Kontinuierliche versus pulsatile Applikation von Rotigotin in einem Ratten- und Affen-Modell der Parkinsonkrankheit: ein Vergleich

Ziel: Die Studie untersuchte die Wirkung einer kontinuierlichen im Gegensatz zu einer pulsatilen Verabreichung von Rotigotin hinsichtlich der möglichen Induktion von abnormalen, unfreiwilligen Bewegungen (abnormal involuntary movements=AIMs) in einem Ratten- und Affenmodell der Parkinsonerkrankung.

Hintergrund: Rotigotin ist ein nicht ergoliner D3, D2, D1-Dopaminagonist zur einmal täglichen Behandlung der Parkinsonerkrankung in einer transdermalen Formulierung, die eine kontinuierliche Wirkstoffzufuhr über einen Zeitraum von 24h ermöglicht. Es ist gezeigt worden, dass die pulsatile Wirkstoffzufuhr motorische Komplikationen (MCs) induziert. Die kontinuierliche Zufuhr der dopaminergen Medikation kann motorische Komplikationen in experimentellen Modellen der Parkinsonkrankheit reduzieren.

Methoden: Unilateral mit 6-OHDA geschädigte Ratten (N=20 pro Gruppe) wurden mit Trägerlösung, pulsatil verabreichtem L-DOPA/Benserazid (10/mg/kg Tag, i.p.), kontinuierlich verabreichtem Rotigotin (1mg/kg/Tag, s.c. slow release Formulierung), oder pulsatil verabreichtem Rotigotin (1mg/kg BID i.p.) behandelt. Die lokomotorische Aktivität und AIMs wurden über 21 Tage gemessen.

MPTP-behandelte Affen (gemeine Marmosets, N=6 pro Gruppe) wurden mit pulsatil verabreichtem Rotigotin (0,075mg/kg, s.c., BID), kontinuierlich verabreichtem Rotigotin (0.18mg/kg/Tag via Minipumpe) oder Trägerlösung (via Minipumpe) plus L-DOPA (12,5mg/kg plus Carbidopa, 12,5mg/kg, p.o., BID) über 28 Tage behandelt. Die lokomotorische Aktivität, motorische Störungen und Dyskinesien wurden bewertet.

Ergebnisse: Ratten: L-DOPA verbesserte zwar die lokomotorische Aktivität, aber die Ratten entwickelten AIMs in der kontralateralen Pfote ab dem 2. Tag. Die Behandlung mit pulsatilem Rotigotin verursachte nur bei 1 von 20 Versuchstieren AIMs ab Tag 21; die lokomotorische Aktivität war äquivalent zur Gruppe mit L-DOPA Gabe. Kontinuierliches Rotigotin erhöhte ebenfalls die lokomotorische Aktivität, führte aber nicht zur Entwicklung von AIMs. Die Sensitivierung der lokomotorischen Aktivität erfolgte unter pulsatiler, aber nicht unter der kontinuierlicher Behandlung mit Rotigotin.