引用本文： 唐瑗玲, 王辛. 肝癌精确放射治疗中的呼吸运动管理及补偿策略. 中国普外基础与临床杂志, 2021, 28(3): 292-296. doi: 10.7507/1007-9424.202012110 复制
根据 Globalcan 2018[1]统计，肝癌是全球最常见的肿瘤之一，由罹患肝癌导致的死亡率居全球癌症相关死亡第 4 位。在我国，肝癌是第 4 位常见的恶性肿瘤[2]，其发病率占到了全球肝癌的 50% 以上[3-4]。手术是肝癌治疗的主要手段之一，5 年生存率达 60%～70%。但是，由于半数以上的肝癌患者在确诊时已是晚期，仅 20%～30% 的患者适合接受外科手术[5]。肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembo lization，TACE）、射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、经皮无水乙醇注射（percutaneous alcohol injection，PEI）等局部治疗方法，以及索拉菲尼（sorafenib）等全身治疗手段都能改善不可手术肝癌患者的生存率。放射治疗是一种有效的局部治疗手段。但传统的放射治疗因受限于放疗的射野方式、放疗范围的大小、放疗技术的精度以及对危险器官的保护程度，容易导致较高的毒性反应，且放疗剂量难以提高，放疗疗效非常有限，因此在肝癌中的应用较少。随着放射治疗技术的不断发展，放疗在肝癌患者中的应用越来越多，并显示出了很好的疗效。2018 年更新的美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）肝癌临床实践指南将放疗作为不可切除的肝癌患者的局部治疗方式的推荐等级由 2B 提高到 2A[6]，并认为任何位置的肝癌均可接受立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）、调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）、三维适形放疗（three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）或图像引导放射治疗（image-guided radiation therapy，IGRT）等精确放射治疗[7]。我国发布的最新《原发性肝癌诊疗规范》 [8]则对放射治疗的应用范围作了更加明确的描述，包括可以应用于伴有门静脉侵犯的局部进展期肝癌，或作为等待肝移植患者的桥接治疗，也可作为肝癌术后切缘距肿瘤≤1 cm 的窄切缘患者的辅助治疗，以及肝外转移患者的姑息性治疗。此外，有大量研究分析表明对于小肝癌，SBRT 可以获得与手术切除和射频消融类似的疗效[9-10]；对于不可切除的肝癌，放疗联合 TACE 相比单纯 TACE 或 TACE 联合索拉菲尼有更好的生存率[11-13]。
上述各种精确放射治疗技术在有效提高肝癌患者治疗效果的同时，还有效地减少了放疗不良反应的发生。然而，上述技术在实施上仍然存在一些困难和挑战。其中呼吸运动导致的患者内部器官位移会增加图像获取、计划制定和放疗实施等方面的不确定性，是影响放疗精度和疗效进一步提高的重要因素。因此，必须要充分认识呼吸运动对肝脏肿瘤位移的影响，并对接受放疗的肝癌患者进行有效的呼吸运动管理和补偿。
1 呼吸运动引起的肝脏肿瘤位移
伴随呼吸运动，肝脏肿瘤可沿人体左右方向（left-right，LR）、头脚方向（cranio-caudal，CC）和前后方向（anterior-posterior，AP）产生位移，其中头脚方向发生的位置改变最明显，可达 5～50 mm[14]。Tsai 等[15]利用动态磁共振成像评估了 12 例受试者的上腹部器官运动，发现肝脏在头脚方向上产生的最大移动幅度为（24.4±16.4）mm。由 Park 等[16]通过在患者体内植入标志物后，使用锥形束 CT（cone beam computer tomography，CBCT）对 20 例接受 SBRT 的肝癌患者进行研究分析，结果发现肝脏肿瘤在头脚方向、前后方向和左右方向的运动幅度分别为（16.5±5.7）mm、（5.3±3.1）mm 和（2.8±1.6）mm。Shirato 等[17]用实时肿瘤追踪放射治疗系统（real-time tumor-tracking radiotherapy system，RTRT）测量在平静呼吸时的肝脏位移，结果提示肝脏在头脚、前后和左右 3 个方向上的位移幅度分别为（9±5）mm、（5±3）mm 和（4±4）mm，并且发现肿瘤在肝脏的解剖位置不会影响头脚方向的移动幅度，但肿瘤左右方向和前后方向的移动幅度对于位于肝左叶的肿瘤或在伴有肝硬化的情况下会更显著。有研究[15]表明，当器官运动幅度超过 5 mm 时可能对放射剂量的分布造成很大影响。
2 呼吸运动管理的临床策略
2.1 内靶区
国际辐射单位及测量委员会（International Commission on Radiation Units and Measurements，ICRU）第 62 号报告引入了内靶区（internal target volume，ITV）概念[18]，以定义由于呼吸运动等引起的靶区大小、形状或位置变化。即在临床靶区（clinical target volume，CTV）的基础上外扩体内边界（internal margin，IM）形成 ITV，再外扩一定的摆位边界（set-up margin，SM）形成计划靶区（planning target volume，PTV）。但是，呼吸运动具有特异性和复杂性，采用固定外扩边界的方法往往不符合患者的个体化特点，也不能得到个体化的安全边界，可能会造成使更多正常组织进入射野而增加不必要的毒副反应，或是造成肿瘤位移超出照射范围而遗漏肿瘤靶区、降低放疗疗效。
2.2 主动呼吸控制系统
主动呼吸控制系统（active breathing control，ABC）包括口含器、鼻夹、球囊阀门、手持控制按钮等。用鼻夹夹住鼻子后，患者只能经口呼吸，当呼吸量达到设定阈值时，ABC 的内置球囊关闭阀门，患者处于屏气状态，此时加速器出束照射靶区；屏气结束后加速器立即停止工作，患者恢复自由呼吸。整个过程中，患者可通过安全手柄提示开始或中止治疗。一项关于主动呼吸控制技术用于原发性肝癌放疗的可行性研究[19]，选取了 42 例原发性肝癌患者进行三维适形放疗，结果显示患者平静呼吸时的 PTV 为（757.4±474.6）cm3；应用 ABC 之后肿瘤运动幅度明显减小，PTV 缩小至（443.5±297.3）cm3。Mast 等[20]用 ABC 和 SBRT 治疗转移性肝癌患者以减少与呼吸相关的安全边界，发现与自由呼吸相比，ABC 至少可以缩小 10 mm 的外扩范围。但是，这种方法的重复性不够好。Eccles 等[21]使用 ABC 进行肝癌患者放疗时，观察（肝脏位置运动的平均差异）的标准差在分次内和分次间分别为 1.5 mm 和 3.4 mm。Lu 等[22]评估了肝癌和肺癌患者应用 ABC 情况下的重复性，发现分次间误差较分次内误差更明显，而通过千伏级锥形束扫描可以一定程度上补偿或纠正分次间的误差，因此，降低分次内误差，提高 ABC 使用时的肿瘤位置重复性显得更为关键。由于主动呼吸控制需要患者承受较长时间的屏气动作，因此该技术仅适用于呼吸功能良好且愿意配合的患者。
2.3 腹压
腹压（abdominal compression，AC）是利用放置于上腹表面的加压装置来控制患者腹式呼吸幅度，从而达到减少肿瘤位移的作用。一项针对原发性肝癌的随机对照试验[23]显示，与自由呼吸相比，腹压使得肝上缘在头脚方向的最大移动幅度由 11.8 mm 减至 3.6 mm。Eccles 等[24]用动态磁共振成像对 60 例肝癌患者进行分析，发现腹压装置可使 90% 病例在单个方向（头脚或前后方向）上的肿瘤运动幅度减小，40% 病例在头脚方向上的运动幅度缩小显著（>3 mm）。这种方法最大的好处是操作方便，价格低廉，在治疗过程中可以根据患者身体改变调整合适的压迫点。通过对比研究[25]发现，将加压装置置于剑突与脐连线的上半部，呼吸控制效果最佳，而距离剑突越远，肝脏的呼吸动度越大，当加压装置放在肚脐时，腹部压缩完全无效，其产生的呼吸动度与自由呼吸相近。Hu 等[26]还研究发现性别和体质量指数（body mass index，BMI）是影响腹压效果的独立因素，这可能归因于女性更多表现为胸式呼吸；而腹部脂肪可以起到一定缓冲效果，将部分对抗及减小腹压装置对腹部的压力；因此女性和肥胖患者的腹压效果欠佳。由于腹部加压装置有增加肝脏肿瘤破裂或出血的风险，因此压力值需控制在患者的可承受区间。此外，Eccles 等[27]建议，有结肠造口或已知血栓形成风险的患者不适合采用腹压装置。有研究[28]还发现，在安全范围内，较高水平的压力可以进一步限制肿瘤运动。Lovelock 等[29]发现，压力装置每增加 10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），头脚方向的肿瘤运动幅度约减小 1 mm。
2.4 呼吸门控
呼吸门控（respiratory gating）通过实时监测患者呼吸使射线束的输出周期与呼吸周期同步，并设定只在呼吸周期的特定时段或肿瘤运动的特定位置重复给予短时的放射治疗。门控系统通过体表标记物与信号探测装置连接，可以将患者的呼吸运动转换为呼吸波形；临床上广泛使用的有美国 Varian 公司推出的实时位置追踪系统（real-time position management，RPM）。其具体方法是在患者腹部放 1 个小模块，通过红外感应照相机将模块的运动信号转换为波形，以此表示患者的呼吸幅度。待患者的呼吸进入设定阈值时，呼吸监测系统立即发出信号，控制放射设备发出射线束；当患者呼吸超过限定范围时，呼吸监测系统也会发出信号使放疗设备停止放射治疗。门控窗通常占呼吸周期的 20%～40%[30]，且通常选择在呼气末，因为此时吸气肌肉处于放松状态，使得内部解剖结构更有可重复性[31]。但是，外部呼吸信号标记物的运动与人体内部器官或肿瘤的位移之间仍然存在差异，前者并不能完全反映患者呼吸以及肿瘤位置的变化。而内部标记物检测则可以避免这类问题。该方法是通过侵入性手术或穿刺技术将金属粒子放入患者体内，来实现靶器官的实时可视化，并基于肿瘤实际的运动范围设定治疗窗来实施放疗。但是，该项技术也存在一些不足，如粒子植入体内进行呼吸监测具有标记物脱位的风险；存在需要进行侵入性操作的弊端。Wagman 等[32]选择了 10 例不可手术切除的肝癌患者，以评估 RPM 呼吸门控系统治疗肝脏肿瘤的临床影响，结果显示门控系统使 GTV 的外扩范围由常规的 2 cm 缩小至 1 cm，靶区的平均受照剂量提高了 21.3%。Xi 等[33]发现尤其对于呼吸动度大于 1 cm 的患者，在不增加正常组织并发症的情况下，通过呼吸门控可以使靶区平均剂量从 50.8 Gy 增加到 58.5 Gy。呼吸门控技术的优势是不需要限制患者的呼吸，患者的耐受性好；但是门控设备非常复杂，并且患者只在呼吸周期的特定时段接受放疗，使得放疗时间明显延长，治疗效率较低，并有较大的设备损耗等缺点。
2.5 追踪技术
追踪（tracking）指在放疗过程中连续监测肿瘤、内部器官或相关标记物的位置变化，实时跟踪肿瘤位置，给予精确放疗。最常用的是基于 X 射线荧光透视的实时成像追踪。射波刀（cyberknife）是目前最新型的全身立体定位放射外科治疗设备，通常采要 1～5 次照射，每次持续约 20～30 min[34]。射波刀由机械臂、靶区定位系统、治疗计划系统、呼吸追踪系统和治疗床 5 个部分组成。机械前端配有 6 MV 加速器，机械臂有 6 个自由度，可以在任一方向旋转，达到精准照射的目的；定位系统包括安装在顶棚上的 2 个 kv 级 X 射线源和 2 个安装在地板上的图像探测器，它们可以实时追踪肿瘤位置，并及时反馈信号使得直线加速器自动调整照射位置和角度；红外线发生器和红外线照射系统则用于监测患者的呼吸运动，通过建立计算机模型计算出肿瘤随呼吸运动产生的位移。射波刀的放射精度可以控制在 1 mm 以内[35]。此外，射波刀还具有非等中心照射的特点，使靶区剂量得到最大程度的适形性和均匀分布。Yoon 等[36]对 29 例接受过旋转容积调强放疗（volumetric modulated arc therapy，VMAT）的肝癌患者进行了回顾性分析，发现与 VMAT 相比，射波刀放疗可以多保留约 60 cm3的正常肝组织，表现出高水平的定位精准度。Sun 等[37]对 32 例不适合其他治疗的肝癌患者进行了射波刀放射治疗，其 1、2 和 3 年的总生存率分别为 84.4%、61.8% 和 46.0%，且没有病例发生≥3 级的急性毒性反应。虽然射波刀放疗技术在图像引导、实时定位和动态跟踪病灶方面展现出了显著优势，但是该设备价格过于昂贵，设备的普及程度有限，且患者治疗费用高，受众人群较少。
2.6 四维放射治疗
四维 CT（four-dimensional computed tomography，4DCT）在三维基础上增加了时间的概念，强调在患者自由呼吸状态下进行 CT 扫描，使胸腹部各组织器官保持自然状态，从而得到一系列具有动态过程的图像。四维放射治疗（four-dimensional radiotherapy，4DRT）可以形成个体化的 ITV，在提高靶区剂量的同时降低周围组织毒副反应。4DRT 的图像重建方法有时相融合和幅度融合两种。时相融合以 10% 为间隔，将 1 个呼吸周期分为 10 个时相，分别在每个时相上勾画肿瘤区（gross tumor volume，GTV），之后进行融合形成肿瘤内靶区 ITV。类似地，幅度融合用 0% 表示呼吸波的平均最大吸气，用 50% 表示平均最大呼气，以 10% 为间隔等分两者间距，从而得到另外 8 个振幅点。幅度融合产生的运动伪影相对于时相融合更少。但是采用幅度融合可能无法代表整个靶区运动范围，因此形成的 ITV 偏小[38]。Werner 等[39]结合两种图像融合方法的各自优势，创建了一种新的图像重建方式，可以显著减少不规则呼吸引起的运动伪影，即首先计算出所有吸气末呼吸幅度的平均值，高于该均值的呼吸周期数据不用于重建图像，再平均剩下所有呼吸周期中各时间点的幅度值，绘制出一条具有代表性的呼吸周期图像。在 10 个时相或位置上分别勾画 GTV 来合并得到 ITV 非常耗时耗力，已有关于肺癌的研究[40-41]证明可以通过减少勾画数量来减轻人员工作负担。Xi 等[42]分别在全时相和吸气末、呼气末 2 个极端时相中对接受 4DRT 的肝癌患者进行 ITV 勾画，并比较两种方法的结果差异，发现对于中低运动幅度的肝癌（≤1.6 cm），在极端时相上获得 ITV 是一种合理安全且省力的方法。此外利用最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）和最小密度投影（minimum intensity projection，MinP）处理工具生成 ITV 也是一种减少工作量的可靠替代方法。尤其针对肺癌，MIP 和 MinP 已被证明是有效且快速获得 ITV 的手段，虽然这可能会低估肿瘤的体积[43-44]。然而肝脏肿瘤的密度不均匀且与周围组织的对比度不高，因此，MIP 和 MinP 也许并不能完全适合于肝癌患者。Liu 等[45]使用了一种新方法，即结合 MIP 和 MinP 在肝癌的 4DCT 扫描中勾画 ITV，并与全时相、2 个时相、MIP 和 MinP 相比较，评估这种新方法的准确性。结果发现新方法与全时相确定 ITV 的匹配程度最高，且不受肿瘤大小的影响。另外，四维放射技术联合增强 CT 有助于区分肿瘤和周围正常肝实质，从而便于精确的靶区勾画[46]。Ma 等[47]分析比较了 4DRT 与常规放疗对肝癌患者的剂量学差异，发现 4DRT 可使肿瘤受照体积由 169.86 cm3降至 115.71 cm3，包括胃、肾脏和小肠在内的危及器官的受照体积也有明显减小。这说明在达到相同放射剂量的情况下，4DRT 能减少外扩边界范围，保留更多正常组织。但由于呼吸运动的复杂性和不稳定性，治疗时的肿瘤运动以及周围危险器官的运动可能和定位时并不完全相同，进而会影响放疗效果。对患者提前进行呼吸训练，可以在一定程度上降低这一问题的影响。此外，伪影现象的存在也会影响 4DRT 的治疗效果，因此需要改善现有的图像重建方式以得到更有效的 4DRT 技术。
3 结语
为了实现精确的肝癌放疗，在确保肿瘤靶区准确照射的同时降低周围正常组织损伤，对由呼吸运动导致的肿瘤和内部器官位移进行管理和补偿是必不可少的步骤。现有的技术方法都表现出较好的呼吸控制效果，但各自也有相应不足，且其在肝癌中的具体应用和临床效果尚缺乏充分的数据。因此需要对各类技术在肝癌中的应用进行进一步的研究探索甚至改进。在临床工作中，我们应该充分了解各种技术的特点，结合患者具体情况以及各单位设备的实际情况，给予患者最恰当的个体化呼吸运动管理和补偿方法，最大程度地提高治疗疗效并降低毒副反应。
重要声明
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：唐瑗玲负责收集文献、撰文，王辛负责文章修改即审核。
根据 Globalcan 2018[1]统计，肝癌是全球最常见的肿瘤之一，由罹患肝癌导致的死亡率居全球癌症相关死亡第 4 位。在我国，肝癌是第 4 位常见的恶性肿瘤[2]，其发病率占到了全球肝癌的 50% 以上[3-4]。手术是肝癌治疗的主要手段之一，5 年生存率达 60%～70%。但是，由于半数以上的肝癌患者在确诊时已是晚期，仅 20%～30% 的患者适合接受外科手术[5]。肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembo lization，TACE）、射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、经皮无水乙醇注射（percutaneous alcohol injection，PEI）等局部治疗方法，以及索拉菲尼（sorafenib）等全身治疗手段都能改善不可手术肝癌患者的生存率。放射治疗是一种有效的局部治疗手段。但传统的放射治疗因受限于放疗的射野方式、放疗范围的大小、放疗技术的精度以及对危险器官的保护程度，容易导致较高的毒性反应，且放疗剂量难以提高，放疗疗效非常有限，因此在肝癌中的应用较少。随着放射治疗技术的不断发展，放疗在肝癌患者中的应用越来越多，并显示出了很好的疗效。2018 年更新的美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）肝癌临床实践指南将放疗作为不可切除的肝癌患者的局部治疗方式的推荐等级由 2B 提高到 2A[6]，并认为任何位置的肝癌均可接受立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）、调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）、三维适形放疗（three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）或图像引导放射治疗（image-guided radiation therapy，IGRT）等精确放射治疗[7]。我国发布的最新《原发性肝癌诊疗规范》 [8]则对放射治疗的应用范围作了更加明确的描述，包括可以应用于伴有门静脉侵犯的局部进展期肝癌，或作为等待肝移植患者的桥接治疗，也可作为肝癌术后切缘距肿瘤≤1 cm 的窄切缘患者的辅助治疗，以及肝外转移患者的姑息性治疗。此外，有大量研究分析表明对于小肝癌，SBRT 可以获得与手术切除和射频消融类似的疗效[9-10]；对于不可切除的肝癌，放疗联合 TACE 相比单纯 TACE 或 TACE 联合索拉菲尼有更好的生存率[11-13]。
上述各种精确放射治疗技术在有效提高肝癌患者治疗效果的同时，还有效地减少了放疗不良反应的发生。然而，上述技术在实施上仍然存在一些困难和挑战。其中呼吸运动导致的患者内部器官位移会增加图像获取、计划制定和放疗实施等方面的不确定性，是影响放疗精度和疗效进一步提高的重要因素。因此，必须要充分认识呼吸运动对肝脏肿瘤位移的影响，并对接受放疗的肝癌患者进行有效的呼吸运动管理和补偿。
1 呼吸运动引起的肝脏肿瘤位移
伴随呼吸运动，肝脏肿瘤可沿人体左右方向（left-right，LR）、头脚方向（cranio-caudal，CC）和前后方向（anterior-posterior，AP）产生位移，其中头脚方向发生的位置改变最明显，可达 5～50 mm[14]。Tsai 等[15]利用动态磁共振成像评估了 12 例受试者的上腹部器官运动，发现肝脏在头脚方向上产生的最大移动幅度为（24.4±16.4）mm。由 Park 等[16]通过在患者体内植入标志物后，使用锥形束 CT（cone beam computer tomography，CBCT）对 20 例接受 SBRT 的肝癌患者进行研究分析，结果发现肝脏肿瘤在头脚方向、前后方向和左右方向的运动幅度分别为（16.5±5.7）mm、（5.3±3.1）mm 和（2.8±1.6）mm。Shirato 等[17]用实时肿瘤追踪放射治疗系统（real-time tumor-tracking radiotherapy system，RTRT）测量在平静呼吸时的肝脏位移，结果提示肝脏在头脚、前后和左右 3 个方向上的位移幅度分别为（9±5）mm、（5±3）mm 和（4±4）mm，并且发现肿瘤在肝脏的解剖位置不会影响头脚方向的移动幅度，但肿瘤左右方向和前后方向的移动幅度对于位于肝左叶的肿瘤或在伴有肝硬化的情况下会更显著。有研究[15]表明，当器官运动幅度超过 5 mm 时可能对放射剂量的分布造成很大影响。
2 呼吸运动管理的临床策略
2.1 内靶区
国际辐射单位及测量委员会（International Commission on Radiation Units and Measurements，ICRU）第 62 号报告引入了内靶区（internal target volume，ITV）概念[18]，以定义由于呼吸运动等引起的靶区大小、形状或位置变化。即在临床靶区（clinical target volume，CTV）的基础上外扩体内边界（internal margin，IM）形成 ITV，再外扩一定的摆位边界（set-up margin，SM）形成计划靶区（planning target volume，PTV）。但是，呼吸运动具有特异性和复杂性，采用固定外扩边界的方法往往不符合患者的个体化特点，也不能得到个体化的安全边界，可能会造成使更多正常组织进入射野而增加不必要的毒副反应，或是造成肿瘤位移超出照射范围而遗漏肿瘤靶区、降低放疗疗效。
2.2 主动呼吸控制系统
主动呼吸控制系统（active breathing control，ABC）包括口含器、鼻夹、球囊阀门、手持控制按钮等。用鼻夹夹住鼻子后，患者只能经口呼吸，当呼吸量达到设定阈值时，ABC 的内置球囊关闭阀门，患者处于屏气状态，此时加速器出束照射靶区；屏气结束后加速器立即停止工作，患者恢复自由呼吸。整个过程中，患者可通过安全手柄提示开始或中止治疗。一项关于主动呼吸控制技术用于原发性肝癌放疗的可行性研究[19]，选取了 42 例原发性肝癌患者进行三维适形放疗，结果显示患者平静呼吸时的 PTV 为（757.4±474.6）cm3；应用 ABC 之后肿瘤运动幅度明显减小，PTV 缩小至（443.5±297.3）cm3。Mast 等[20]用 ABC 和 SBRT 治疗转移性肝癌患者以减少与呼吸相关的安全边界，发现与自由呼吸相比，ABC 至少可以缩小 10 mm 的外扩范围。但是，这种方法的重复性不够好。Eccles 等[21]使用 ABC 进行肝癌患者放疗时，观察（肝脏位置运动的平均差异）的标准差在分次内和分次间分别为 1.5 mm 和 3.4 mm。Lu 等[22]评估了肝癌和肺癌患者应用 ABC 情况下的重复性，发现分次间误差较分次内误差更明显，而通过千伏级锥形束扫描可以一定程度上补偿或纠正分次间的误差，因此，降低分次内误差，提高 ABC 使用时的肿瘤位置重复性显得更为关键。由于主动呼吸控制需要患者承受较长时间的屏气动作，因此该技术仅适用于呼吸功能良好且愿意配合的患者。
2.3 腹压
腹压（abdominal compression，AC）是利用放置于上腹表面的加压装置来控制患者腹式呼吸幅度，从而达到减少肿瘤位移的作用。一项针对原发性肝癌的随机对照试验[23]显示，与自由呼吸相比，腹压使得肝上缘在头脚方向的最大移动幅度由 11.8 mm 减至 3.6 mm。Eccles 等[24]用动态磁共振成像对 60 例肝癌患者进行分析，发现腹压装置可使 90% 病例在单个方向（头脚或前后方向）上的肿瘤运动幅度减小，40% 病例在头脚方向上的运动幅度缩小显著（>3 mm）。这种方法最大的好处是操作方便，价格低廉，在治疗过程中可以根据患者身体改变调整合适的压迫点。通过对比研究[25]发现，将加压装置置于剑突与脐连线的上半部，呼吸控制效果最佳，而距离剑突越远，肝脏的呼吸动度越大，当加压装置放在肚脐时，腹部压缩完全无效，其产生的呼吸动度与自由呼吸相近。Hu 等[26]还研究发现性别和体质量指数（body mass index，BMI）是影响腹压效果的独立因素，这可能归因于女性更多表现为胸式呼吸；而腹部脂肪可以起到一定缓冲效果，将部分对抗及减小腹压装置对腹部的压力；因此女性和肥胖患者的腹压效果欠佳。由于腹部加压装置有增加肝脏肿瘤破裂或出血的风险，因此压力值需控制在患者的可承受区间。此外，Eccles 等[27]建议，有结肠造口或已知血栓形成风险的患者不适合采用腹压装置。有研究[28]还发现，在安全范围内，较高水平的压力可以进一步限制肿瘤运动。Lovelock 等[29]发现，压力装置每增加 10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），头脚方向的肿瘤运动幅度约减小 1 mm。
2.4 呼吸门控
呼吸门控（respiratory gating）通过实时监测患者呼吸使射线束的输出周期与呼吸周期同步，并设定只在呼吸周期的特定时段或肿瘤运动的特定位置重复给予短时的放射治疗。门控系统通过体表标记物与信号探测装置连接，可以将患者的呼吸运动转换为呼吸波形；临床上广泛使用的有美国 Varian 公司推出的实时位置追踪系统（real-time position management，RPM）。其具体方法是在患者腹部放 1 个小模块，通过红外感应照相机将模块的运动信号转换为波形，以此表示患者的呼吸幅度。待患者的呼吸进入设定阈值时，呼吸监测系统立即发出信号，控制放射设备发出射线束；当患者呼吸超过限定范围时，呼吸监测系统也会发出信号使放疗设备停止放射治疗。门控窗通常占呼吸周期的 20%～40%[30]，且通常选择在呼气末，因为此时吸气肌肉处于放松状态，使得内部解剖结构更有可重复性[31]。但是，外部呼吸信号标记物的运动与人体内部器官或肿瘤的位移之间仍然存在差异，前者并不能完全反映患者呼吸以及肿瘤位置的变化。而内部标记物检测则可以避免这类问题。该方法是通过侵入性手术或穿刺技术将金属粒子放入患者体内，来实现靶器官的实时可视化，并基于肿瘤实际的运动范围设定治疗窗来实施放疗。但是，该项技术也存在一些不足，如粒子植入体内进行呼吸监测具有标记物脱位的风险；存在需要进行侵入性操作的弊端。Wagman 等[32]选择了 10 例不可手术切除的肝癌患者，以评估 RPM 呼吸门控系统治疗肝脏肿瘤的临床影响，结果显示门控系统使 GTV 的外扩范围由常规的 2 cm 缩小至 1 cm，靶区的平均受照剂量提高了 21.3%。Xi 等[33]发现尤其对于呼吸动度大于 1 cm 的患者，在不增加正常组织并发症的情况下，通过呼吸门控可以使靶区平均剂量从 50.8 Gy 增加到 58.5 Gy。呼吸门控技术的优势是不需要限制患者的呼吸，患者的耐受性好；但是门控设备非常复杂，并且患者只在呼吸周期的特定时段接受放疗，使得放疗时间明显延长，治疗效率较低，并有较大的设备损耗等缺点。
2.5 追踪技术
追踪（tracking）指在放疗过程中连续监测肿瘤、内部器官或相关标记物的位置变化，实时跟踪肿瘤位置，给予精确放疗。最常用的是基于 X 射线荧光透视的实时成像追踪。射波刀（cyberknife）是目前最新型的全身立体定位放射外科治疗设备，通常采要 1～5 次照射，每次持续约 20～30 min[34]。射波刀由机械臂、靶区定位系统、治疗计划系统、呼吸追踪系统和治疗床 5 个部分组成。机械前端配有 6 MV 加速器，机械臂有 6 个自由度，可以在任一方向旋转，达到精准照射的目的；定位系统包括安装在顶棚上的 2 个 kv 级 X 射线源和 2 个安装在地板上的图像探测器，它们可以实时追踪肿瘤位置，并及时反馈信号使得直线加速器自动调整照射位置和角度；红外线发生器和红外线照射系统则用于监测患者的呼吸运动，通过建立计算机模型计算出肿瘤随呼吸运动产生的位移。射波刀的放射精度可以控制在 1 mm 以内[35]。此外，射波刀还具有非等中心照射的特点，使靶区剂量得到最大程度的适形性和均匀分布。Yoon 等[36]对 29 例接受过旋转容积调强放疗（volumetric modulated arc therapy，VMAT）的肝癌患者进行了回顾性分析，发现与 VMAT 相比，射波刀放疗可以多保留约 60 cm3的正常肝组织，表现出高水平的定位精准度。Sun 等[37]对 32 例不适合其他治疗的肝癌患者进行了射波刀放射治疗，其 1、2 和 3 年的总生存率分别为 84.4%、61.8% 和 46.0%，且没有病例发生≥3 级的急性毒性反应。虽然射波刀放疗技术在图像引导、实时定位和动态跟踪病灶方面展现出了显著优势，但是该设备价格过于昂贵，设备的普及程度有限，且患者治疗费用高，受众人群较少。
2.6 四维放射治疗
四维 CT（four-dimensional computed tomography，4DCT）在三维基础上增加了时间的概念，强调在患者自由呼吸状态下进行 CT 扫描，使胸腹部各组织器官保持自然状态，从而得到一系列具有动态过程的图像。四维放射治疗（four-dimensional radiotherapy，4DRT）可以形成个体化的 ITV，在提高靶区剂量的同时降低周围组织毒副反应。4DRT 的图像重建方法有时相融合和幅度融合两种。时相融合以 10% 为间隔，将 1 个呼吸周期分为 10 个时相，分别在每个时相上勾画肿瘤区（gross tumor volume，GTV），之后进行融合形成肿瘤内靶区 ITV。类似地，幅度融合用 0% 表示呼吸波的平均最大吸气，用 50% 表示平均最大呼气，以 10% 为间隔等分两者间距，从而得到另外 8 个振幅点。幅度融合产生的运动伪影相对于时相融合更少。但是采用幅度融合可能无法代表整个靶区运动范围，因此形成的 ITV 偏小[38]。Werner 等[39]结合两种图像融合方法的各自优势，创建了一种新的图像重建方式，可以显著减少不规则呼吸引起的运动伪影，即首先计算出所有吸气末呼吸幅度的平均值，高于该均值的呼吸周期数据不用于重建图像，再平均剩下所有呼吸周期中各时间点的幅度值，绘制出一条具有代表性的呼吸周期图像。在 10 个时相或位置上分别勾画 GTV 来合并得到 ITV 非常耗时耗力，已有关于肺癌的研究[40-41]证明可以通过减少勾画数量来减轻人员工作负担。Xi 等[42]分别在全时相和吸气末、呼气末 2 个极端时相中对接受 4DRT 的肝癌患者进行 ITV 勾画，并比较两种方法的结果差异，发现对于中低运动幅度的肝癌（≤1.6 cm），在极端时相上获得 ITV 是一种合理安全且省力的方法。此外利用最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）和最小密度投影（minimum intensity projection，MinP）处理工具生成 ITV 也是一种减少工作量的可靠替代方法。尤其针对肺癌，MIP 和 MinP 已被证明是有效且快速获得 ITV 的手段，虽然这可能会低估肿瘤的体积[43-44]。然而肝脏肿瘤的密度不均匀且与周围组织的对比度不高，因此，MIP 和 MinP 也许并不能完全适合于肝癌患者。Liu 等[45]使用了一种新方法，即结合 MIP 和 MinP 在肝癌的 4DCT 扫描中勾画 ITV，并与全时相、2 个时相、MIP 和 MinP 相比较，评估这种新方法的准确性。结果发现新方法与全时相确定 ITV 的匹配程度最高，且不受肿瘤大小的影响。另外，四维放射技术联合增强 CT 有助于区分肿瘤和周围正常肝实质，从而便于精确的靶区勾画[46]。Ma 等[47]分析比较了 4DRT 与常规放疗对肝癌患者的剂量学差异，发现 4DRT 可使肿瘤受照体积由 169.86 cm3降至 115.71 cm3，包括胃、肾脏和小肠在内的危及器官的受照体积也有明显减小。这说明在达到相同放射剂量的情况下，4DRT 能减少外扩边界范围，保留更多正常组织。但由于呼吸运动的复杂性和不稳定性，治疗时的肿瘤运动以及周围危险器官的运动可能和定位时并不完全相同，进而会影响放疗效果。对患者提前进行呼吸训练，可以在一定程度上降低这一问题的影响。此外，伪影现象的存在也会影响 4DRT 的治疗效果，因此需要改善现有的图像重建方式以得到更有效的 4DRT 技术。
3 结语
为了实现精确的肝癌放疗，在确保肿瘤靶区准确照射的同时降低周围正常组织损伤，对由呼吸运动导致的肿瘤和内部器官位移进行管理和补偿是必不可少的步骤。现有的技术方法都表现出较好的呼吸控制效果，但各自也有相应不足，且其在肝癌中的具体应用和临床效果尚缺乏充分的数据。因此需要对各类技术在肝癌中的应用进行进一步的研究探索甚至改进。在临床工作中，我们应该充分了解各种技术的特点，结合患者具体情况以及各单位设备的实际情况，给予患者最恰当的个体化呼吸运动管理和补偿方法，最大程度地提高治疗疗效并降低毒副反应。
重要声明
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：唐瑗玲负责收集文献、撰文，王辛负责文章修改即审核。