥样斑块及使斑块缩小，免疫反应及炎症作用起着重要作用。研究证明，调节性T细胞(Treg)发挥动脉粥样硬化的保护作用 [11] 。大部分Treg细胞是由正常胸腺产生的功能成熟的T细胞分化而来，通过细胞间相互作用及分泌具有抗炎作用的细胞因子在维持免疫自我耐受和各种生理和病理免疫反应的负性控制中发挥关键作用 [12] 。L. Huang等实验表明，无论有无细胞刺激，冠心病患者Treg细胞分泌的TGF-b1和IL-10的水平均较健康人群组低 [13] ，稳定型心绞痛患者的细胞数也高于心肌梗死患者，提示Treg细胞与动脉粥样硬化之间存在很强的负相关关系 [12] 。IL-10具有抑制抗原提呈能力、树突状细胞活性和T细胞增殖，并负向调节促炎细胞因子的产生。TGF-β具有预防斑块过度炎症、免疫抑制和促纤维化等作用 [14] 。同时，Tregs可改变巨噬细胞动力学过程，减少巨噬细胞增殖和滞留，增强巨噬细胞的分解功能以增加细胞死亡 [15] ，还可以改变斑块中效应T细胞M1：M2巨噬细胞的平衡，使得具有抗炎作用的M2样巨噬细胞富集，增强其清除凋亡细胞、产生抗炎细胞因子及形成纤维帽的能力 [16] 。

4. 免疫反应及炎症作用在斑块破坏中的作用

4.1. 斑块的破裂

斑块的破裂可引起致命的心肌梗死，经研究，这种斑块通常具有较大的脂核、丰富的巨噬细胞和破碎细胞 [17] ，同时小于55 μm厚的纤维帽也是易损斑块的特征，纤维帽的存在可以将血栓形成的核心与血液分开。纤维帽中存在间质胶原蛋白起着抗牵拉作用从而维持纤维帽的稳定。大多数蛋白水解酶不能分解间质胶原蛋白，因此间质胶原蛋白常处于稳定的状态，而部分金属蛋白酶(MMP)具有间质胶原酶活性，可对间质胶原蛋白产生攻击。小鼠实验证明缺乏MMP-13可显示出间质胶原积累 [18] ，兔子实验证明降低了MMP-1的表达，也可增加间质胶原蛋白含量 [19] 。体外生物力学分析表明，胶原蛋白的积累增加了纤维帽的抗牵拉强度从而增强斑块的稳定性 [20] 。因此，大量产生的MMP可使具有抗牵拉作用的间质胶原蛋白含量降低，从而使斑块稳定性降低。平滑肌细胞为了维持纤维帽的完整性需要有新的间质胶原蛋白的合成，有研究表明，在干扰素-γ (IFN-γ)的影响下，间质胶原蛋白的产生会受到明显抑制，即使转化生长因子β地刺激下，干扰素-γ也会使胶原蛋白合成降低到基线水平或更低 [21] 。T细胞产生的细胞因子CD40配体(CD154)可直接促进巨噬细胞产生间质胶原酶 [22] 以分解间质胶原蛋白；TH1细胞和CD28null T细胞均可促进IFN-γ的产生，从而抑制血管平滑肌细胞产生新的间质胶原蛋白 [17] 。此外，CD28null T细胞还可产生颗粒酶B和穿孔素增强内皮细胞损伤级联免疫炎症反应，从而促进斑块的增长 [23] 。因此，先天免疫和后天免疫共同作用使纤维帽变薄，增加斑块破裂的发生，由斑块核心的巨噬细胞产生的细胞因子触发凝血酶的生成以及血小板的激活和聚集。

4.2. 斑块的侵蚀

斑块的侵蚀与斑块的破裂在病理生理上有着不同，中性粒细胞的活化可能在斑块侵蚀中起着关键作用 [24] ，而巨噬细胞和T淋巴细胞相较于斑块破裂却较少在斑块侵蚀出现 [25] 。大量的糖胺聚糖和蛋白聚糖出现在侵蚀病灶中，而常见的脂核和间质胶原却鲜少被发现。研究显示，内皮细胞的损伤在斑块侵蚀中也起着重要作用。TLR-2参与促进内皮细胞对凋亡刺激的敏感性。透明质酸是侵蚀病变细胞外基质的重要组成部分，可作为TLR2的内源性配体，参与促进内皮细胞凋亡，使覆盖在斑块上的受损内皮细胞逐渐从基底膜上脱落，导致斑块上的内皮单分子层完整性的破坏，随后，血小板即可聚集到病变处并释放颗粒以趋化吸引大量中性粒细胞 [26] ，中性粒细胞通过凋亡表现出中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)，进一步促进局部血栓形成 [27] 。

5. 总结与展望

免疫及炎症作用贯穿于斑块的启动、发展、斑块破坏及血栓形成的各个阶段，了解斑块的免疫反应和炎症作用可用于对冠状动脉粥样硬化性心脏病的风险评估、改变治疗模式及评估预后。研究表明，抗炎和免疫调节治疗对于控制冠状动脉粥样硬化性心脏病的发展具有明确的疗效，但由于并发症的高发率，尚未能实现用于治疗冠心病的目标。因此，进一步研究免疫作用及炎症介质在斑块中的作用，以指导更精准的抗炎和免疫调节治疗，可以实现冠心病患者的精准治疗，并有助于改善其长期预后。

参考文献

NOTES

^*通讯作者。

参考文献