微型介入式轴流血泵作为心源性休克患者的有效治疗手段被广泛应用，而溶血和凝血问题往往是临床应用中重点关注的问题。本文针对微型轴流血泵溶血和凝血模型进行综述。首先介绍商用微型介入泵的结构特点和临床应用的相关问题，然后从溶血和凝血的基本机制出发，研究微型介入泵影响红细胞损伤和血小板活化的因素，重点回顾了目前关于溶血和凝血不同尺度模型（包括宏观、介观和微观）的进展。不同尺度模型对溶血和凝血研究的角度不同，因此在研究微型介入泵的溶血和凝血问题时，需要结合多尺度模型进行全面分析，以充分考虑介入泵复杂因素对溶血和凝血的影响。
引用本文： 王尚亭, 付华林, 路喆鑫, 杨明. 微型介入式轴流血泵溶血和凝血模型研究进展分析. 生物医学工程学杂志, 2024, 41(2): 383-388. doi: 10.7507/1001-5515.202307050 复制
0 引言
心源性休克是由于心脏功能障碍引起心输出量降低，进而导致末端器官灌注不足、全身血管收缩和全身缺氧的一种综合征[1-2]。为了改善心源性休克患者的心脏功能，往往需要通过机械循环支持进行治疗，以提供足够的心输出量，并提高器官组织灌注。目前，经皮机械循环装置已被应用于急性失代偿性心力衰竭、急性心肌梗死等心血管重症疾病的治疗[3]。
经皮左心室辅助装置（percutaneous left ventricular assist device，pLVAD）可为患者提供临时循环支持以恢复体内血流正常流动和器官灌注。pLVAD一般通过微型介入式轴流泵实现左心室卸载负荷[4]。微型介入式轴流泵体积小，可通过微创介入方式植入人体，不需要进行开胸手术。为了在运行期间能够提供较高连续血流，增加组织器官灌注，微型介入式血泵需要维持较高的转速，这也导致血细胞容易受到损伤，出现溶血和血栓等问题[5]。
溶血和凝血主要包含红细胞及血小板流动、血小板活化、血小板黏附及聚集等过程，这涉及血流动力学和生化反应的综合影响。为深入了解溶血和凝血在高速旋转叶轮条件下的潜在反应机制，微型血泵内部血液的建模尤为重要。因此，本文将对微型轴流血泵及不同尺度的溶血和凝血模型进行综述，为优化轴流血泵设计及评估血泵内溶血和凝血情况提供参考。
1 微型介入泵代表性装置研究
Impella（Abiomed，美国）是最具代表性的微型轴流pLVAD，主要起改善冠状动脉血流和增加器官灌注的作用[6]。Impella装置主要由固定轴和叶轮叶片组成，可以提供从左心室到升主动脉的连续血流。
轴流血泵HeartMate II（Thoratec，美国）是临床应用最具代表性的左心室辅助装置。表1[7]为HeartMate II和Impella 5.0的参数对比情况，Impella 5.0具有体积小和转速高的特点，同时可以提供高达5 L/min的流量。Li等[7]研究发现在相同条件下（流速4.5 L/min，压头约为75 mm Hg），尽管Impella 5.0转速高于HeartMate II，但是血液在泵内停留时间低于HeartMate II，在剪切应力和停留时间的综合作用下Impella 5.0内血液的损伤程度低于HeartMate II。在临床应用中Impella 5.0容易发生移位和剧烈振动，可能会引起严重的血液损伤。Roka-Moiia等[8]通过体外循环回路实验研究发现Impella 5.5的血液相容性近似于离心血泵CentriMag（Thoratec，美国），但是该实验仅限于研究4小时内溶血和凝血标志物的变化情况。有研究发现随着Impella设备使用时间的增加，溶血的严重程度也会明显增加[9]。
表1
HeartMate II和Impella 5.0参数比较
Table1.
Comparison of HeartMate II and Impella 5.0 parameters
目前微型轴流泵在临床应用中还存在一系列问题。Attinger-Toller等[10]发现Impella装置虽然可以起到减轻心室负荷和改善心肌的作用，但是在临床研究中患者会出现肢体缺血等相关问题。Vandenbriele等[11]发现微型轴流泵的溶血发生率在5%～63%之间，溶血会引起血管张力增强、血小板活化及聚集和动脉血栓形成，同时微型血泵导管位置错误及抽吸事件的发生会使得溶血明显加重。
总体而言，微型介入式轴流泵由于自身复杂的几何形状、高速旋转叶轮及导管放置位置对血液的影响，使得引起的并发症复杂且难以预计。因此，为了提高血泵可靠性，建立合适的模型对血泵内的溶血和凝血问题进行研究分析显得尤为重要。
2 溶血和凝血
2.1 溶血
溶血是指红细胞损伤致使红细胞内含物如血红蛋白流出的过程[12]。红细胞的形状会受到所处环境的影响，例如医疗器械的可浸提物、细菌毒素、pH值和温度变化等因素，这些因素主要是通过诱导细胞膜重组或者形态变化改变细胞的完整性，从而影响红细胞的行为[13-14]。
血泵叶轮附近的非生理性剪切力可能会引起溶血增加[15]。非生理性剪切力首先会造成红细胞亚致死性损伤，通常会伴随着红细胞变形性降低、脆性增加和表面磷脂酰丝氨酸暴露增加以及红细胞外囊泡释放，引起红细胞形态变化[16]。当红细胞受到的剪切力过大或在剪切力下暴露时间过长时，会产生严重变形使得细胞膜的渗透性增加，若细胞膜发生破裂，细胞内部血红蛋白等物质释放到血液中，此时亚致死性损伤会转变为致死性损伤，发生不可逆的溶血现象[17]。
微型介入泵自身尺寸小，叶片尖端间隙狭窄，泵内剪切力过大，易造成溶血[18]。在血泵设计过程中，常用溶血指标表征血泵对血液造成的剪切性损伤。为了更好地了解血泵在临床中的溶血性能，通常需要进行溶血实验测试。
2.2 凝血
凝血是血液由流动液体变成不能流动的凝胶状态，是生理性止血过程的重要环节[19]。凝血机制涉及材料、血小板和与凝血相关蛋白质之间的相互作用。血小板活化是由细胞外刺激引起的，通过内在收缩和存储颗粒吐出内容物到细胞外而发生的，血小板活化后黏附性增强，形状变为不规则的伪足状，黏附在叶轮材料表面并吸附血液中的蛋白质，释放信号物质以刺激其他血小板，导致不可逆血小板聚集和血小板栓形成[20]。在叶轮高转速的情况下，血液会受到高剪切力的作用从而激活血小板，加快血栓形成[21]。
微型血泵介入治疗的患者通常需要进行抗凝治疗以抑制血小板聚集并减少血栓形成。当血泵内出现血栓时，医生需要及时采取抗凝治疗，但是目前通过抗凝药物的治疗效果极其有限，同时抗凝方案缺乏一致性。过度抗凝会增加出血风险，而抗凝不足会引起血栓形成，导致血泵功能发生障碍，因此优化血泵设计减少血液损伤显得尤为重要。
3 溶血相关模型
3.1 宏观尺度模型
宏观尺度模型往往将血液视为连续体，与溶血相关的化学标记物作为研究对象进行建模[22]。目前被用作溶血定量评估且应用最广的模型是幂律模型。幂律模型最早是由Giersiepen等[23]将Wurzinger等[24]在恒定剪切力下测量得到的红细胞释放血红蛋白和血小板释放乳酸脱氢酶的实验数据进行拟合分析，并提出衡量人工心脏瓣膜的血细胞损伤的模型，其中溶血指数（hemolysis index，HI）的表达式如下所示：
 |
其中
是总血红蛋白浓度，
是血浆游离血红蛋白的增量，
、
、
主要是通过实验测试进行曲线拟合得到的常数值，
为血液暴露时间，
表示标量剪切应力。HI是血泵性能的一个重要方面，其值可作为血泵在临床应用中引起溶血情况的参考。
目前幂律模型已被许多研究人员用于研究血泵内的溶血和凝血情况。由于该模型的经验参数主要来自于对实验数据进行拟合，因此仅针对当前操作条件下设备的情况。除实验本身的不确定性外，此模型仅考虑剪切力和暴露时间的影响，而未考虑血泵材料等因素对血液的损伤，在实际测试时可能会存在模拟计算结果与实验结果之间偏差较大的问题，但是该模型对于评估血泵溶血性能仍具有较高的参考价值。
微型介入泵的计算流体力学（computational fluid dynamics，CFD）仿真主要集中在分析血泵叶轮间隙的剪切力对溶血的影响[25]。Apel等[26]采用CFD仿真分析微轴血泵的剪切应力分布，并采用拉格朗日方法沿着红细胞流动路径，基于幂律模型进行积分计算评估微轴血泵的溶血情况，研究发现叶片间隙区域的黏性应力可达1 000 Pa左右，而其他区域剪切力范围大多在200 Pa以下。宏观尺度模型相对简单，能够迅速完成对血液流动情况的计算和血泵溶血情况的定性分析，然而溶血的定量分析问题仍难以通过宏观尺度模型解决，还需要从更细微的角度对微型介入泵的溶血情况进行评估。
3.2 介观尺度模型
介观尺度模型通过粗粒化处理模拟红细胞损伤情况，这便于研究红细胞损伤过程的细节[27]。目前将粗粒化模型（coarse-grained model，CGMD）和耗散粒子动力学（dissipative particle dynamics，DPD）方法结合进行红细胞损伤的研究引起了许多研究人员的兴趣。Xu等[28]通过粗粒红细胞损伤模型模拟溶血过程，发现在剪切过程刚开始时，红细胞聚集导致血小板被排斥到靠近壁位置，随着红细胞膜损伤累积开始释放血红蛋白，将模拟结果与体外溶血实验结果进行比较发现，溶血模拟结果低于实验结果，推测可能是因为模型仅考虑力学因素，而未考虑化学因素等更复杂的因素。Ma等[29]通过原子力显微镜拍摄红细胞图像并进行骨架化处理，对细胞骨架和跨膜蛋白构建CGMD复合模型以计算细胞膜的剪切模量和剪切粘度，该方法能够量化细胞膜在动态力情况下的疲劳和损伤情况，但是无法模拟红细胞的亚致死性损伤。Xu等[30]采用转运DPD方法模拟Impella 5.0内的红细胞的运动和变形过程，研究发现随着暴露时间增加，靠近叶片的红细胞开始溢出血红蛋白，叶轮壁面附近的溶血指数增加，同时发现血小板和凝血因子聚集在转子的侧面，但是由于DPD方法难以产生复杂流动，因此难以研究不同流动情况下红细胞的损伤程度。
总的来说，介观尺度模型直接有效，能够用于研究微型介入泵内红细胞的变形性和聚集性，在研究血液流动和血栓形成领域前景很大。同时，它能够模拟细胞之间的相互作用，但是这类方法计算复杂度较高，在模型和溶血实验结合方面具有一定挑战性。
3.3 微观尺度模型
血细胞的损伤包含细胞变形、细胞膜延伸和血红蛋白的转运等过程，微观尺度模型主要是将单个红细胞视为研究对象，将变形和应力耦合分析红细胞损伤情况[31]。基于变形的模型可以将瞬时溶血的计算与红细胞的变形程度相联系。Down等[32]研究发现伸展血流会使得红细胞的细胞膜应变增加，导致红细胞损伤，进而引发溶血。一般红细胞的应变与所承受的剪切应力具有一定联系。红细胞通常被建模为流动过程中可变形的液滴，其变形主要是受到历史剪切应力的积累及当前剪切应力的作用。
Sohrabi等[33]将红细胞的局部应力和应变分布与释放的血红蛋白联系起来以模拟细胞变形的过程，此方法计算成本高，仅能通过抽样研究少数红细胞评估溶血情况，但是模型结果与Giersiepen等[23]的实验数据较贴切。Nikfar等[34]将粗粒化红细胞模型和基于分子动力学的损伤模型相结合，并将细胞膜局部应变与膜上孔径相联系，通过孔径大小确定释放血红蛋白的量，该方法能够观测到红细胞沿着流动路径的形状变化情况，研究人员发现红细胞在剪切力作用下会发生拉伸变形，进而引起溶血，并通过该方法预测CentriMag和HeartMate II两种血泵的溶血情况，发现模型结果在实验数据范围之内，但由于多尺度模型的复杂性，该模型能够考虑的因素有限，导致预测结果与体外循环回路实验结果不一致。微观尺度的模型相较于介观尺度的模型能够从更加微观的层次对红细胞的损伤情况进行观察和评估，但是该方法相较于其他尺度模型更难进行求解，计算成本较高。
4 凝血相关模型
4.1 宏观尺度模型
宏观尺度模型通常将结构域视为连续体，将凝血相关的标志物视为体积浓度[35]。如今一些研究人员通过CFD仿真分析血泵内血液流动以研究血小板活化程度。Yun等[25]为了对比研究微型介入泵三种不同流出结构方案，将CFD仿真分析和幂律模型相结合，并设定血小板活化的阈值，以研究介入血泵内部的流场分布和血液损伤情况，研究表明没有叶片的流出结构剪切应力分布较低。
由于血液的流动会影响凝块的变化，Blum等[36]在计算血小板活化过程中通过对流扩散方程来描述静息血小板、活化血小板和二磷酸腺苷的物质转运和相互作用，基于剪切应力的幂律模型计算血小板活化情况，并借助二磷酸腺苷浓度阈值触发血小板激活，最后将活化血小板浓度视为模型输出以表示血栓形成的风险。该方法借助生化成分浓度的时间和空间传递方程描述血栓的形成，但是模拟结果与实验观察结果仍存在一些差异，这可能需要进一步考虑血小板的边缘效应及红细胞对血小板的影响。Li等[37]也认为血栓凝块一般出现在活化血小板浓度高且停留时间长的区域，研究发现血栓预测区域和实验观察结果一致，但是该研究尚未将叶轮材料对血栓形成的影响纳入考虑范围内。
4.2 介观尺度模型
介观尺度模型通常将血小板视为椭圆形颗粒的集合体进行分析[27]。微型介入泵在使用过程中若发生栓塞，设备可能会发生故障[38]。为了评估血小板之间的聚集作用力，Zhu等[39]采用DPD方法模拟血流的流动，并利用CGMD方法模拟血小板颗粒，分析了剪切血流下血小板的流动、黏附和聚集过程，该方法能够有效表征血液凝固的复杂过程，但是存在计算量较高的问题。Gupta等[40]采用CGMD和DPD方法模拟在剪切流下的血小板聚集行为，该方法能够描述血小板聚集的具体过程，但由于忽略了血小板聚集时伪足的形成，因此适用的剪切范围受到限制。Ye等[41]通过平滑DPD方法对血小板的黏附和聚集进行模拟，该方法较好地描述了血小板分离和黏附的过程，但是仅适用于血栓形成的初始阶段。Monteleone等[42]借助光滑粒子流体动力学方法模拟血栓生成，该方法能够结合生物力学和生化过程模拟血栓的形成、生长和栓塞过程。介观尺度凝血模型通常计算量较大，目前大多应用于血管内血栓的模拟，对于微型介入泵内复杂血流的情况，尚未见到公开的文献。
4.3 微观尺度模型
微观尺度模型通过跟踪单个血小板来研究血小板之间以及血小板与周围细胞的相互作用，这包含血小板内成分变化和膜的变形等过程[35]。血小板黏附是血栓形成的重要步骤，这主要发生在人工材料表面。血小板的黏附程度主要取决于血小板在剪切流的运动状态及与血泵材料壁的相互作用。Xu等[43]通过细胞Potts模型研究血小板的转运和聚集，该方法能较好地模拟血小板与材料表面的相互作用，但在描述血小板的弹性和形状时会受到限制。由于血小板之间以及血小板与其他细胞之间主要是通过形成离散的配体-受体键特异性黏附在表面上，受体和配体键通常被建模成弹簧[44]。Yazdani等[45]在描述血小板黏附动力学时采用弹簧模型分析受体与配体键形成和断裂的速率，从而模拟血栓形成过程。通过键的连接配对能够模拟在高剪切力条件下的血小板之间的连接和血小板与血泵材料壁的黏附，该方法具有快速黏附和脱落速率，但是不支持稳定的黏附。血小板的活化、聚集及黏附等微观行为能够在微观尺度被较为准确地描述，但是微观尺度的建模和计算复杂度仍是该方法应用的主要挑战，目前尚未找到该类模型应用于微型介入泵的公开文献。
5 结论及未来发展方向
如今，溶血的宏观尺度模型被广泛应用于评估血泵的溶血性能，但是通常无法观测红细胞的变化过程，介观尺度模型能够观察到红细胞的运动过程，但是难以评估复杂流动情况，而微观尺度模型是对红细胞的应变和应力进行分析，能够观察到更细微的红细胞内分子的变化，但是该模型计算量较大。凝血的宏观尺度模型虽然忽略了血栓形成的一些细节，但是相对来说应用简单，介观和微观尺度模型由于尺度细微，同时血栓形成过程复杂，因此建立血泵内的凝血模型显得尤为困难，计算复杂度是阻碍模型发展的重要因素。
溶血模型在微型介入泵的应用目前较为成熟，凝血模型由于复杂的血栓形成过程，在微型介入泵上的应用仍需进一步发展，随着学者对凝血过程的深入研究，模型可以解释血栓形成的基本机制。目前大部分研究微型血泵的血液相容性的方法主要是数值仿真，较少研究能够将红细胞膜力学性能及血小板膜表面受体的性质纳入考虑范围，因为将微观的细胞生理学信息和宏观流场及温度场信息相结合是一项困难的挑战。血液成分复杂，如何选取血流动力学及血液相容性等指标以最大程度优化血泵性能非常重要。同时血液实际流动会受到复杂因素的影响，因此需要综合多方面因素进行考虑，才能令溶血和凝血模型结果更贴近微型介入泵的实验结果。
溶血和凝血包含复杂的生化过程，而不同尺度模型能够提供不同层次的信息，为了更加全面地评估血泵性能，通常需要结合多尺度模型对血泵性能指标不断优化，同时模型准确性和复杂性需根据研究重点进行合理权衡。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：王尚亭负责相关资料的收集及论文初稿的写作；付华林负责论文指导和审核；路喆鑫负责论文修改指导；杨明负责论文修改指导并负责论文审校。
0 引言
心源性休克是由于心脏功能障碍引起心输出量降低，进而导致末端器官灌注不足、全身血管收缩和全身缺氧的一种综合征[1-2]。为了改善心源性休克患者的心脏功能，往往需要通过机械循环支持进行治疗，以提供足够的心输出量，并提高器官组织灌注。目前，经皮机械循环装置已被应用于急性失代偿性心力衰竭、急性心肌梗死等心血管重症疾病的治疗[3]。
经皮左心室辅助装置（percutaneous left ventricular assist device，pLVAD）可为患者提供临时循环支持以恢复体内血流正常流动和器官灌注。pLVAD一般通过微型介入式轴流泵实现左心室卸载负荷[4]。微型介入式轴流泵体积小，可通过微创介入方式植入人体，不需要进行开胸手术。为了在运行期间能够提供较高连续血流，增加组织器官灌注，微型介入式血泵需要维持较高的转速，这也导致血细胞容易受到损伤，出现溶血和血栓等问题[5]。
溶血和凝血主要包含红细胞及血小板流动、血小板活化、血小板黏附及聚集等过程，这涉及血流动力学和生化反应的综合影响。为深入了解溶血和凝血在高速旋转叶轮条件下的潜在反应机制，微型血泵内部血液的建模尤为重要。因此，本文将对微型轴流血泵及不同尺度的溶血和凝血模型进行综述，为优化轴流血泵设计及评估血泵内溶血和凝血情况提供参考。
1 微型介入泵代表性装置研究
Impella（Abiomed，美国）是最具代表性的微型轴流pLVAD，主要起改善冠状动脉血流和增加器官灌注的作用[6]。Impella装置主要由固定轴和叶轮叶片组成，可以提供从左心室到升主动脉的连续血流。
轴流血泵HeartMate II（Thoratec，美国）是临床应用最具代表性的左心室辅助装置。表1[7]为HeartMate II和Impella 5.0的参数对比情况，Impella 5.0具有体积小和转速高的特点，同时可以提供高达5 L/min的流量。Li等[7]研究发现在相同条件下（流速4.5 L/min，压头约为75 mm Hg），尽管Impella 5.0转速高于HeartMate II，但是血液在泵内停留时间低于HeartMate II，在剪切应力和停留时间的综合作用下Impella 5.0内血液的损伤程度低于HeartMate II。在临床应用中Impella 5.0容易发生移位和剧烈振动，可能会引起严重的血液损伤。Roka-Moiia等[8]通过体外循环回路实验研究发现Impella 5.5的血液相容性近似于离心血泵CentriMag（Thoratec，美国），但是该实验仅限于研究4小时内溶血和凝血标志物的变化情况。有研究发现随着Impella设备使用时间的增加，溶血的严重程度也会明显增加[9]。
表1
HeartMate II和Impella 5.0参数比较
Table1.
Comparison of HeartMate II and Impella 5.0 parameters
目前微型轴流泵在临床应用中还存在一系列问题。Attinger-Toller等[10]发现Impella装置虽然可以起到减轻心室负荷和改善心肌的作用，但是在临床研究中患者会出现肢体缺血等相关问题。Vandenbriele等[11]发现微型轴流泵的溶血发生率在5%～63%之间，溶血会引起血管张力增强、血小板活化及聚集和动脉血栓形成，同时微型血泵导管位置错误及抽吸事件的发生会使得溶血明显加重。
总体而言，微型介入式轴流泵由于自身复杂的几何形状、高速旋转叶轮及导管放置位置对血液的影响，使得引起的并发症复杂且难以预计。因此，为了提高血泵可靠性，建立合适的模型对血泵内的溶血和凝血问题进行研究分析显得尤为重要。
2 溶血和凝血
2.1 溶血
溶血是指红细胞损伤致使红细胞内含物如血红蛋白流出的过程[12]。红细胞的形状会受到所处环境的影响，例如医疗器械的可浸提物、细菌毒素、pH值和温度变化等因素，这些因素主要是通过诱导细胞膜重组或者形态变化改变细胞的完整性，从而影响红细胞的行为[13-14]。
血泵叶轮附近的非生理性剪切力可能会引起溶血增加[15]。非生理性剪切力首先会造成红细胞亚致死性损伤，通常会伴随着红细胞变形性降低、脆性增加和表面磷脂酰丝氨酸暴露增加以及红细胞外囊泡释放，引起红细胞形态变化[16]。当红细胞受到的剪切力过大或在剪切力下暴露时间过长时，会产生严重变形使得细胞膜的渗透性增加，若细胞膜发生破裂，细胞内部血红蛋白等物质释放到血液中，此时亚致死性损伤会转变为致死性损伤，发生不可逆的溶血现象[17]。
微型介入泵自身尺寸小，叶片尖端间隙狭窄，泵内剪切力过大，易造成溶血[18]。在血泵设计过程中，常用溶血指标表征血泵对血液造成的剪切性损伤。为了更好地了解血泵在临床中的溶血性能，通常需要进行溶血实验测试。
2.2 凝血
凝血是血液由流动液体变成不能流动的凝胶状态，是生理性止血过程的重要环节[19]。凝血机制涉及材料、血小板和与凝血相关蛋白质之间的相互作用。血小板活化是由细胞外刺激引起的，通过内在收缩和存储颗粒吐出内容物到细胞外而发生的，血小板活化后黏附性增强，形状变为不规则的伪足状，黏附在叶轮材料表面并吸附血液中的蛋白质，释放信号物质以刺激其他血小板，导致不可逆血小板聚集和血小板栓形成[20]。在叶轮高转速的情况下，血液会受到高剪切力的作用从而激活血小板，加快血栓形成[21]。
微型血泵介入治疗的患者通常需要进行抗凝治疗以抑制血小板聚集并减少血栓形成。当血泵内出现血栓时，医生需要及时采取抗凝治疗，但是目前通过抗凝药物的治疗效果极其有限，同时抗凝方案缺乏一致性。过度抗凝会增加出血风险，而抗凝不足会引起血栓形成，导致血泵功能发生障碍，因此优化血泵设计减少血液损伤显得尤为重要。
3 溶血相关模型
3.1 宏观尺度模型
宏观尺度模型往往将血液视为连续体，与溶血相关的化学标记物作为研究对象进行建模[22]。目前被用作溶血定量评估且应用最广的模型是幂律模型。幂律模型最早是由Giersiepen等[23]将Wurzinger等[24]在恒定剪切力下测量得到的红细胞释放血红蛋白和血小板释放乳酸脱氢酶的实验数据进行拟合分析，并提出衡量人工心脏瓣膜的血细胞损伤的模型，其中溶血指数（hemolysis index，HI）的表达式如下所示：
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其中是总血红蛋白浓度，是血浆游离血红蛋白的增量，、、主要是通过实验测试进行曲线拟合得到的常数值，为血液暴露时间，表示标量剪切应力。HI是血泵性能的一个重要方面，其值可作为血泵在临床应用中引起溶血情况的参考。
目前幂律模型已被许多研究人员用于研究血泵内的溶血和凝血情况。由于该模型的经验参数主要来自于对实验数据进行拟合，因此仅针对当前操作条件下设备的情况。除实验本身的不确定性外，此模型仅考虑剪切力和暴露时间的影响，而未考虑血泵材料等因素对血液的损伤，在实际测试时可能会存在模拟计算结果与实验结果之间偏差较大的问题，但是该模型对于评估血泵溶血性能仍具有较高的参考价值。
微型介入泵的计算流体力学（computational fluid dynamics，CFD）仿真主要集中在分析血泵叶轮间隙的剪切力对溶血的影响[25]。Apel等[26]采用CFD仿真分析微轴血泵的剪切应力分布，并采用拉格朗日方法沿着红细胞流动路径，基于幂律模型进行积分计算评估微轴血泵的溶血情况，研究发现叶片间隙区域的黏性应力可达1 000 Pa左右，而其他区域剪切力范围大多在200 Pa以下。宏观尺度模型相对简单，能够迅速完成对血液流动情况的计算和血泵溶血情况的定性分析，然而溶血的定量分析问题仍难以通过宏观尺度模型解决，还需要从更细微的角度对微型介入泵的溶血情况进行评估。
3.2 介观尺度模型
介观尺度模型通过粗粒化处理模拟红细胞损伤情况，这便于研究红细胞损伤过程的细节[27]。目前将粗粒化模型（coarse-grained model，CGMD）和耗散粒子动力学（dissipative particle dynamics，DPD）方法结合进行红细胞损伤的研究引起了许多研究人员的兴趣。Xu等[28]通过粗粒红细胞损伤模型模拟溶血过程，发现在剪切过程刚开始时，红细胞聚集导致血小板被排斥到靠近壁位置，随着红细胞膜损伤累积开始释放血红蛋白，将模拟结果与体外溶血实验结果进行比较发现，溶血模拟结果低于实验结果，推测可能是因为模型仅考虑力学因素，而未考虑化学因素等更复杂的因素。Ma等[29]通过原子力显微镜拍摄红细胞图像并进行骨架化处理，对细胞骨架和跨膜蛋白构建CGMD复合模型以计算细胞膜的剪切模量和剪切粘度，该方法能够量化细胞膜在动态力情况下的疲劳和损伤情况，但是无法模拟红细胞的亚致死性损伤。Xu等[30]采用转运DPD方法模拟Impella 5.0内的红细胞的运动和变形过程，研究发现随着暴露时间增加，靠近叶片的红细胞开始溢出血红蛋白，叶轮壁面附近的溶血指数增加，同时发现血小板和凝血因子聚集在转子的侧面，但是由于DPD方法难以产生复杂流动，因此难以研究不同流动情况下红细胞的损伤程度。
总的来说，介观尺度模型直接有效，能够用于研究微型介入泵内红细胞的变形性和聚集性，在研究血液流动和血栓形成领域前景很大。同时，它能够模拟细胞之间的相互作用，但是这类方法计算复杂度较高，在模型和溶血实验结合方面具有一定挑战性。
3.3 微观尺度模型
血细胞的损伤包含细胞变形、细胞膜延伸和血红蛋白的转运等过程，微观尺度模型主要是将单个红细胞视为研究对象，将变形和应力耦合分析红细胞损伤情况[31]。基于变形的模型可以将瞬时溶血的计算与红细胞的变形程度相联系。Down等[32]研究发现伸展血流会使得红细胞的细胞膜应变增加，导致红细胞损伤，进而引发溶血。一般红细胞的应变与所承受的剪切应力具有一定联系。红细胞通常被建模为流动过程中可变形的液滴，其变形主要是受到历史剪切应力的积累及当前剪切应力的作用。
Sohrabi等[33]将红细胞的局部应力和应变分布与释放的血红蛋白联系起来以模拟细胞变形的过程，此方法计算成本高，仅能通过抽样研究少数红细胞评估溶血情况，但是模型结果与Giersiepen等[23]的实验数据较贴切。Nikfar等[34]将粗粒化红细胞模型和基于分子动力学的损伤模型相结合，并将细胞膜局部应变与膜上孔径相联系，通过孔径大小确定释放血红蛋白的量，该方法能够观测到红细胞沿着流动路径的形状变化情况，研究人员发现红细胞在剪切力作用下会发生拉伸变形，进而引起溶血，并通过该方法预测CentriMag和HeartMate II两种血泵的溶血情况，发现模型结果在实验数据范围之内，但由于多尺度模型的复杂性，该模型能够考虑的因素有限，导致预测结果与体外循环回路实验结果不一致。微观尺度的模型相较于介观尺度的模型能够从更加微观的层次对红细胞的损伤情况进行观察和评估，但是该方法相较于其他尺度模型更难进行求解，计算成本较高。
4 凝血相关模型
4.1 宏观尺度模型
宏观尺度模型通常将结构域视为连续体，将凝血相关的标志物视为体积浓度[35]。如今一些研究人员通过CFD仿真分析血泵内血液流动以研究血小板活化程度。Yun等[25]为了对比研究微型介入泵三种不同流出结构方案，将CFD仿真分析和幂律模型相结合，并设定血小板活化的阈值，以研究介入血泵内部的流场分布和血液损伤情况，研究表明没有叶片的流出结构剪切应力分布较低。
由于血液的流动会影响凝块的变化，Blum等[36]在计算血小板活化过程中通过对流扩散方程来描述静息血小板、活化血小板和二磷酸腺苷的物质转运和相互作用，基于剪切应力的幂律模型计算血小板活化情况，并借助二磷酸腺苷浓度阈值触发血小板激活，最后将活化血小板浓度视为模型输出以表示血栓形成的风险。该方法借助生化成分浓度的时间和空间传递方程描述血栓的形成，但是模拟结果与实验观察结果仍存在一些差异，这可能需要进一步考虑血小板的边缘效应及红细胞对血小板的影响。Li等[37]也认为血栓凝块一般出现在活化血小板浓度高且停留时间长的区域，研究发现血栓预测区域和实验观察结果一致，但是该研究尚未将叶轮材料对血栓形成的影响纳入考虑范围内。
4.2 介观尺度模型
介观尺度模型通常将血小板视为椭圆形颗粒的集合体进行分析[27]。微型介入泵在使用过程中若发生栓塞，设备可能会发生故障[38]。为了评估血小板之间的聚集作用力，Zhu等[39]采用DPD方法模拟血流的流动，并利用CGMD方法模拟血小板颗粒，分析了剪切血流下血小板的流动、黏附和聚集过程，该方法能够有效表征血液凝固的复杂过程，但是存在计算量较高的问题。Gupta等[40]采用CGMD和DPD方法模拟在剪切流下的血小板聚集行为，该方法能够描述血小板聚集的具体过程，但由于忽略了血小板聚集时伪足的形成，因此适用的剪切范围受到限制。Ye等[41]通过平滑DPD方法对血小板的黏附和聚集进行模拟，该方法较好地描述了血小板分离和黏附的过程，但是仅适用于血栓形成的初始阶段。Monteleone等[42]借助光滑粒子流体动力学方法模拟血栓生成，该方法能够结合生物力学和生化过程模拟血栓的形成、生长和栓塞过程。介观尺度凝血模型通常计算量较大，目前大多应用于血管内血栓的模拟，对于微型介入泵内复杂血流的情况，尚未见到公开的文献。
4.3 微观尺度模型
微观尺度模型通过跟踪单个血小板来研究血小板之间以及血小板与周围细胞的相互作用，这包含血小板内成分变化和膜的变形等过程[35]。血小板黏附是血栓形成的重要步骤，这主要发生在人工材料表面。血小板的黏附程度主要取决于血小板在剪切流的运动状态及与血泵材料壁的相互作用。Xu等[43]通过细胞Potts模型研究血小板的转运和聚集，该方法能较好地模拟血小板与材料表面的相互作用，但在描述血小板的弹性和形状时会受到限制。由于血小板之间以及血小板与其他细胞之间主要是通过形成离散的配体-受体键特异性黏附在表面上，受体和配体键通常被建模成弹簧[44]。Yazdani等[45]在描述血小板黏附动力学时采用弹簧模型分析受体与配体键形成和断裂的速率，从而模拟血栓形成过程。通过键的连接配对能够模拟在高剪切力条件下的血小板之间的连接和血小板与血泵材料壁的黏附，该方法具有快速黏附和脱落速率，但是不支持稳定的黏附。血小板的活化、聚集及黏附等微观行为能够在微观尺度被较为准确地描述，但是微观尺度的建模和计算复杂度仍是该方法应用的主要挑战，目前尚未找到该类模型应用于微型介入泵的公开文献。
5 结论及未来发展方向
如今，溶血的宏观尺度模型被广泛应用于评估血泵的溶血性能，但是通常无法观测红细胞的变化过程，介观尺度模型能够观察到红细胞的运动过程，但是难以评估复杂流动情况，而微观尺度模型是对红细胞的应变和应力进行分析，能够观察到更细微的红细胞内分子的变化，但是该模型计算量较大。凝血的宏观尺度模型虽然忽略了血栓形成的一些细节，但是相对来说应用简单，介观和微观尺度模型由于尺度细微，同时血栓形成过程复杂，因此建立血泵内的凝血模型显得尤为困难，计算复杂度是阻碍模型发展的重要因素。
溶血模型在微型介入泵的应用目前较为成熟，凝血模型由于复杂的血栓形成过程，在微型介入泵上的应用仍需进一步发展，随着学者对凝血过程的深入研究，模型可以解释血栓形成的基本机制。目前大部分研究微型血泵的血液相容性的方法主要是数值仿真，较少研究能够将红细胞膜力学性能及血小板膜表面受体的性质纳入考虑范围，因为将微观的细胞生理学信息和宏观流场及温度场信息相结合是一项困难的挑战。血液成分复杂，如何选取血流动力学及血液相容性等指标以最大程度优化血泵性能非常重要。同时血液实际流动会受到复杂因素的影响，因此需要综合多方面因素进行考虑，才能令溶血和凝血模型结果更贴近微型介入泵的实验结果。
溶血和凝血包含复杂的生化过程，而不同尺度模型能够提供不同层次的信息，为了更加全面地评估血泵性能，通常需要结合多尺度模型对血泵性能指标不断优化，同时模型准确性和复杂性需根据研究重点进行合理权衡。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：王尚亭负责相关资料的收集及论文初稿的写作；付华林负责论文指导和审核；路喆鑫负责论文修改指导；杨明负责论文修改指导并负责论文审校。
