冠状动脉微循环损伤是目前缺血性心脏疾病再灌注手术预后的重要风险因素之一。近年来的相关研究表明，评估冠状动脉微循环可以辅助诊断早期心脏供血类疾病或判断心肌缺血再通的预后情况，具有重要的临床意义。本文首先从病理生理学角度阐述了冠状动脉微循环及微循环损伤的定义，其次从工程学角度概述了若干影像学技术对冠状动脉微循环的探查方法及优劣，并提出了相关的研究展望。
引用本文： 刘博炜, 吴艳芳, 尹杰, 肖晶晶, 司东岳, 林雪, 丁海艳. 影像学技术评估冠状动脉微循环损伤的研究进展. 生物医学工程学杂志, 2020, 37(5): 892-896. doi: 10.7507/1001-5515.202005003 复制
引言
早期缺血性心脏疾病的临床研究多关注于心外膜冠状动脉（以下简称冠脉）损伤，但在某些病例中冠脉造影成像未见明显阻塞或狭窄，患者仍出现心绞痛症状或手术预后较差[1]。近年来相关研究指出，冠脉微循环损伤（coronary microcirculation dysfunction，CMVD）可能是此类病症的诱发原因。CMVD 常出现于急性心梗患者冠脉再通术后，引起心肌缺血等不良心血管事件，造成二次损伤[2]。由于微血管管径较小，对成像技术的空间分辨率等参数要求较高，因此 CMVD 的临床发病率高但诊疗率较低。
本文综述了近年来冠脉微循环系统相关的研究工作，重点阐述了各类影像学技术对 CMVD 的探查优势与局限。
1 冠脉微循环及损伤定义
1.1 冠脉微循环定义及功能
冠脉微循环系统由微动脉、毛细血管和微静脉组成，微动脉包括前小动脉和微小动脉，其中前小动脉管径为 200～500 µm，微小动脉管径 < 200 µm[3]。冠脉微循环不仅是心肌内血液流通的网络结构，也是控制心肌血流和代谢的重要工具[4]，用于平缓血管内压力，并通过代谢应答实现心肌血流量的自适应调节，使心肌需氧量与冠脉供氧量处于动态平衡[5]。
1.2 微循环损伤机制
CMVD 的病理机制可分为微血管的结构性异常、功能性异常及血管外机制[3]。结构性异常包括血管渗漏、稀疏或动脉血压升高引起的平滑肌肥大等血管重构现象[6]，以及粥样硬化斑块破裂或血栓碎片阻塞、外部对管腔的压迫等管腔障碍[2]。功能性异常包括缺血或炎症反应引起的内皮功能障碍和平滑肌细胞功能障碍导致的血管反应性受损，通常与糖尿病、高血压及吸烟史有关[2]。血管外机制包括患者自身心率、左室舒张压、左室射血分数等，心动过速或左室舒张压的升高都可能引起舒张期心肌灌注时间减少，导致微循环功能损伤[3]。
多数成像技术可通过探查微血管网络的完整性评估微循环的结构性损伤，并提供心功能参数信息反映血管外机制对微循环的影响，而微循环功能性损伤的评估需要借助有创技术或某些特异性成像技术间接反映，如核医学中代谢类示踪剂或心脏磁共振成像中的特殊序列等。
2 有创性微导管技术原理与应用
微导管技术通过微导管将压力/温度传感器直接置入冠脉，测量血管壁压力和管腔内温度值，计算相关生理学指标，以评估冠脉血流情况。《中国冠状动脉血流储备分数测定技术临床路径专家共识》中相关参数的测量与分析过程如下[7]。
冠脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）定义为基线时和最大充血时冠脉血流量的比值，受到心外膜冠脉和冠脉微血管的共同影响。CFR < 1.8 时指示冠脉供血异常。其测量过程受到导管丝定位及血流动力学因素影响，在急性损伤期难以获取基线冠脉血流量数据，充血性微血管阻力增加的患者诊断结果会受到影响[8]。
血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）定义为心外膜冠脉存在狭窄时可获得的最大冠脉血流量和正常状态下的最大冠脉血流量的比值，是评价冠脉缺血的金标准[9]。王伟民等[10]的临床研究证实，FFR < 0.75 指示了可逆性心肌缺血的发生，应考虑实施冠脉再通术。鲁硕等[11]的临床研究发现 FFR 可用于评估冠脉再通术后的微循环功能及缺血再灌注损伤情况，且预后效果良好。
微循环阻力指数（index of microvascular resistance，IMR）定义为末梢冠脉压与冠脉血流流经固定距离所用时长的比值。通过冠脉微血管调节血流阻力的能力特异性反映微循环系统状态，IMR > 25 时判定存在 CMVD[12]。临床研究证明，IMR 对冠脉微循环的特异性评估可以用于 ST 段抬高型心肌梗死患者的心肌存活评估和长期预后评估[13]，以及急性冠脉综合征患者冠脉血管再通术后心肌损伤情况的评估[14]，且与非心肌梗死冠心病患者的心肌微循环状态密切相关[15]。
3 无创性影像学技术原理与应用
3.1 核医学成像技术
正电子发射计算机断层成像技术（positron emission tomography，PET）可通过不同的示踪剂探查不同类型的病灶，常见的示踪剂包括 15O-水、13N-氨和 82Rb 等灌注类示踪剂，反映血流灌注信息，也包括 18F-葡萄糖等代谢类示踪剂，在细胞膜间扩散并被细胞捕获从而参与新陈代谢，反映心肌细胞活性信息[16]。后处理可通过动态 PET 心肌灌注成像绘制动脉输入功能及心肌组织功能的时间-强度曲线并进行半定量分析[17]，也可通过建立血流动力学模型（如房室模型等）求解血流灌注、代谢速度等参数，进行绝对定量分析。由于 PET 可以在细胞分子层面对心肌细胞代谢功能进行评估，因而可特异性地探查冠脉微循环系统的功能性异常。其局限性主要在于成本高，临床利用率低，同时受到成像原理和探测器性能的限制，空间分辨率较低，约为 3 mm。因此临床多采用 PET/CT 联合心肌显像，利用计算机断层扫描（computed tomography，CT）图像对 PET 成像结果进行衰减校正，将 PET 反映的代谢功能信息与 CT 反映的解剖结构信息相结合，进一步提升临床应用价值。临床研究证实 PET/CT 测得的 CFR 与生物标志物检测结果在 CMVD 的诊断方面一致性良好[18]。
单光子发射计算机断层（single photon emission computed tomography，SPECT）心肌灌注显像技术采用 99mTc-MIBI 示踪剂，通过心肌显像剂灌注缺损区域反映心肌缺血[19]。空间分辨率为 8～10 mm，图像质量差，定量分析困难[20]。有临床研究证实 SPECT/CT 精度更高，可用于指示微血管性心绞痛患者的心肌缺血区域[21]。而新技术 CZT-γ 相机可在 12 min 内实现心脏动态扫描，并提供心肌灌注的相关信息[22]，该技术与冠脉造影成像测得的有创参数之间具有良好的相关性[23]。随着动态单光子发射计算机断层成像技术（dynamic single photon emission computed tomography，D-SPECT）的提出，其更高的灵敏度和分辨率为心肌血流的定量分析带来可能[24]。临床研究也证实心脏一体机 D-SPECT 能够准确得出心肌缺血的位置及范围，提供早期诊断及预后指标[25]。
3.2 心肌声学造影技术
心肌声学造影技术（myocardial contrast echocardiography，MCE）通过注射微泡造影剂，用声波击碎微泡，分析回波信号的变化[26]。心肌中微泡灌注的速度可表征血流速度，以计算心肌血流量，定量评估心肌缺血的程度及范围[27]。有研究证实 MCE 与 PET 测得的 CFR 高度一致[28]，洪然[29]也通过实验验证了 MCE 中低机械指数实时超声成像测得的局部心肌血流量及 CFR 与 PET 结果相关性良好。MCE 技术在临床上应用范围广，可用于冠脉微循环灌注的评估和 CFR 测量，还可用于急性心梗后存活心肌的探查和再灌注手术预后的评估[30]。其优势在于图像后处理简单方便，但对医生的主观经验有较高要求。
3.3 计算机断层成像技术
采用 CT 技术的冠脉 CT 血管造影成像（CT coronary angiography，CTA）以及 CT 心肌灌注成像（CT myocardial perfusion，CTP），在临床上已得到广泛应用[31]，其空间分辨率可以达到 0.3 mm × 0.3 mm × 5 mm[16]，成像速度快，临床应用主要受限于 X 线带来的辐射损伤。有研究认为 CTP 的诊断准确性显著高于 CTA[32]，其他研究也证实 CTP 的诊断结果与 SPECT、PET 和心脏核磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）具有良好的一致性，且与 FFR 的诊断准确率相近，可用于辅助评估冠脉血流及心肌灌注情况[33-34]。相关荟萃分析进一步证实 CTP 与 CTA 的结合可以显著提高临床心肌缺血诊断的准确率[35]。同时，动态 CTP 能在早期对有缺血症状但无明显冠脉狭窄患者的 CMVD 进行诊断[36]。
3.4 心脏核磁共振成像技术
CMR 通过钆对比剂流入及流出组织间隙过程中的对比度变化，对心肌组织定征，辨识 CMVD 病理学进程中的微循环阻塞（microvascular obstruction，MVO）和心肌内出血（intramyocardial hemorrhage，IMH）[37]。相关序列包括首过灌注（first-pass perfusion，FP perfusion）、早期延迟增强（early gadolinium enhancement，EGE）、晚期延迟增强（late gadolinium enhancement，LGE）以及无需对比剂的 T1/T2/T2* mapping 等，空间分辨率可达到 1.5 mm × 1.5 mm × 8 mm[16]。
FP perfusion 通过显示心肌灌注缺损区域反映冠脉血供的异常，提示心肌存在缺血甚至梗死的风险。Kotecha 等[38]提出的定量 perfusion mapping 技术可获得心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）和心肌灌注储备（myocardial perfusion reserve index，MPRI）等参数，进一步显示局部微灌注缺损，MPRI < 2.0 时指示存在 CMVD[39]。
研究发现 LGE 高强化区域指示心肌梗死与晚期 MVO 的出现[40]，且 T1 mapping 成像中低 T1 值同样指示 MVO 的发生[41]。Liu 等[42]的研究也证实在 CMVD 评估方面，T1 mapping 成像的结果与 FFR 和 IMR 具有良好的相关性。
临床研究普遍认为 T2 序列可反映 CMVD 过程中 IMH 的出现[37]。其中 T2 mapping 成像通过 T2 值的升高反映心肌缺血急性期的炎性反应，常用于检测水肿。T2 加权成像中低 T2 值反映 IMH 引起的顺磁性血红蛋白聚集，指示 CMVD 损伤范围。对磁场不均匀性更为敏感的 T2* mapping 成像中低 T2*值可以指示 CMVD 病变后期铁沉积物及细胞分解产物的分布。
研究证实 CMR 评估冠脉再通术后 CMVD 的预后效果与 IMR 一致[43]。CMR 多序列多成像角度的优势为冠脉微循环系统的全方面探查带来重要价值，其缺点包括成像速度慢、有磁兼容和禁忌症等限制，且对比剂剂量过高时容易引起肾脏代谢负担，因此只能在术后恢复期进行探查[44]。
4 总结与展望
近年来相关实验研究与临床证据表明，CMVD 可能是冠脉正常或接近正常的患者出现心肌缺血表现的主要原因[45]。对 CMVD 的探查方式可根据是否有创分类，有创技术通过直接测量血管压力和血流量反映微血管状态，无创影像学技术可进一步分为结构成像与代谢成像。其中 MCE、CT、CMR 通过造影剂的流动与灌注评估微血管结构完整性，CMR 还可通过 T1、T2 值的特异性改变直接反映微循环功能性障碍，SPECT、PET 等核医学成像技术则通过细胞对显像剂的特异性摄取与利用反映细胞分子水平上的微循环功能性异常。若通过 PET/MR 将核医学成像提供的代谢信息与磁共振成像提供的结构与功能信息相融合，可以进一步实现微循环生理结构与代谢功能的双评估，直接提供与 CMVD 各项损伤机制相关的量化指标，提升 CMVD 的诊断效率，具有显著的临床意义与应用价值。
利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。
引言
早期缺血性心脏疾病的临床研究多关注于心外膜冠状动脉（以下简称冠脉）损伤，但在某些病例中冠脉造影成像未见明显阻塞或狭窄，患者仍出现心绞痛症状或手术预后较差[1]。近年来相关研究指出，冠脉微循环损伤（coronary microcirculation dysfunction，CMVD）可能是此类病症的诱发原因。CMVD 常出现于急性心梗患者冠脉再通术后，引起心肌缺血等不良心血管事件，造成二次损伤[2]。由于微血管管径较小，对成像技术的空间分辨率等参数要求较高，因此 CMVD 的临床发病率高但诊疗率较低。
本文综述了近年来冠脉微循环系统相关的研究工作，重点阐述了各类影像学技术对 CMVD 的探查优势与局限。
1 冠脉微循环及损伤定义
1.1 冠脉微循环定义及功能
冠脉微循环系统由微动脉、毛细血管和微静脉组成，微动脉包括前小动脉和微小动脉，其中前小动脉管径为 200～500 µm，微小动脉管径 < 200 µm[3]。冠脉微循环不仅是心肌内血液流通的网络结构，也是控制心肌血流和代谢的重要工具[4]，用于平缓血管内压力，并通过代谢应答实现心肌血流量的自适应调节，使心肌需氧量与冠脉供氧量处于动态平衡[5]。
1.2 微循环损伤机制
CMVD 的病理机制可分为微血管的结构性异常、功能性异常及血管外机制[3]。结构性异常包括血管渗漏、稀疏或动脉血压升高引起的平滑肌肥大等血管重构现象[6]，以及粥样硬化斑块破裂或血栓碎片阻塞、外部对管腔的压迫等管腔障碍[2]。功能性异常包括缺血或炎症反应引起的内皮功能障碍和平滑肌细胞功能障碍导致的血管反应性受损，通常与糖尿病、高血压及吸烟史有关[2]。血管外机制包括患者自身心率、左室舒张压、左室射血分数等，心动过速或左室舒张压的升高都可能引起舒张期心肌灌注时间减少，导致微循环功能损伤[3]。
多数成像技术可通过探查微血管网络的完整性评估微循环的结构性损伤，并提供心功能参数信息反映血管外机制对微循环的影响，而微循环功能性损伤的评估需要借助有创技术或某些特异性成像技术间接反映，如核医学中代谢类示踪剂或心脏磁共振成像中的特殊序列等。
2 有创性微导管技术原理与应用
微导管技术通过微导管将压力/温度传感器直接置入冠脉，测量血管壁压力和管腔内温度值，计算相关生理学指标，以评估冠脉血流情况。《中国冠状动脉血流储备分数测定技术临床路径专家共识》中相关参数的测量与分析过程如下[7]。
冠脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）定义为基线时和最大充血时冠脉血流量的比值，受到心外膜冠脉和冠脉微血管的共同影响。CFR < 1.8 时指示冠脉供血异常。其测量过程受到导管丝定位及血流动力学因素影响，在急性损伤期难以获取基线冠脉血流量数据，充血性微血管阻力增加的患者诊断结果会受到影响[8]。
血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）定义为心外膜冠脉存在狭窄时可获得的最大冠脉血流量和正常状态下的最大冠脉血流量的比值，是评价冠脉缺血的金标准[9]。王伟民等[10]的临床研究证实，FFR < 0.75 指示了可逆性心肌缺血的发生，应考虑实施冠脉再通术。鲁硕等[11]的临床研究发现 FFR 可用于评估冠脉再通术后的微循环功能及缺血再灌注损伤情况，且预后效果良好。
微循环阻力指数（index of microvascular resistance，IMR）定义为末梢冠脉压与冠脉血流流经固定距离所用时长的比值。通过冠脉微血管调节血流阻力的能力特异性反映微循环系统状态，IMR > 25 时判定存在 CMVD[12]。临床研究证明，IMR 对冠脉微循环的特异性评估可以用于 ST 段抬高型心肌梗死患者的心肌存活评估和长期预后评估[13]，以及急性冠脉综合征患者冠脉血管再通术后心肌损伤情况的评估[14]，且与非心肌梗死冠心病患者的心肌微循环状态密切相关[15]。
3 无创性影像学技术原理与应用
3.1 核医学成像技术
正电子发射计算机断层成像技术（positron emission tomography，PET）可通过不同的示踪剂探查不同类型的病灶，常见的示踪剂包括 15O-水、13N-氨和 82Rb 等灌注类示踪剂，反映血流灌注信息，也包括 18F-葡萄糖等代谢类示踪剂，在细胞膜间扩散并被细胞捕获从而参与新陈代谢，反映心肌细胞活性信息[16]。后处理可通过动态 PET 心肌灌注成像绘制动脉输入功能及心肌组织功能的时间-强度曲线并进行半定量分析[17]，也可通过建立血流动力学模型（如房室模型等）求解血流灌注、代谢速度等参数，进行绝对定量分析。由于 PET 可以在细胞分子层面对心肌细胞代谢功能进行评估，因而可特异性地探查冠脉微循环系统的功能性异常。其局限性主要在于成本高，临床利用率低，同时受到成像原理和探测器性能的限制，空间分辨率较低，约为 3 mm。因此临床多采用 PET/CT 联合心肌显像，利用计算机断层扫描（computed tomography，CT）图像对 PET 成像结果进行衰减校正，将 PET 反映的代谢功能信息与 CT 反映的解剖结构信息相结合，进一步提升临床应用价值。临床研究证实 PET/CT 测得的 CFR 与生物标志物检测结果在 CMVD 的诊断方面一致性良好[18]。
单光子发射计算机断层（single photon emission computed tomography，SPECT）心肌灌注显像技术采用 99mTc-MIBI 示踪剂，通过心肌显像剂灌注缺损区域反映心肌缺血[19]。空间分辨率为 8～10 mm，图像质量差，定量分析困难[20]。有临床研究证实 SPECT/CT 精度更高，可用于指示微血管性心绞痛患者的心肌缺血区域[21]。而新技术 CZT-γ 相机可在 12 min 内实现心脏动态扫描，并提供心肌灌注的相关信息[22]，该技术与冠脉造影成像测得的有创参数之间具有良好的相关性[23]。随着动态单光子发射计算机断层成像技术（dynamic single photon emission computed tomography，D-SPECT）的提出，其更高的灵敏度和分辨率为心肌血流的定量分析带来可能[24]。临床研究也证实心脏一体机 D-SPECT 能够准确得出心肌缺血的位置及范围，提供早期诊断及预后指标[25]。
3.2 心肌声学造影技术
心肌声学造影技术（myocardial contrast echocardiography，MCE）通过注射微泡造影剂，用声波击碎微泡，分析回波信号的变化[26]。心肌中微泡灌注的速度可表征血流速度，以计算心肌血流量，定量评估心肌缺血的程度及范围[27]。有研究证实 MCE 与 PET 测得的 CFR 高度一致[28]，洪然[29]也通过实验验证了 MCE 中低机械指数实时超声成像测得的局部心肌血流量及 CFR 与 PET 结果相关性良好。MCE 技术在临床上应用范围广，可用于冠脉微循环灌注的评估和 CFR 测量，还可用于急性心梗后存活心肌的探查和再灌注手术预后的评估[30]。其优势在于图像后处理简单方便，但对医生的主观经验有较高要求。
3.3 计算机断层成像技术
采用 CT 技术的冠脉 CT 血管造影成像（CT coronary angiography，CTA）以及 CT 心肌灌注成像（CT myocardial perfusion，CTP），在临床上已得到广泛应用[31]，其空间分辨率可以达到 0.3 mm × 0.3 mm × 5 mm[16]，成像速度快，临床应用主要受限于 X 线带来的辐射损伤。有研究认为 CTP 的诊断准确性显著高于 CTA[32]，其他研究也证实 CTP 的诊断结果与 SPECT、PET 和心脏核磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）具有良好的一致性，且与 FFR 的诊断准确率相近，可用于辅助评估冠脉血流及心肌灌注情况[33-34]。相关荟萃分析进一步证实 CTP 与 CTA 的结合可以显著提高临床心肌缺血诊断的准确率[35]。同时，动态 CTP 能在早期对有缺血症状但无明显冠脉狭窄患者的 CMVD 进行诊断[36]。
3.4 心脏核磁共振成像技术
CMR 通过钆对比剂流入及流出组织间隙过程中的对比度变化，对心肌组织定征，辨识 CMVD 病理学进程中的微循环阻塞（microvascular obstruction，MVO）和心肌内出血（intramyocardial hemorrhage，IMH）[37]。相关序列包括首过灌注（first-pass perfusion，FP perfusion）、早期延迟增强（early gadolinium enhancement，EGE）、晚期延迟增强（late gadolinium enhancement，LGE）以及无需对比剂的 T1/T2/T2* mapping 等，空间分辨率可达到 1.5 mm × 1.5 mm × 8 mm[16]。
FP perfusion 通过显示心肌灌注缺损区域反映冠脉血供的异常，提示心肌存在缺血甚至梗死的风险。Kotecha 等[38]提出的定量 perfusion mapping 技术可获得心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）和心肌灌注储备（myocardial perfusion reserve index，MPRI）等参数，进一步显示局部微灌注缺损，MPRI < 2.0 时指示存在 CMVD[39]。
研究发现 LGE 高强化区域指示心肌梗死与晚期 MVO 的出现[40]，且 T1 mapping 成像中低 T1 值同样指示 MVO 的发生[41]。Liu 等[42]的研究也证实在 CMVD 评估方面，T1 mapping 成像的结果与 FFR 和 IMR 具有良好的相关性。
临床研究普遍认为 T2 序列可反映 CMVD 过程中 IMH 的出现[37]。其中 T2 mapping 成像通过 T2 值的升高反映心肌缺血急性期的炎性反应，常用于检测水肿。T2 加权成像中低 T2 值反映 IMH 引起的顺磁性血红蛋白聚集，指示 CMVD 损伤范围。对磁场不均匀性更为敏感的 T2* mapping 成像中低 T2*值可以指示 CMVD 病变后期铁沉积物及细胞分解产物的分布。
研究证实 CMR 评估冠脉再通术后 CMVD 的预后效果与 IMR 一致[43]。CMR 多序列多成像角度的优势为冠脉微循环系统的全方面探查带来重要价值，其缺点包括成像速度慢、有磁兼容和禁忌症等限制，且对比剂剂量过高时容易引起肾脏代谢负担，因此只能在术后恢复期进行探查[44]。
4 总结与展望
近年来相关实验研究与临床证据表明，CMVD 可能是冠脉正常或接近正常的患者出现心肌缺血表现的主要原因[45]。对 CMVD 的探查方式可根据是否有创分类，有创技术通过直接测量血管压力和血流量反映微血管状态，无创影像学技术可进一步分为结构成像与代谢成像。其中 MCE、CT、CMR 通过造影剂的流动与灌注评估微血管结构完整性，CMR 还可通过 T1、T2 值的特异性改变直接反映微循环功能性障碍，SPECT、PET 等核医学成像技术则通过细胞对显像剂的特异性摄取与利用反映细胞分子水平上的微循环功能性异常。若通过 PET/MR 将核医学成像提供的代谢信息与磁共振成像提供的结构与功能信息相融合，可以进一步实现微循环生理结构与代谢功能的双评估，直接提供与 CMVD 各项损伤机制相关的量化指标，提升 CMVD 的诊断效率，具有显著的临床意义与应用价值。
利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。