引用本文： 王前伟, 苏丕雄, 顾松, 颜钧, 张希涛, 高杰, 郭玉林, 辛悦, 郭大雷, 刘岩. 入院 HbA1c 与冠状动脉旁路移植术后血糖波动及不良事件的相关性研究. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(10): 963-967. doi: 10.7507/1007-4848.201901012 复制
研究[1]证实围术期血糖控制不佳会增加心脏术后不良事件发生的风险，无论有无糖尿病病史，血糖异常与冠状动脉旁路移植术（CABG）患者的不良后果相关，包括住院时间较长，伤口感染和死亡率较高[2]。据报道 60%～80% 的心脏手术术后患者[3-4]以及约 60% 的非糖尿病患者中出现高血糖事件[5]。非糖尿病患者接受手术后发生高血糖症与正常血糖患者[6]和糖尿病患者[7-8]相比，并发症增加 4 倍，死亡率增加 2 倍。在非糖尿病患者中，术后血糖波动的变化与术前长期血糖控制之间的关系尚未经过系统研究。糖化血红蛋白（HbA1c）所反映的是近 2～3 个月的血糖控制情况，术前 HbA1c 被推荐为诊断工具，用于检测处于血糖升高风险的患者[9]。对于非糖尿病患者，长期血糖控制情况好坏对心脏术后血糖波动的影响尚不清楚，进而是否增加围手术期不良事件的发生亦不清楚。针对以上的问题，本文目的在于探究非糖尿病患者入院时 HbA1b 水平与 CABG 后血糖波动及不良事件的相关性。
1 资料与方法
1.1 临床资料
2013 年 10 月至 2017 年 12 月于北京朝阳医院心脏外科接受 CABG 的非糖尿病患者共 304 例。根据 2017 年中国 2 型糖尿病防治指南建议，糖尿病为有典型症状（多饮、多食、多尿、体重下降）且空腹血糖>7.0 mmol/L 或口服葡萄糖耐量试验后 2 h 血糖>11.1 mmol/L[10]。根据指南定义排除糖尿病患者。排除标准：患有外周动脉疾病的患者，紧急手术，最近 2 周发生脑血管意外事件，恶性肿瘤，既往接受血液透析的患者，最近 2 周内发生急性心肌梗死的患者，还排除了 HbA1c 缺失数据的患者。所有入选患者均采用静脉全身麻醉及气管插管，行标准正中胸骨切开术。如果有以下情况，术前根据病情预防性使用主动脉内球囊反搏（IABP）辅助循环：（1）病情危重；（2）左主干加三支病变；（3）左心功能较差（左心室射血分数≤30%）；（4）左心室舒张末期内径>70 mm；（5）术前 Goldman 评分>13 分。合并瓣膜手术使用体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）。大隐静脉备用，均是腔镜获取。常规乳内动脉搭左前降支，大隐静脉搭右冠和回旋支。桥血管吻合完成后，使用超声血流仪测定桥血管血流，并记录血流波形，判断桥血管通畅情况。术后进入心脏外科 ICU。
1.2 HbA1c 测定及分组
所有患者空腹 12 h，次日清晨取静脉血用高效液相色谱法测定 HbA1c。计算出所有患者的 HbA1c 平均值为 5.98%，现定义 HbA1c≥6% 的患者为高水平组，另定义 HbA1c 浓度<6% 的患者为低水平组，其中低水平组 139 例，男 102 例、女 37 例，年龄 36～85（61.5±9.5）岁；高水平组 165 例，男 118 例、女 47 例，年龄 34～85（63.1±9.4）岁。
1.3 术后血糖测定
患者术后转入心脏外科 ICU，术后 24 h 内通过护士在床旁测定末梢微量血糖，检测 5 次：分别为术后 4 h、8 h、12 h、16 h 及 24 h。根据 5 次血糖水平平均值计算血糖标准差。
1.4 统计学分析
所有资料均采用 SPSS 25.0 进行统计分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差（
±s）表示，组间比较采用独立样本 t 检验。非正态分布的计量资料用中位数（P25，P75）表示，差异性比较用秩和检验。计数用频数（率）表示，组间差异性比较用卡方检验。参数变量间的相关性用 Pearson 检验，非参数变量间的相关性应用 Spearman 检验。应用多变量 logistic 回归分析评估混杂因素的影响。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者术后高血糖事件及血糖波动性比较
高水平组患者术后的高血糖事件发生率明显高于低水平组患者（16.6% vs. 32.1%，P<0.01），另外进一步分析提示高水平组术后血糖波动性明显高于低水平组［0.8（0.6，1.2）mmol/Lvs. 1.0（0.8，1.8）mmol/L，P<0.01］；见表 1。
表1
两组患者的血糖指标［例（%）/中位数（P25，P75）］
2.2 基本临床特征
两组患者在性别、年龄、既往病史、术前用药、实验室检查等方面差异无统计学意义；见表 2。
表2
两组患者临床资料比较［
/例（%）/中位数（P25，P75）］
2.3 术后不良事件结果
本研究发现高水平组术后不良事件发生率显著高于低水平组（16.5% vs. 37.0%，P=0.001）。进一步分析不良事件个体成分组成发现，高水平组新发肾功能不全显著高于低水平组（2.9% vs. 8.5%，P=0.039），其次术后心肌梗死（3.6% vs. 5.5%，P=0.441）、新发脑卒中（0 vs. 1.8%，P=0.110）、新发心房颤动（8.6% vs.14.5%，P=0.112）、全因死亡率（0.7% vs. 3.0%，P=0.149）等亦相对较高，但差异无统计学意义；见表 3。
表3
两组术后不良事件结果比较［例（%）］
2.4 术后主要不良事件多变量 logistics 回归分析
进一步将入院 HbA1c，术后血糖波动性、脑血管意外、既往经皮冠状动脉介入治疗、既往心肌梗死、吸烟史、既往心律失常、高脂血症等纳入回归模型，结果显示矫正其他混杂因素影响，HbA1c（OR=2.773，P=0.002）及术后血糖波动（OR=3.091，P<0.001）仍可预测术后不良事件的发生；见表 4、表 5。
表4
两组患者术后不良事件多变量 logistics 回归分析
表5
两组患者术后不良事件多变量 logistics 回归分析
3 讨论
我们的研究结果显示，相对于入院前低水平 HbA1c 组，HbA1c 高水平组患者术后血糖波动较为明显（P<0.01）。本研究结果亦提示相对于 HbA1c 高水平组，低水平组患者术后主要不良事件发生率明显偏低（P=0.001）。进一步通过回归分析矫正其他混杂因素影响后，HbA1c（OR=2.773，P=0.002）及术后血糖波动（OR=3.091，P<0.001）仍可预测术后不良事件的发生。
严重冠状动脉病变的患者通常发生血糖异常，McGinn 等[11]证实了血糖异常与冠状动脉疾病之间的常见关联，行 CABG 非糖尿病患者血糖异常的发生率为 80%。对于 HbA1c以及血糖波动的变化，从以下两方面说明，一方面血糖波动增加已被证明是心脏术后主要不良事件的重要独立预测因子[12]，预防心脏手术后的高血糖可降低深部伤口感染的风险，心肌缺血和其他不良事件[13]。血糖波动的升高可增加高危患者心血管疾病的发病风险[14]。患者术后血糖波动的变化造成手术部位感染的风险增加，进而引起免疫功能减弱，使患者易感性增加[15]。这表明改善术后血糖波动，可能减少心脏手术后主要不良事件的发生。另一方面，较高的 HbA1c 水平与主要确定的心血管危险因素和冠状动脉疾病病变的程度有关[16]，Halkos 等[17]也发现 CABG 患者术前 HbA1c 升高是胸骨感染的预测因子。Gumus 等[18]研究得出 HbA1c 水平升高与肾脏并发症增加有关。当 HbA1c 超过 5.9%，HbA1c 每增加 1%，术后肾脏并发症发生率增加 23.6%。事实上，较高的 HbA1c 水平已经成为非糖尿病急性冠状动脉综合征患者长期临床结果的独立预测因子，并且在 12 个月后与主要心脏不良事件、靶血管血运重建和心血管死亡相关。Subramaniam 等[19]研究将以上两个方面结合起来，该研究认为 HbA1c 水平升高和术后血糖变异性增加与心脏术后不良事件发生有关。改善术后血糖的波动，尤其是术前 HbA1c≥6.5% 的患者，可能为心脏手术后降低主要不良事件提供一种策略，此研究在患有糖尿病且长期血糖控制不佳的患者（HbA1c≥6.5%）中有意义。但很少有关注非糖尿病患者的 HbA1c 以及术后血糖的波动。鉴于此，我们尝试探究非糖尿病患者术前 HbA1c 水平是否与术后血糖波动以及术后主要不良事件相关，术后血糖的波动是否与 CABG 术后主要不良事件相关。血糖变异性即为血糖波动的变化[20]，血糖的波动有血糖标准差、血糖变异系数[19, 21]等。血糖标准差和变异系数这 2 个指标是评估血糖变异性的两个常用指标，计算简单，目前应用最广，由 Egi 等[20]提出。其中血糖标准差，经多项研究提示可有效衡量血糖波动[22-23]。基于此，本文采用血糖标准差作为血糖波动的指标。事实证明，我们的研究显示术后 24 h 血糖标准差［OR=3.091，95%CI（2.031，4.705），P<0.001］与主要不良事件相关，因此术后血糖控制和减少血糖波动可能是降低 CABG 术后主要不良事件的关键。实际上，HbA1c 增加也可以对非糖尿病患者的预后产生影响，我们的研究结果显示，相对于 HbA1c 高水平组，低水平组患者术后主要不良事件发生率明显偏低（P=0.001）以及高水平组新发肾功能衰竭高于低水平组（2.9% vs. 8.5%，P=0.039）。
血糖波动可能是由于许多因素造成的，例如围手术期血糖控制情况以及围手术期应激，尽管确切的机制尚未阐明，但有人提出波动的高血糖导致氧自由基的形成，细胞不能够充分增加其自身抗氧化防御能力[24]，血糖波动产生的高血糖导致晚期糖基化终产物的形成，其可通过破坏体液反应，补体被激活，引起细胞内外反应来影响细胞功能[25-26]。另外血糖波动的变化已被证明可进一步加剧氧化应激下内皮功能障碍的恶化。
我们的研究具有一定的局限性。首先，这是一项回顾性观察研究，纳入研究的患者数量有限。只选择了术后最初的 24 h 指标，24 h 以后未测量的血糖水平可能影响术后结果。另外我们的测量可能会错过一些低血糖事件。国内最新指南[10]推荐，对于采用标准化监测方法并有严格质量控制的医院，可以开展 HbA1c 作为糖尿病诊断及诊断标准的探索研究。本文入选的患者中可能存在较高的 HbA1c 而未诊断为糖尿病，这可能造成误诊或者漏诊。因此，有待大样本量、前瞻性随机对照试验进一步研究。
综上，入院 HbA1c 可有效预测 CABG 患者术后 24 h 血糖波动，其次入院 HbA1c 及术后血糖波动可进一步预测术后不良事件的发生。这提示我们将患者术前 HbA1c 控制在较低水平，有利于控制术后血糖波动及术后不良事件的发生。
利益冲突：无。
研究[1]证实围术期血糖控制不佳会增加心脏术后不良事件发生的风险，无论有无糖尿病病史，血糖异常与冠状动脉旁路移植术（CABG）患者的不良后果相关，包括住院时间较长，伤口感染和死亡率较高[2]。据报道 60%～80% 的心脏手术术后患者[3-4]以及约 60% 的非糖尿病患者中出现高血糖事件[5]。非糖尿病患者接受手术后发生高血糖症与正常血糖患者[6]和糖尿病患者[7-8]相比，并发症增加 4 倍，死亡率增加 2 倍。在非糖尿病患者中，术后血糖波动的变化与术前长期血糖控制之间的关系尚未经过系统研究。糖化血红蛋白（HbA1c）所反映的是近 2～3 个月的血糖控制情况，术前 HbA1c 被推荐为诊断工具，用于检测处于血糖升高风险的患者[9]。对于非糖尿病患者，长期血糖控制情况好坏对心脏术后血糖波动的影响尚不清楚，进而是否增加围手术期不良事件的发生亦不清楚。针对以上的问题，本文目的在于探究非糖尿病患者入院时 HbA1b 水平与 CABG 后血糖波动及不良事件的相关性。
1 资料与方法
1.1 临床资料
2013 年 10 月至 2017 年 12 月于北京朝阳医院心脏外科接受 CABG 的非糖尿病患者共 304 例。根据 2017 年中国 2 型糖尿病防治指南建议，糖尿病为有典型症状（多饮、多食、多尿、体重下降）且空腹血糖>7.0 mmol/L 或口服葡萄糖耐量试验后 2 h 血糖>11.1 mmol/L[10]。根据指南定义排除糖尿病患者。排除标准：患有外周动脉疾病的患者，紧急手术，最近 2 周发生脑血管意外事件，恶性肿瘤，既往接受血液透析的患者，最近 2 周内发生急性心肌梗死的患者，还排除了 HbA1c 缺失数据的患者。所有入选患者均采用静脉全身麻醉及气管插管，行标准正中胸骨切开术。如果有以下情况，术前根据病情预防性使用主动脉内球囊反搏（IABP）辅助循环：（1）病情危重；（2）左主干加三支病变；（3）左心功能较差（左心室射血分数≤30%）；（4）左心室舒张末期内径>70 mm；（5）术前 Goldman 评分>13 分。合并瓣膜手术使用体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）。大隐静脉备用，均是腔镜获取。常规乳内动脉搭左前降支，大隐静脉搭右冠和回旋支。桥血管吻合完成后，使用超声血流仪测定桥血管血流，并记录血流波形，判断桥血管通畅情况。术后进入心脏外科 ICU。
1.2 HbA1c 测定及分组
所有患者空腹 12 h，次日清晨取静脉血用高效液相色谱法测定 HbA1c。计算出所有患者的 HbA1c 平均值为 5.98%，现定义 HbA1c≥6% 的患者为高水平组，另定义 HbA1c 浓度<6% 的患者为低水平组，其中低水平组 139 例，男 102 例、女 37 例，年龄 36～85（61.5±9.5）岁；高水平组 165 例，男 118 例、女 47 例，年龄 34～85（63.1±9.4）岁。
1.3 术后血糖测定
患者术后转入心脏外科 ICU，术后 24 h 内通过护士在床旁测定末梢微量血糖，检测 5 次：分别为术后 4 h、8 h、12 h、16 h 及 24 h。根据 5 次血糖水平平均值计算血糖标准差。
1.4 统计学分析
所有资料均采用 SPSS 25.0 进行统计分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本 t 检验。非正态分布的计量资料用中位数（P25，P75）表示，差异性比较用秩和检验。计数用频数（率）表示，组间差异性比较用卡方检验。参数变量间的相关性用 Pearson 检验，非参数变量间的相关性应用 Spearman 检验。应用多变量 logistic 回归分析评估混杂因素的影响。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者术后高血糖事件及血糖波动性比较
高水平组患者术后的高血糖事件发生率明显高于低水平组患者（16.6% vs. 32.1%，P<0.01），另外进一步分析提示高水平组术后血糖波动性明显高于低水平组［0.8（0.6，1.2）mmol/Lvs. 1.0（0.8，1.8）mmol/L，P<0.01］；见表 1。
表1
两组患者的血糖指标［例（%）/中位数（P25，P75）］
2.2 基本临床特征
两组患者在性别、年龄、既往病史、术前用药、实验室检查等方面差异无统计学意义；见表 2。
表2
两组患者临床资料比较［/例（%）/中位数（P25，P75）］
2.3 术后不良事件结果
本研究发现高水平组术后不良事件发生率显著高于低水平组（16.5% vs. 37.0%，P=0.001）。进一步分析不良事件个体成分组成发现，高水平组新发肾功能不全显著高于低水平组（2.9% vs. 8.5%，P=0.039），其次术后心肌梗死（3.6% vs. 5.5%，P=0.441）、新发脑卒中（0 vs. 1.8%，P=0.110）、新发心房颤动（8.6% vs.14.5%，P=0.112）、全因死亡率（0.7% vs. 3.0%，P=0.149）等亦相对较高，但差异无统计学意义；见表 3。
表3
两组术后不良事件结果比较［例（%）］
2.4 术后主要不良事件多变量 logistics 回归分析
进一步将入院 HbA1c，术后血糖波动性、脑血管意外、既往经皮冠状动脉介入治疗、既往心肌梗死、吸烟史、既往心律失常、高脂血症等纳入回归模型，结果显示矫正其他混杂因素影响，HbA1c（OR=2.773，P=0.002）及术后血糖波动（OR=3.091，P<0.001）仍可预测术后不良事件的发生；见表 4、表 5。
表4
两组患者术后不良事件多变量 logistics 回归分析
表5
两组患者术后不良事件多变量 logistics 回归分析
3 讨论
我们的研究结果显示，相对于入院前低水平 HbA1c 组，HbA1c 高水平组患者术后血糖波动较为明显（P<0.01）。本研究结果亦提示相对于 HbA1c 高水平组，低水平组患者术后主要不良事件发生率明显偏低（P=0.001）。进一步通过回归分析矫正其他混杂因素影响后，HbA1c（OR=2.773，P=0.002）及术后血糖波动（OR=3.091，P<0.001）仍可预测术后不良事件的发生。
严重冠状动脉病变的患者通常发生血糖异常，McGinn 等[11]证实了血糖异常与冠状动脉疾病之间的常见关联，行 CABG 非糖尿病患者血糖异常的发生率为 80%。对于 HbA1c以及血糖波动的变化，从以下两方面说明，一方面血糖波动增加已被证明是心脏术后主要不良事件的重要独立预测因子[12]，预防心脏手术后的高血糖可降低深部伤口感染的风险，心肌缺血和其他不良事件[13]。血糖波动的升高可增加高危患者心血管疾病的发病风险[14]。患者术后血糖波动的变化造成手术部位感染的风险增加，进而引起免疫功能减弱，使患者易感性增加[15]。这表明改善术后血糖波动，可能减少心脏手术后主要不良事件的发生。另一方面，较高的 HbA1c 水平与主要确定的心血管危险因素和冠状动脉疾病病变的程度有关[16]，Halkos 等[17]也发现 CABG 患者术前 HbA1c 升高是胸骨感染的预测因子。Gumus 等[18]研究得出 HbA1c 水平升高与肾脏并发症增加有关。当 HbA1c 超过 5.9%，HbA1c 每增加 1%，术后肾脏并发症发生率增加 23.6%。事实上，较高的 HbA1c 水平已经成为非糖尿病急性冠状动脉综合征患者长期临床结果的独立预测因子，并且在 12 个月后与主要心脏不良事件、靶血管血运重建和心血管死亡相关。Subramaniam 等[19]研究将以上两个方面结合起来，该研究认为 HbA1c 水平升高和术后血糖变异性增加与心脏术后不良事件发生有关。改善术后血糖的波动，尤其是术前 HbA1c≥6.5% 的患者，可能为心脏手术后降低主要不良事件提供一种策略，此研究在患有糖尿病且长期血糖控制不佳的患者（HbA1c≥6.5%）中有意义。但很少有关注非糖尿病患者的 HbA1c 以及术后血糖的波动。鉴于此，我们尝试探究非糖尿病患者术前 HbA1c 水平是否与术后血糖波动以及术后主要不良事件相关，术后血糖的波动是否与 CABG 术后主要不良事件相关。血糖变异性即为血糖波动的变化[20]，血糖的波动有血糖标准差、血糖变异系数[19, 21]等。血糖标准差和变异系数这 2 个指标是评估血糖变异性的两个常用指标，计算简单，目前应用最广，由 Egi 等[20]提出。其中血糖标准差，经多项研究提示可有效衡量血糖波动[22-23]。基于此，本文采用血糖标准差作为血糖波动的指标。事实证明，我们的研究显示术后 24 h 血糖标准差［OR=3.091，95%CI（2.031，4.705），P<0.001］与主要不良事件相关，因此术后血糖控制和减少血糖波动可能是降低 CABG 术后主要不良事件的关键。实际上，HbA1c 增加也可以对非糖尿病患者的预后产生影响，我们的研究结果显示，相对于 HbA1c 高水平组，低水平组患者术后主要不良事件发生率明显偏低（P=0.001）以及高水平组新发肾功能衰竭高于低水平组（2.9% vs. 8.5%，P=0.039）。
血糖波动可能是由于许多因素造成的，例如围手术期血糖控制情况以及围手术期应激，尽管确切的机制尚未阐明，但有人提出波动的高血糖导致氧自由基的形成，细胞不能够充分增加其自身抗氧化防御能力[24]，血糖波动产生的高血糖导致晚期糖基化终产物的形成，其可通过破坏体液反应，补体被激活，引起细胞内外反应来影响细胞功能[25-26]。另外血糖波动的变化已被证明可进一步加剧氧化应激下内皮功能障碍的恶化。
我们的研究具有一定的局限性。首先，这是一项回顾性观察研究，纳入研究的患者数量有限。只选择了术后最初的 24 h 指标，24 h 以后未测量的血糖水平可能影响术后结果。另外我们的测量可能会错过一些低血糖事件。国内最新指南[10]推荐，对于采用标准化监测方法并有严格质量控制的医院，可以开展 HbA1c 作为糖尿病诊断及诊断标准的探索研究。本文入选的患者中可能存在较高的 HbA1c 而未诊断为糖尿病，这可能造成误诊或者漏诊。因此，有待大样本量、前瞻性随机对照试验进一步研究。
综上，入院 HbA1c 可有效预测 CABG 患者术后 24 h 血糖波动，其次入院 HbA1c 及术后血糖波动可进一步预测术后不良事件的发生。这提示我们将患者术前 HbA1c 控制在较低水平，有利于控制术后血糖波动及术后不良事件的发生。
利益冲突：无。
