引用本文： 李四香, 赵爽, 李为民. 中性粒细胞与淋巴细胞比值在慢性阻塞性肺疾病中的应用研究进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2020, 19(3): 304-308. doi: 10.7507/1671-6205.201903044 复制
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种常见的呼吸系统疾病。2017 全球疾病负担指出，全球慢阻肺患患者数约 3 亿人，从 2007 到 2017 增长了 24.9%[1]。2017 慢阻肺死亡人数约为 3 千万人（42.2/10 万人），生命损失年为 647.3/10 万人，在非传染性疾病中排第七位[2]。2018 中国国家呼吸临床研究中心完成的大规模人群研究“中国成人肺部健康研究”指出，中国慢阻肺患病率为 8.6%，40 岁以上人群患病率 13.7%，共计约有慢阻肺患者 9 990 万[3]。
慢阻肺是一类异质性疾病，不同患者临床表现、病情严重程度、急性加重风险、疗效和预后有所差异。国际上最常采用的预后及加重风险评估模型是 BODE 指数（body mass index：体重指数；obstruction：气流阻塞；dyspnea：呼吸困难评分；exercise performance：运动能力）[4-5]。ADO 指数（age：年龄；dyspnea：呼吸困难；airflow obstruction：气流受限）则是一个相对简化的预测模型（c statistic=0.63）[6]。此外，既往急性加重史、生活质量亦是慢阻肺急性加重的相关因素[7]。
慢阻肺持续存在气道及全身的炎症反应。大量研究提示炎性介质、免疫细胞及趋化因子等生物标志物可预测慢阻肺急性加重及预后[8]。探索简单、快速、经济可及的生物标志物预测慢阻肺急性加重风险及预后临床意义更为重大。血常规是门诊或住院患者常规的检查项目，近年研究支持中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）不仅可以预测慢阻肺患者急性加重风险[9-10]，还是慢阻肺患者死亡的独立预测因子[11-12]。本文主要就 NLR 在慢阻肺中的应用研究进展作简要综述。
1 NLR 概述
NLR 通过血常规便可计算得出，健康成年人平均值 1.65（±1.96 SD：0.78～3.53，95% CI 0.75～3.40）[13]，在临床上非常普遍、迅速、经济及可获得。诸多研究表明 NLR 对于心血管疾病、恶性肿瘤、感染性疾病及慢性炎症疾病等均有重要价值[14]。NLR 在乳腺癌[15-16]、结直肠癌[17-18]、胃癌[19-20]、非小细胞肺癌[21-22]、膀胱癌[23]等恶性实体肿瘤的早期诊断及预后监测中有重要提示意义，高 NLR 值往往预示着恶性肿瘤发生的高风险、快速进展、疗效欠佳及不良预后。NLR 对慢性炎症疾病的急性感染风险及炎症严重程度具有一定提示作用。有研究比较了社区获得性肺炎患者的血常规指标，发现高 NLR 是病情活跃和严重程度的最佳评估指标[24]。而且 NLR 作为在多种疾病中证实有效的生物标志物，与炎症指标如白细胞计数（white blood cell count，WBC）、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等正相关[25-26]，与慢阻肺预后指标如年龄、体重指数（body mass index，BMI）、第 1 秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）、6 分钟步行距离（6-minute walk distance，6-MWD）呈负相关[27]，与慢阻肺症状和生活质量评分如 BODE 指数、呼吸困难评分（modified British medical research council，MMRC）、慢阻肺评估测试（COPD assessment test，CAT）评分、圣乔治呼吸问卷（St George’s respiratory questionnaire，SGRQ）评分呈正相关[28]。NLR 在稳定期慢阻肺患者严重程度评估和急性加重风险预测，急性加重期慢阻肺患者住院机械通气率及再住院率、死亡率高低的判断，以及抗生素干预等方面均有重要临床应用价值[9-11, 29]。
2 NLR 与慢阻肺急性加重
众多研究指出，NLR 值越高，慢阻肺越严重，急性加重风险越大，症状越明显，生活质量越低[11]。且加重期患者 NLR 显著高于稳定期患者，稳定期患者 NLR 则显著高于健康对照[30]。
一项研究收集了慢阻肺患者急性加重（n=100）入院 2 h 内 WBC、CRP 和 ESR 值以及 3 个月后处于稳定期的 WBC、CRP、ESR 值。结果表明，急性加重期慢阻肺患者 NLR、WBC、CRP 和 ESR 值比稳定期慢阻肺患者及健康对照组（n=80）均显著升高。NLR 与 CRP（r=0.415，P<0.001）、WBC（r=0.304，P=0.002）以及 ESR（r=0.275，P=0.035）呈正相关。NLR 截断值为 3.29 时，预测急性加重风险的敏感性为 80.8%，特异性为 77.7%，ROC 曲线下面积（area under ROC curve，AUC）为 0.894（P=0.001）[31]。一项纳入了 60 例稳定期、68 例急性加重慢阻肺患者，以及 60 例性别年龄匹配的健康对照的前瞻性研究得出类似结果：急性加重慢阻肺患者 NLR 显著高于稳定期慢阻肺患者（P<0.001），稳定期慢阻肺患者 NLR 则显著高于健康对照（P<0.001）。此外，研究还发现 NLR 与 BODE 指数、肺气肿程度和 MMRC 均呈正相关（P<0.001），与 BMI（P<0.001）和 6-MWD（P<0.001）呈负相关[32]。最新的 Meta 分析结果表明，与健康对照（n=496）相比，稳定期慢阻肺患者（n=775）NLR 显著升高［标准化均数差（SMD）=0.773，95%CI 0.410～1.136；P<0.001］。与稳定期患者相比，急性加重期慢阻肺患者 NLR 显著升高（SMD=0.850，95% CI 0.549～1.151；P<0.001）[30]。与慢阻肺加重期（NLR=12.4）相比，康复阶段（NLR=4.5）NLR 平均值显著下降（P<0.001）。多元回归分析表明，NLR≥2.8 可作为慢阻肺患者住院的独立预测因子（OR=2.083；P=0.079）[28]。一项为期 3 年纳入 274 例慢阻肺患者的观察性研究更深入地分析了 NLR 评估急性加重风险的阈值。结果表明，NLR≥2.7（n=66）比 NLR<2.7（n=199）的慢阻肺患者年龄更大（74.0 比 71.6，P=0.037），BMI 更低（22.0 比 23.2，P=0.005），FEV1%pred 更低（55.8% 比 66.5%，P=0.000 3，CAT 评分更高（13.9 比 11.5，P=0.039），SGRQ 评分更高（36.2 比 24.8，P<0.001）[27]。
3 NLR 与急性加重慢阻肺患者预后
一项纳入了 906 例急性加重期慢阻肺住院患者的回顾性研究表明，住院治疗后 NLR（4.19）比入院时 NLR（6.89）显著降低（P<0.001）。以 8.13 作为 NLR 截断值，预测急性加重期慢阻肺住院患者 28 天死亡率的 AUC 为 0.737，敏感性为 60.5%，特异性为 74.8%。以 10.35 作为 NLR 截断值，预测急性加重期慢阻肺住院患者机械通气的 AUC 为 0.732，敏感性为 54.3%，特异性为 84.8%。相比之下，白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数预测 28 天死亡率和机械通气的 AUC 均小于 0.7[33]。另一项纳入了 303 例急性加重期慢阻肺住院患者的回顾性研究发现，慢阻肺住院患者总死亡率为 12.21%（37/303），死亡患者的 NLR 和血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）均高于存活患者（P=0.05）。NLR 截断值为 6.24 时，预测住院患者死亡率的敏感性为 81.08%，特异性为 69.17%，AUC 为 0.803。PLR 截断值为 182.68 时，敏感性为 64.86%，特异性为 58.27%，AUC 为 0.639。由此可见，NLR 预测住院患者死亡率的敏感性和特异性较 PLR 高，是一个简单可靠的预测慢阻肺住院死亡率的指标[29]。同样，一个纳入 1 490 例慢阻肺患者的队列研究发现，当慢阻肺患者急性加重入院时 NLR>4.50，出院后 1 个月内再次发生急性加重并住院的风险增高，高 NLR 与慢阻肺急性加重短期再住院率呈正相关[34]。
研究者在慢阻肺急性加重合并肺动脉高压患者中观察到，NLR 值与肺动脉压、PaCO2 呈正相关（r 值分别为 0.589、0.682），与 PaO2 呈负相关（r=–0.447）。NLR 不仅反映肺动脉高压患者病情严重程度，还有助于判断患者病情的变化[35]。
4 NLR 与中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润
中性粒细胞浸润型与嗜酸性粒细胞浸润型是目前公认且研究最多的慢阻肺亚型[36]。中性粒细胞在全身和局部的炎症反应均具有重要意义。嗜酸性粒细胞（eosinophilic granulocyte，EOS）对哮喘—慢阻肺重叠（asthma-COPD overlap，ACO）的发生发展相关，EOS 百分比（>2%）是目前推荐慢阻肺患者吸入糖皮质激素的敏感指标[37]。NLR 在中性粒细胞浸润型慢阻肺患者中显著高于嗜酸性粒细胞浸润型患者。NLR 对于中性粒细胞浸润型慢阻肺的病情评估、急性加重风险预测、预后判断及指导药物使用的价值远高于嗜酸性粒细胞浸润型慢阻肺[38]。
一项纳入了 10 592 例慢阻肺患者的回顾性研究比较了中性粒细胞浸润型与嗜酸性粒细胞浸润型慢阻肺 NLR 的差异。外周血 EOS 百分比≤2% 定义为中性粒细胞浸润型（n=6 536，62%），EOS 百分比>2% 定义为嗜酸性粒细胞浸润（n=4 056，38%）。中性粒细胞与嗜酸性粒细胞浸润型慢阻肺 NLR 中间值分别为 5.11 和 2.62（P<0.001）。其中门诊（n=7 864）、病房（n=2 233）、ICU（n=495）EOS 百分比≤2% 的慢阻肺患者 NLR 值分别为 4.21、7.57、8.60（P<0.001），EOS 百分比>2% 的慢阻肺患者 NLR 值分别为 2.50、3.43、3.42（P=0.81）[38]。另一项纳入 1 066 例慢阻肺患者的回顾性研究表明，EOS 百分比≤2% 的患者加重期 NLR 显著高于稳定期（P<0.001）[39]。不难看出，中性粒细胞浸润型的慢阻肺患者 NLR 升高与急性加重显著相关。此外，NLR 还可判断中性粒细胞浸润型的慢阻肺急性加重是否由细菌感染所致并考虑抗菌治疗[40]。当 NLR 截断值为 3.54，判断细菌感染的敏感性为 78%，特异性为 69%。因此，当患者 NLR>3.54，EOS 百分比<2% 且有临床症状时，可考虑进行抗生素干预[39]。
5 NLR 与其他生物标志物
鉴于慢阻肺患者气道损伤、重塑过程中存在异常免疫状态，国内外学者纷纷开展针对能揭示慢阻肺发生发展、反应病情严重程度或活跃程度、早期诊断、疗效及预后评估的生物标志物及临床指标的研究[41-42]，其中对白细胞介素（interleukin，IL）-1β[43]、CRP[44]、IL-6[8, 45]、IL-8[8, 46]、纤维蛋白原[47]、肺表面活性蛋白 D[48]、CC16（club cell protein）[43]、CD64[49-50]等探讨较多。CRP 是机体炎症严重程度的判断指标（尤其是细菌感染）。在慢阻肺患者，高 CRP 水平（>1 mg/dL）预示着较低的 FEV1%pred 和较高的死亡率（HR=4.45，95%CI 1.91～10.37）[51]。为鉴别急性加重期慢阻肺患者炎症与感染的关系，一项研究比较了急性加重期（n=72）、稳定期（n=13）慢阻肺及健康对照（n=15）的 NLR、红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）、CRP、CD64 表达高低。结果表明，急性加重期慢阻肺患者 NLR、RDW、CRP、CD64 均高于稳定期慢阻肺及对照组，且 NLR 预测慢阻肺细菌感染优于 CD64[25, 52]。由此推论，NLR 可与 CRP、RDW、CD64 结合，早期判断慢阻肺患者急性加重风险与炎症程度，并指导抗菌治疗[25, 31, 53]。
6 总结与展望
综上所述，NLR 无论是评估稳定期慢阻肺病情严重程度与生活质量高低、预测急性加重风险及不良预后，还是判断急性加重期慢阻肺患者死亡率、机械通气率、短期再住院率、肺动脉高压严重程度、抗生素干预等均具有实用价值，简便快速，经济有效。稳定期患者 NLR>2.8 需警惕急性加重，提前做好相关预防及治疗。但由于健康成年人 NLR 值范围大（95%CI 0.78～3.53），所以 NLR>2.8 时仍需结合患者临床表现判断急性加重风险。加重期慢阻肺（合并或不合并肺动脉高压）患者 NLR 值普遍升高，高 NLR 值预示病情严重和不良预后[29]。NLR>8.13 时，需警惕短期住院死亡、机械通气及再住院[33]。NLR 对感染性炎症反应灵敏，尤其是在中性粒细胞浸润型慢阻肺患者中，高 NLR 值预示细菌感染可能性大，NLR 值越高代表炎症程度越严重[38]。高中性粒细胞比值（>70%）（HR=1.07，95%CI 1.03～1.11）与低嗜酸性粒细胞比值（<2%）（HR=7.03，95%CI 2.05～24.01）与慢阻肺频繁急性加重及不良预后相关[50]。因此，当 EOS 百分比<2%，NLR>3.54 且患者有感染的临床症状时，建议早期采取抗生素等积极干预措施。总之，目前对于 NLR 是否能准确有效预测慢阻肺患者急性加重及病情严重程度仍存争议，对于预测加重风险、评估预后和进行抗生素干预的 NLR 阈值具体范围的相关研究尚属缺乏。而随着慢阻肺表型、类型的相关研究不断开展，慢阻肺发病机制逐渐被深入阐述，更多基因、生物标志物与信号通路等被揭示[54]，相关结果将极大促进 NLR 预测慢阻肺急性加重及预后评估内在机制的研究，更广泛应用于临床，达到对异质性慢阻肺患者精准治疗的目标[55]。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种常见的呼吸系统疾病。2017 全球疾病负担指出，全球慢阻肺患患者数约 3 亿人，从 2007 到 2017 增长了 24.9%[1]。2017 慢阻肺死亡人数约为 3 千万人（42.2/10 万人），生命损失年为 647.3/10 万人，在非传染性疾病中排第七位[2]。2018 中国国家呼吸临床研究中心完成的大规模人群研究“中国成人肺部健康研究”指出，中国慢阻肺患病率为 8.6%，40 岁以上人群患病率 13.7%，共计约有慢阻肺患者 9 990 万[3]。
慢阻肺是一类异质性疾病，不同患者临床表现、病情严重程度、急性加重风险、疗效和预后有所差异。国际上最常采用的预后及加重风险评估模型是 BODE 指数（body mass index：体重指数；obstruction：气流阻塞；dyspnea：呼吸困难评分；exercise performance：运动能力）[4-5]。ADO 指数（age：年龄；dyspnea：呼吸困难；airflow obstruction：气流受限）则是一个相对简化的预测模型（c statistic=0.63）[6]。此外，既往急性加重史、生活质量亦是慢阻肺急性加重的相关因素[7]。
慢阻肺持续存在气道及全身的炎症反应。大量研究提示炎性介质、免疫细胞及趋化因子等生物标志物可预测慢阻肺急性加重及预后[8]。探索简单、快速、经济可及的生物标志物预测慢阻肺急性加重风险及预后临床意义更为重大。血常规是门诊或住院患者常规的检查项目，近年研究支持中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）不仅可以预测慢阻肺患者急性加重风险[9-10]，还是慢阻肺患者死亡的独立预测因子[11-12]。本文主要就 NLR 在慢阻肺中的应用研究进展作简要综述。
1 NLR 概述
NLR 通过血常规便可计算得出，健康成年人平均值 1.65（±1.96 SD：0.78～3.53，95% CI 0.75～3.40）[13]，在临床上非常普遍、迅速、经济及可获得。诸多研究表明 NLR 对于心血管疾病、恶性肿瘤、感染性疾病及慢性炎症疾病等均有重要价值[14]。NLR 在乳腺癌[15-16]、结直肠癌[17-18]、胃癌[19-20]、非小细胞肺癌[21-22]、膀胱癌[23]等恶性实体肿瘤的早期诊断及预后监测中有重要提示意义，高 NLR 值往往预示着恶性肿瘤发生的高风险、快速进展、疗效欠佳及不良预后。NLR 对慢性炎症疾病的急性感染风险及炎症严重程度具有一定提示作用。有研究比较了社区获得性肺炎患者的血常规指标，发现高 NLR 是病情活跃和严重程度的最佳评估指标[24]。而且 NLR 作为在多种疾病中证实有效的生物标志物，与炎症指标如白细胞计数（white blood cell count，WBC）、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等正相关[25-26]，与慢阻肺预后指标如年龄、体重指数（body mass index，BMI）、第 1 秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）、6 分钟步行距离（6-minute walk distance，6-MWD）呈负相关[27]，与慢阻肺症状和生活质量评分如 BODE 指数、呼吸困难评分（modified British medical research council，MMRC）、慢阻肺评估测试（COPD assessment test，CAT）评分、圣乔治呼吸问卷（St George’s respiratory questionnaire，SGRQ）评分呈正相关[28]。NLR 在稳定期慢阻肺患者严重程度评估和急性加重风险预测，急性加重期慢阻肺患者住院机械通气率及再住院率、死亡率高低的判断，以及抗生素干预等方面均有重要临床应用价值[9-11, 29]。
2 NLR 与慢阻肺急性加重
众多研究指出，NLR 值越高，慢阻肺越严重，急性加重风险越大，症状越明显，生活质量越低[11]。且加重期患者 NLR 显著高于稳定期患者，稳定期患者 NLR 则显著高于健康对照[30]。
一项研究收集了慢阻肺患者急性加重（n=100）入院 2 h 内 WBC、CRP 和 ESR 值以及 3 个月后处于稳定期的 WBC、CRP、ESR 值。结果表明，急性加重期慢阻肺患者 NLR、WBC、CRP 和 ESR 值比稳定期慢阻肺患者及健康对照组（n=80）均显著升高。NLR 与 CRP（r=0.415，P<0.001）、WBC（r=0.304，P=0.002）以及 ESR（r=0.275，P=0.035）呈正相关。NLR 截断值为 3.29 时，预测急性加重风险的敏感性为 80.8%，特异性为 77.7%，ROC 曲线下面积（area under ROC curve，AUC）为 0.894（P=0.001）[31]。一项纳入了 60 例稳定期、68 例急性加重慢阻肺患者，以及 60 例性别年龄匹配的健康对照的前瞻性研究得出类似结果：急性加重慢阻肺患者 NLR 显著高于稳定期慢阻肺患者（P<0.001），稳定期慢阻肺患者 NLR 则显著高于健康对照（P<0.001）。此外，研究还发现 NLR 与 BODE 指数、肺气肿程度和 MMRC 均呈正相关（P<0.001），与 BMI（P<0.001）和 6-MWD（P<0.001）呈负相关[32]。最新的 Meta 分析结果表明，与健康对照（n=496）相比，稳定期慢阻肺患者（n=775）NLR 显著升高［标准化均数差（SMD）=0.773，95%CI 0.410～1.136；P<0.001］。与稳定期患者相比，急性加重期慢阻肺患者 NLR 显著升高（SMD=0.850，95% CI 0.549～1.151；P<0.001）[30]。与慢阻肺加重期（NLR=12.4）相比，康复阶段（NLR=4.5）NLR 平均值显著下降（P<0.001）。多元回归分析表明，NLR≥2.8 可作为慢阻肺患者住院的独立预测因子（OR=2.083；P=0.079）[28]。一项为期 3 年纳入 274 例慢阻肺患者的观察性研究更深入地分析了 NLR 评估急性加重风险的阈值。结果表明，NLR≥2.7（n=66）比 NLR<2.7（n=199）的慢阻肺患者年龄更大（74.0 比 71.6，P=0.037），BMI 更低（22.0 比 23.2，P=0.005），FEV1%pred 更低（55.8% 比 66.5%，P=0.000 3，CAT 评分更高（13.9 比 11.5，P=0.039），SGRQ 评分更高（36.2 比 24.8，P<0.001）[27]。
3 NLR 与急性加重慢阻肺患者预后
一项纳入了 906 例急性加重期慢阻肺住院患者的回顾性研究表明，住院治疗后 NLR（4.19）比入院时 NLR（6.89）显著降低（P<0.001）。以 8.13 作为 NLR 截断值，预测急性加重期慢阻肺住院患者 28 天死亡率的 AUC 为 0.737，敏感性为 60.5%，特异性为 74.8%。以 10.35 作为 NLR 截断值，预测急性加重期慢阻肺住院患者机械通气的 AUC 为 0.732，敏感性为 54.3%，特异性为 84.8%。相比之下，白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数预测 28 天死亡率和机械通气的 AUC 均小于 0.7[33]。另一项纳入了 303 例急性加重期慢阻肺住院患者的回顾性研究发现，慢阻肺住院患者总死亡率为 12.21%（37/303），死亡患者的 NLR 和血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）均高于存活患者（P=0.05）。NLR 截断值为 6.24 时，预测住院患者死亡率的敏感性为 81.08%，特异性为 69.17%，AUC 为 0.803。PLR 截断值为 182.68 时，敏感性为 64.86%，特异性为 58.27%，AUC 为 0.639。由此可见，NLR 预测住院患者死亡率的敏感性和特异性较 PLR 高，是一个简单可靠的预测慢阻肺住院死亡率的指标[29]。同样，一个纳入 1 490 例慢阻肺患者的队列研究发现，当慢阻肺患者急性加重入院时 NLR>4.50，出院后 1 个月内再次发生急性加重并住院的风险增高，高 NLR 与慢阻肺急性加重短期再住院率呈正相关[34]。
研究者在慢阻肺急性加重合并肺动脉高压患者中观察到，NLR 值与肺动脉压、PaCO2 呈正相关（r 值分别为 0.589、0.682），与 PaO2 呈负相关（r=–0.447）。NLR 不仅反映肺动脉高压患者病情严重程度，还有助于判断患者病情的变化[35]。
4 NLR 与中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润
中性粒细胞浸润型与嗜酸性粒细胞浸润型是目前公认且研究最多的慢阻肺亚型[36]。中性粒细胞在全身和局部的炎症反应均具有重要意义。嗜酸性粒细胞（eosinophilic granulocyte，EOS）对哮喘—慢阻肺重叠（asthma-COPD overlap，ACO）的发生发展相关，EOS 百分比（>2%）是目前推荐慢阻肺患者吸入糖皮质激素的敏感指标[37]。NLR 在中性粒细胞浸润型慢阻肺患者中显著高于嗜酸性粒细胞浸润型患者。NLR 对于中性粒细胞浸润型慢阻肺的病情评估、急性加重风险预测、预后判断及指导药物使用的价值远高于嗜酸性粒细胞浸润型慢阻肺[38]。
一项纳入了 10 592 例慢阻肺患者的回顾性研究比较了中性粒细胞浸润型与嗜酸性粒细胞浸润型慢阻肺 NLR 的差异。外周血 EOS 百分比≤2% 定义为中性粒细胞浸润型（n=6 536，62%），EOS 百分比>2% 定义为嗜酸性粒细胞浸润（n=4 056，38%）。中性粒细胞与嗜酸性粒细胞浸润型慢阻肺 NLR 中间值分别为 5.11 和 2.62（P<0.001）。其中门诊（n=7 864）、病房（n=2 233）、ICU（n=495）EOS 百分比≤2% 的慢阻肺患者 NLR 值分别为 4.21、7.57、8.60（P<0.001），EOS 百分比>2% 的慢阻肺患者 NLR 值分别为 2.50、3.43、3.42（P=0.81）[38]。另一项纳入 1 066 例慢阻肺患者的回顾性研究表明，EOS 百分比≤2% 的患者加重期 NLR 显著高于稳定期（P<0.001）[39]。不难看出，中性粒细胞浸润型的慢阻肺患者 NLR 升高与急性加重显著相关。此外，NLR 还可判断中性粒细胞浸润型的慢阻肺急性加重是否由细菌感染所致并考虑抗菌治疗[40]。当 NLR 截断值为 3.54，判断细菌感染的敏感性为 78%，特异性为 69%。因此，当患者 NLR>3.54，EOS 百分比<2% 且有临床症状时，可考虑进行抗生素干预[39]。
5 NLR 与其他生物标志物
鉴于慢阻肺患者气道损伤、重塑过程中存在异常免疫状态，国内外学者纷纷开展针对能揭示慢阻肺发生发展、反应病情严重程度或活跃程度、早期诊断、疗效及预后评估的生物标志物及临床指标的研究[41-42]，其中对白细胞介素（interleukin，IL）-1β[43]、CRP[44]、IL-6[8, 45]、IL-8[8, 46]、纤维蛋白原[47]、肺表面活性蛋白 D[48]、CC16（club cell protein）[43]、CD64[49-50]等探讨较多。CRP 是机体炎症严重程度的判断指标（尤其是细菌感染）。在慢阻肺患者，高 CRP 水平（>1 mg/dL）预示着较低的 FEV1%pred 和较高的死亡率（HR=4.45，95%CI 1.91～10.37）[51]。为鉴别急性加重期慢阻肺患者炎症与感染的关系，一项研究比较了急性加重期（n=72）、稳定期（n=13）慢阻肺及健康对照（n=15）的 NLR、红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）、CRP、CD64 表达高低。结果表明，急性加重期慢阻肺患者 NLR、RDW、CRP、CD64 均高于稳定期慢阻肺及对照组，且 NLR 预测慢阻肺细菌感染优于 CD64[25, 52]。由此推论，NLR 可与 CRP、RDW、CD64 结合，早期判断慢阻肺患者急性加重风险与炎症程度，并指导抗菌治疗[25, 31, 53]。
6 总结与展望
综上所述，NLR 无论是评估稳定期慢阻肺病情严重程度与生活质量高低、预测急性加重风险及不良预后，还是判断急性加重期慢阻肺患者死亡率、机械通气率、短期再住院率、肺动脉高压严重程度、抗生素干预等均具有实用价值，简便快速，经济有效。稳定期患者 NLR>2.8 需警惕急性加重，提前做好相关预防及治疗。但由于健康成年人 NLR 值范围大（95%CI 0.78～3.53），所以 NLR>2.8 时仍需结合患者临床表现判断急性加重风险。加重期慢阻肺（合并或不合并肺动脉高压）患者 NLR 值普遍升高，高 NLR 值预示病情严重和不良预后[29]。NLR>8.13 时，需警惕短期住院死亡、机械通气及再住院[33]。NLR 对感染性炎症反应灵敏，尤其是在中性粒细胞浸润型慢阻肺患者中，高 NLR 值预示细菌感染可能性大，NLR 值越高代表炎症程度越严重[38]。高中性粒细胞比值（>70%）（HR=1.07，95%CI 1.03～1.11）与低嗜酸性粒细胞比值（<2%）（HR=7.03，95%CI 2.05～24.01）与慢阻肺频繁急性加重及不良预后相关[50]。因此，当 EOS 百分比<2%，NLR>3.54 且患者有感染的临床症状时，建议早期采取抗生素等积极干预措施。总之，目前对于 NLR 是否能准确有效预测慢阻肺患者急性加重及病情严重程度仍存争议，对于预测加重风险、评估预后和进行抗生素干预的 NLR 阈值具体范围的相关研究尚属缺乏。而随着慢阻肺表型、类型的相关研究不断开展，慢阻肺发病机制逐渐被深入阐述，更多基因、生物标志物与信号通路等被揭示[54]，相关结果将极大促进 NLR 预测慢阻肺急性加重及预后评估内在机制的研究，更广泛应用于临床，达到对异质性慢阻肺患者精准治疗的目标[55]。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。