NBS1は放射線高感受性を示す遺伝性疾患ナイミーヘン症候群（NBS）の原因遺伝子である。我々はNBS1のDNA損傷応答経路における機能を明らかにするために、ニワトリDT40細胞を用いてNbs1ノックアウト細胞を作成し、Nbs1がDNA二重鎖切断の相同組換え修復において重要な役割を持つことを明らかにしたが、その表現型解析の過程で、Nbs1ノックアウト細胞では放射線誘発アポトーシスの誘導が著しく抑制されていることを見出した。DT40細胞はp53を欠損しているためNbs1がp53とは独立のアポトーシス誘導経路を制御していることが考えられた。 この現象は機能的なp53を持つNBS患者由来のリンパ芽球細胞においても観察され、そのアポトーシスの抑制の程度はATM欠損細胞よりも高いことから、NBS1がATM-p53経路とは独立して放射線誘発アポトーシスに寄与していることが強く示唆された。そこでNBS1の関与するアポトーシス誘導経路を明らかにするために、SV40でトランスフォームしたNBS細胞および全長のNBS1を相補した細胞を用いて、アポトーシス誘導因子の発現などについて解析を行った。まずATM/Chk2/E2F-1経路の活性化を解析したところ、NBS細胞ではChk2の活性化が著しく減少していたものの、E2F-1の蓄積に異常は見られず、またその下流のアポトーシス誘導因子の発現にも顕著な差は観察されなかった。その一方で、ミトコンドリアを介したアポトーシス誘導において最上流で機能するBaxの活性化が、NBS細胞では著しく抑制されており、NBS1はBax活性化の制御にアポトーシス誘導因子の発現調節とは別の経路で関与していることが示唆された。本発表では、NBS1によるBax活性化の制御機構に加えて、アポトーシス誘導におけるNBS1の機能ドメインについて議論したい。