【背景】
肝内在性ナチュラルキラー (lr-NK）細胞はTNF関連アポトーシス誘導ligand (TRAIL)依存性に抗腫瘍活性を有す。当科では生体肝移植後腫瘍再発予防目的にドナー肝由来lr-NKの養子免疫療法を施行中。肝切除後にTRAIL+lr-NKが減少し、抗腫瘍効果低下が臨床上の課題点。マウス実験でaryl hydrocarbon receptor(AhR)がlr-NK maturationに関与し、肝切除後もlr-NK のTRAIL活性維持を過去に報告。今回はlr-NK mRNAを解析しメカニズムを追究。
【方法】
lr-NKからTRAIL+/– NKにsortingし、microarray解析施行。その結果からIngenuity Pathway Analysis (IPA)を行い、AhRからTRAIL geneへのpathwayを解析。AhR agonist; 6-formylindolo[3,2-b] carbazole (FICZ)を投与したlr-NK mRNAのmaturation gene群の発現変動をRT-PCRで解析。またin vivo肝転移モデルでFICZ投与による抗腫瘍効果を解析。
【結果】
microarray解析で、AhRはTRAIL+NK で高度にup regulate (fold change: 10.0)。RT-PCRでlr-NK mRNAを解析、FICZ投与群でT-bet発現、Eomes発現は有意に低下(p<0.01)、Foxo1発現は有意に上昇 (p<0.01)。肝転移モデルでFICZ群で有意に転移巣を抑制 (腫瘍占有面積率：Control v.s. FICZ: 8.5±1.1% v.s. 1.5±1.2%)。
【考察】
FICZ-AhRシグナル伝達を介してlr-NKのmaturation gene発現は変動、TRAIL活性に関与する可能性。今回の研究で肝切除後腫瘍再発に関わる肝内免疫の新知見を得た。
