Abstract
In the last few years, next-generation sequencing has led to enormous progress in deciphering monogenic forms of intellectual disability. Autosomal dominant intellectual disability (ADID) and X chromosomal intellectual disability (XLID) have been the focus of research. Apart from metabolic disorders, autosomal recessive intellectual disability (ARID) is still behind, probably because it is more heterogeneous and less prevalent in industrial populations. The prevalence of ARID in a cohort of affected children of an outbred population is estimated to be about 10%, with an upward tendency in still unclarified cases. The risk for ARID in children of first cousins or closer is a magnitude higher than for children of unrelated parents. Taken together, it seems that children of related parents are at a 2 to 3 times higher risk for ID. There are no prevalent ARID genes, pathways, or protein complexes and the functions of the affected proteins are very diverse and limited not only to neurological aspects. Thus, in a regular case, there is no reasoning for picking a few genes for a first diagnostic step, and a genetic diagnosis of ID in general, and ARID specifically, is better made using large panels or exome sequencing. In addition, in the last few months, evidence has been growing that many ARID genes are pleiotropic and that the resulting phenotypes may have a broad spectrum. For an exhaustive deciphering of the genetics of ARID, we suggest research at the level of single genes rather than large meta-analyses.
Zusammenfassung
„Next generation sequencing“ (NGS) führte in den letzten Jahren zu enormen Fortschritten bei der Entschlüsselung monogener Formen der geistigen Behinderung. Bisher standen die autosomal-dominante geistige Behinderung (ADID) und die X‑chromosomale geistige Behinderung (XLID) im Mittelpunkt der Forschung. Bis auf die Stoffwechseldefekte ist die autosomal-rezessive geistige Behinderung (ARID) weniger erforscht, wahrscheinlich weil sie heterogener ist und in den Industriebevölkerungen eine geringere Prävalenz aufweist. Die Prävalenz von ARID in einer Kohorte betroffener Kinder einer Outbred-Population wird auf etwa 10 % geschätzt, wobei eine Tendenz nach oben in noch ungeklärten Fällen zu erwarten ist. Das Risiko für ARID bei Kindern von Cousins und Cousinen ersten Grades oder näher verwandt scheint um ungefähr den Faktor 10 höher zu sein als bei Kindern von nichtverwandten Eltern. Nach Berücksichtigung anderer Ätiologien ist das Gesamtrisiko für ID bei Kindern verwandter Eltern etwa 2- bis 3-fach höher. Es gibt keine Gene, Signalwege oder Proteinkomplexe, welche auffällig häufig bei ARID betroffen sind. Die Funktionen der betroffenen Proteine sind sehr vielfältig und nicht nur auf neurologische Aspekte beschränkt. Daher ist in der Regel die Auswahl einiger Gene für einen ersten diagnostischen Schritt nicht gerechtfertigt. Eine genetische Diagnose eines Falles mit ID im Generellen und von ARID im Besonderen ist durch große Panels oder Exom-Sequenzierung zu stellen. In den letzten Monaten hat sich zudem gezeigt, dass viele ARID-Gene pleiotrop sind und die resultierenden Phänotypen ein breites Spektrum aufweisen können. Für eine vollständige Entschlüsselung der Genetik von ARID sind Untersuchungen an einzelnen Genen und weniger die großen Meta-Analysen erforderlich.
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