注意缺陷多动障碍（ADHD）儿童的大脑功能异常已经被广泛报道，但是其结果存在不一致性，且半球间功能连接相关研究较少。本研究纳入了 45 名首发未用药 ADHD 儿童和 26 名正常对照儿童，进行静息态功能磁共振扫描。采用局部一致性（ReHo）、度中心性（DC）和镜像同伦功能连接（VMHC）三种测量指标对两组受试的静息态脑活动进行比较分析。发现与正常儿童相比，ADHD 儿童 ReHo 值和 DC 值在右侧额中回区域降低，且两者呈正相关；VMHC 值在双侧枕叶降低，且该改变与 Conners 父母用量表焦虑得分呈负相关，与威斯康星卡片测验正确分类数呈正相关。本研究结果提示了 ADHD 儿童右侧额中回及双侧枕叶自发神经活动的异常。
引用本文： 周家秀, 高映雪, 卜暄, 李海龙, 梁艳, 陈宏, 王美豪, 林飞飞, 杨闯, 黄晓琦. 注意缺陷多动障碍儿童自发脑活动的多参数静息态功能磁共振研究. 生物医学工程学杂志, 2018, 35(3): 415-420. doi: 10.7507/1001-5515.201801001 复制
引言
注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是一种好发于学龄儿童的神经发育障碍[1]，患者主要表现为与年龄和发育水平不相符的冲动、多动及注意力不集中等症状。在全球范围内该病在学龄期儿童中患病率达 5.29%[2]，在我国约为 5.7%，并且男性的患病率高于女性[3]。其中，约有 65% 的患者其症状会持续至成年[4]。ADHD 的发病原因非常复杂，涉及遗传、免疫、发育心理、环境和社会等因素，病理机制至今尚未完全明确。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技术作为一种新兴的无创性神经影像学手段，已经广泛应用于 ADHD 发病机制的探索研究中。其中，静息态功能磁共振（resting-state functional MRI，rs-fMRI）技术因其易于实施且能提供大量信息等优势，近年来应用数量急剧增加。
既往针对 ADHD 的 rs-fMRI 研究结果集中于默认网络（default mode network，DMN）、注意力与执行功能相关网络之内及之间脑区相互作用的异常[5-6]。采用的分析方法主要为基于感兴趣区（region of interest，ROI）的功能连接（ROI-based functional connectivity，ROI-FC）分析[7]和独立成分分析（independent component analysis，ICA）方法[8]。ICA 可以得到脑网络的空间分布，但是不能评估脑区之间的功能连接强度，并且数据处理计算量大、效率低。ROI-FC 采取特定的 ROI，探究其与其他脑区的功能连接关系，并可以提取特定的脑功能网络，因此应用非常广泛，但结果的可靠性依赖于 ROI 的选取。度中心性（degree centrality，DC）[9]和镜像同伦功能连接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC）[10]为另外两种基于体素的功能连接类分析方法，均不需要先验 ROI，因此可以作为 ROI-FC 的补充，从而更客观、全面地分析脑区功能连接特点。既往几乎没有关于 ADHD 患者 VMHC 的研究报道，基于 DC 进行分析的研究也比较少。Park 等[11-12]采用 DC 进行功能连接分析，但针对的是 ADHD 成人而非儿童。Di Martino 等[13]发现 ADHD 儿童在纹状体的 DC 值较对照组降低，但其他脑区是否有 DC 的异常有待进一步探索。除了不同脑区之间相互作用的异常，不少研究还发现 ADHD 患者局部脑区活动异常[14-15]。对局部脑区的分析主要包括低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）[16]和局部一致性（regional homogeneity，ReHo）[17]两种方法。ALFF 通过血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD）信号的变化反映神经元的自发活动，丢弃了时域信息。ReHo 则利用体素时间序列上的一致性，以此反映某特定脑区神经元功能活动的同步性。An 等[18]对比了 ALFF 和 ReHo 两种方法，发现 ReHo 在检测 ADHD 患者额叶、扣带回、顶叶、小脑等脑区活动异常的敏感性高于 ALFF。尽管已有多篇研究报道 ADHD 患者内侧前额叶的 ReHo 值较正常对照组降低[19-21]，但是采用 ReHo 分析的结果仍然存在不一致性。例如，在舌回区域，ADHD 患者的 ReHo 值与正常人相比则有升高[19-21]和降低[22-23]两种情况。
综上所述，本研究拟采用 VMHC、DC 和 ReHo 三种方法对未用药 ADHD 儿童和正常对照儿童之间的大脑功能连接及局部脑区差异进行比较，从功能神经影像学角度探索 ADHD 发病机制，为寻找疾病的客观生物标志物提供理论依据。
1 材料及方法
1.1 研究对象
ADHD 组纳入 45 例未用药 ADHD 患者，男 38 例，女 7 例，年龄（8.49 ± 1.87）岁，来自温州医科大学第一附属医院精神科，符合《精神障碍诊断与统计手册》（第 5 版）（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fifth Edition，DSM5）中的诊断标准。正常对照组纳入 26 例被试，男 17 例，女 9 例，年龄（9.04 ± 1.56）岁，与 ADHD 组年龄、性别、智商（intelligence quotient，IQ）相匹配。两组共同的排除标准包括：① 其他精神疾病；② 有意识丧失的脑外伤及其他心血管、肾脏及其他临床疾病；③ 非右利手；④ 韦氏成人智力测试 IQ < 90 分。本研究通过温州医科大学第一附属医院伦理委员会的审批，所有受试者均同意参加本研究，并由其家长签署知情同意书。
1.2 工具
1.2.1 Conners 父母用量表修订版（Conners' Parent Rating Scale，CPRS-R）
本量表主要用于父母亲对子女行为问题尤其是多动行为的评估，共 48 个条目，包括品行问题、学习问题、心身障碍、冲动-多动、焦虑和多动指数 6 个因子。
1.2.2 威斯康星卡片测验（Wisconsin Card Sorting Test, WCST）
此测验是最常用的执行功能测验，用于评估形成抽象概念、转换和维持分类、应用反馈信息的能力。评分项目包括总正确数、总错误数、持续性错误数、非持续性错误数以及正确分类数。
1.2.3 视听整合持续操作测试（Integrated Visual and Auditory Continuous Performance Test，IVA-CPT）
通过对受试者进行反复的声音刺激和视觉刺激，观察受试者对刺激的反应情况，包括反应时间、遗漏、错选和稳定性，综合评估受试者注意的维持能力、抑制能力和冲动性。
1.3 影像数据采集
所有影像学数据均使用温州医科大学第一附属医院 3.0T 磁共振成像仪（美国，GE，SignalHDx）采集。应用 8 通道标准头线圈进行射频脉冲的发射和核磁共振信号的接收。受试者平躺于扫描台上，头部摆放于舒适的位置后予以适当的固定，以橡皮塞塞住耳孔减少噪音的干扰，扫描时关灯，嘱受试者安静闭眼，尽量保持头部的静止。功能像采集利用基于梯度回波的平面回波（GRE-EPI）序列，扫描参数如下：TR = 2 000 ms，TE = 30 ms，FA = 90°，层数 = 31，层厚 = 4 mm，层间距 = 0.2 mm，FOV = 192 mm × 192 mm，矩阵 = 64 × 64。
1.4 数据处理
使用 DPARSF 软件（北京师范大学神经认知与学习国家重点实验室；http://www.resting-fmri.net）对功能磁共振信号进行预处理及后续计算。预处理具体步骤包括：将 DICOM 图像转换为 NIFTI 格式的图像；去除前 10 个时间点的图像以排除干扰；头动的平移范围超过 2 mm 或旋转超过 2° 的受试者被剔除；对功能像的图像进行时间空间配准，再将功能像匹配到蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）模板并重采样；然后进行线性去漂移以及去除生理噪声；提取频率范围 0.01～0.08 Hz 的信号。
ReHo 的定义是一个体素的时间序列和它相邻体素时间序列的肯德尔协和系数，被用于衡量 fMRI 时间序列局部同步程度，其值越大代表序列的同步性越高。我们选择的体素的相邻体素个数为 26，利用上述预处理之后的图像进行 ReHo 的计算。同时为了标准化，将每个受试者的 ReHo 值除以 mask 内的平均 ReHo 值，再将图像转到 Talaraich 坐标，以 8 mm 半高宽做平滑处理后进行统计分析。
DC 描述了一个给定脑区和其他脑区的平均相关程度，可以用来确定大脑功能网络的核心节点。首先，计算所有体素对之间时间序列的相关系数 r，构建全脑功能连接矩阵。然后对 r 值进行 Fisher z 变换以增强数据分布的正态性。最后计算每个体素与全脑其他体素的功能连接总和得到 DC 图。将相关阈值设为 r = 0.2，以消除由于噪声影响产生的弱相关。
VMHC 反映大脑半球同位区域自发活动的同步性，可通过计算一侧大脑半球每个体素和对侧大脑半球镜像等位体素时间序列之间的相关系数得出，之后该相关系数进行 Fisher z 变换以改善其正态分布。
1.5 统计分析
一般人口学及临床资料统计使用 SPSS 21.0 完成。计量资料数据均符合正态分布，故两组间年龄、IQ、量表及测试结果的差异使用双样本 t 检验，性别的差异使用 χ2 检验。两组之间的 ReHo、DC 及 VMHC 比较在 SPM8（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）软件中运行，采用双样本 t 检验。在体素水平（voxel-level）P < 0.005 且经 FWE 校正后在簇级水平（cluster-level） P < 0.05 定义为差异有统计学意义。随后在 ADHD 组中，将有组间差异的 ReHo、DC 及 VMHC 值分别与 WCST 及 CPRS-R 评分做双侧 Pearson 相关。
2 结果
2.1 人口学及临床行为学资料比较
ADHD 组与正常对照组在性别、年龄、智商方面的差异无统计学意义（P > 0.05）。ADHD 组的 Conners 量表 6 个因子的得分均明显高于正常对照组（ P < 0.05）；WCST 整体完成情况差于正常对照组，其中持续性错误数明显高于正常对照组（ P < 0.05）；IVA-CPT 结果显示 ADHD 组的综合控制商数及综合注意商数均明显低于正常对照（ P < 0.05）（见 表 1）。
表1
ADHD 组和对照组人口学及临床行为学资料的比较
Table1.
Demographic and clinical characteristics of patients with ADHD and health controls
2.2 rs-fMRI 结果
和正常对照组相比，ADHD 患者组的 VMHC 值在双侧枕叶（Talaraich 坐标：33，–81，–15 和–33，–81，15）显著降低（簇级水平 P < 0.05，经 FWE 校正），在右侧额中回 ReHo 值（Talaraich 坐标：36, 39，12）及 DC 值（Talaraich 坐标：48，42，15）显著降低（簇级水平 P < 0.05，FWE 校正）（见 图 1）。另外发现在 ADHD 患者组中，右侧额中回的 ReHo 值与 DC 值呈正相关（r = 0.45, P < 0.01）（见 图 2）。
图1
ADHD 患者组较对照组的差异脑区
Figure1.
Brain regions exhibiting significant differences between health controls and ADHD
图2
ADHD 患者组 ReHo 值与 DC 值之间的相关性
Figure2.
Correlation between ReHo and DC in ADHD group
2.3 ADHD 患者组 rs-fMRI 结果与临床资料的相关性分析
在 ADHD 患者组中，双侧枕叶的 VMHC 值与 CPRS-R 的焦虑评分呈负相关（r = –0.52，P < 0.01），而与 WCST 中正确分类数呈正相关（ r = 0.47，P < 0.01）（见 图 3）。未发现 ReHo 和 DC 与各临床评分存在相关性（P > 0.05）。
图3
ADHD 患者组 rs-fMRI 结果与临床资料的相关性
Figure3.
Correlations between the results of rs-fMRI and clinical data in ADHD group
3 讨论
本研究发现与正常对照儿童相比，未用药的 ADHD 患儿 DC 值及 ReHo 值降低的区域均位于右侧额中回，并且该异常区域的 DC 值与 ReHo 值具有相关性。VMHC 值降低的区域位于双侧枕叶，并且该异常区域的 VMHC 值与 CPRS-R 焦虑得分以及 WCST 正确分类数具有相关性。
DC 可以定量描述节点在大脑功能网络中的中心程度，侧重于脑网络局部特征的描画[9]；而 ReHo 则侧重于脑局部区域功能同步性的分析[17]。这两种指标源于不同的理论基础，但都可以反映大脑自发活动的特征，其在实践中的一致性仍需探索。Yan 等[24]计算了 5 种 rs-fMRI 常见指标（ALFF/fALFF、ReHo、DC、VMHC、GSCorr），并利用滑动时间窗分析（sliding time-window analysis）计算了上述指标随时间变化的动态特性，随后计算了各指标在静态及动态层面的一致性，结果显示，无论从动态还是静态角度，人脑灰质区域各指标间一致性都很高。本研究发现这两种指标所得结果之间存在相关性，进一步支持指标间一致性的理论。
本研究中 ADHD 组 ReHo 值在右侧额中回较对照组降低，提示该脑区神经元活动异常，这与 Yu 等[25]的研究结果相符。此外，他们的研究还显示，ADHD 患者的小脑后叶功能活动的一致性程度较高，作者将其解释为注意网络后部区域为维持注意的一种补偿机制。然而，杨润许等[26]研究发现 ADHD 患儿 ReHo 值在右侧额中回较对照组增高，这种相反结果的产生可能与数据预处理、患者用药情况等因素有关。另外，本研究发现 DC 值在右侧额中回较对照组降低，进一步提示该脑区功能异常。
功能同伦分析是在 ROI-FC 基础上进行的推广，可以运用于大区域和体素水平上对大脑半球间同伦区域的功能连接分析[27]。Zhang 等[28]将 239 名 ADHD 儿童、39 名抑郁症成人及 69 名精神分裂症患者与各自的正常对照作对比，用偏相关功能连接方法分析 90 个 ROI 之间的功能连接，发现组间总 FC 异常中的 60%～76% 来自于左右半球同源区域之间的 FC 异常，这提示精神疾病可能普遍存在半球间通信功能异常。VMHC 则是从体素水平上分析左右半球同源体素对之间的功能连接[10]，目前有关 ADHD 患者 VMHC 的研究报道甚少。本研究发现 ADHD 患儿 VMHC 值在双侧枕叶较对照组降低，提示该区域半球间通信功能存在异常。此外，该变化与 CPRS-R 焦虑得分以及 WCST 正确分类数具有相关性。Chen 等[29]对 ADHD 弥散张量成像研究做的 Meta 分析结果发现，ADHD 患者胼胝体压部的 FA 值降低。胼胝体压部为连接双侧枕叶区域的主要白质纤维束，影响大脑视觉信息传输速度以及分配处理资源功能。因此，我们推测 ADHD 患儿双侧枕叶区域 VMHC 值降低预示着视觉环路损坏，从而引起焦虑、注意力涣散等症状。
本研究还存在一定的局限性：① 本研究样本量不大，我们会在接下来的研究中扩大样本量；② 本研究并未考虑 ADHD 的临床分型，接下来我们会按照临床分型来进行分层比较，进一步探索 ADHD 的病理机制。
4 结论
本研究采用 ReHo、DC、VMHC 三种测量指标研究发现，与正常对照相比，未用药 ADHD 患儿存在右侧额中回 ReHo、DC 值降低，且两者间具有相关性；双侧枕叶 VMHC 值降低，且与部分临床行为学评分具有相关性。结果提示 ADHD 儿童右侧额中回及双侧枕叶自发神经活动异常，这些异常改变可能与患者焦虑、注意力分散及认知功能障碍有关。联合三种指标可以更全面地分析 ADHD 患者脑区功能连接特点。
引言
注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是一种好发于学龄儿童的神经发育障碍[1]，患者主要表现为与年龄和发育水平不相符的冲动、多动及注意力不集中等症状。在全球范围内该病在学龄期儿童中患病率达 5.29%[2]，在我国约为 5.7%，并且男性的患病率高于女性[3]。其中，约有 65% 的患者其症状会持续至成年[4]。ADHD 的发病原因非常复杂，涉及遗传、免疫、发育心理、环境和社会等因素，病理机制至今尚未完全明确。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技术作为一种新兴的无创性神经影像学手段，已经广泛应用于 ADHD 发病机制的探索研究中。其中，静息态功能磁共振（resting-state functional MRI，rs-fMRI）技术因其易于实施且能提供大量信息等优势，近年来应用数量急剧增加。
既往针对 ADHD 的 rs-fMRI 研究结果集中于默认网络（default mode network，DMN）、注意力与执行功能相关网络之内及之间脑区相互作用的异常[5-6]。采用的分析方法主要为基于感兴趣区（region of interest，ROI）的功能连接（ROI-based functional connectivity，ROI-FC）分析[7]和独立成分分析（independent component analysis，ICA）方法[8]。ICA 可以得到脑网络的空间分布，但是不能评估脑区之间的功能连接强度，并且数据处理计算量大、效率低。ROI-FC 采取特定的 ROI，探究其与其他脑区的功能连接关系，并可以提取特定的脑功能网络，因此应用非常广泛，但结果的可靠性依赖于 ROI 的选取。度中心性（degree centrality，DC）[9]和镜像同伦功能连接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC）[10]为另外两种基于体素的功能连接类分析方法，均不需要先验 ROI，因此可以作为 ROI-FC 的补充，从而更客观、全面地分析脑区功能连接特点。既往几乎没有关于 ADHD 患者 VMHC 的研究报道，基于 DC 进行分析的研究也比较少。Park 等[11-12]采用 DC 进行功能连接分析，但针对的是 ADHD 成人而非儿童。Di Martino 等[13]发现 ADHD 儿童在纹状体的 DC 值较对照组降低，但其他脑区是否有 DC 的异常有待进一步探索。除了不同脑区之间相互作用的异常，不少研究还发现 ADHD 患者局部脑区活动异常[14-15]。对局部脑区的分析主要包括低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）[16]和局部一致性（regional homogeneity，ReHo）[17]两种方法。ALFF 通过血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD）信号的变化反映神经元的自发活动，丢弃了时域信息。ReHo 则利用体素时间序列上的一致性，以此反映某特定脑区神经元功能活动的同步性。An 等[18]对比了 ALFF 和 ReHo 两种方法，发现 ReHo 在检测 ADHD 患者额叶、扣带回、顶叶、小脑等脑区活动异常的敏感性高于 ALFF。尽管已有多篇研究报道 ADHD 患者内侧前额叶的 ReHo 值较正常对照组降低[19-21]，但是采用 ReHo 分析的结果仍然存在不一致性。例如，在舌回区域，ADHD 患者的 ReHo 值与正常人相比则有升高[19-21]和降低[22-23]两种情况。
综上所述，本研究拟采用 VMHC、DC 和 ReHo 三种方法对未用药 ADHD 儿童和正常对照儿童之间的大脑功能连接及局部脑区差异进行比较，从功能神经影像学角度探索 ADHD 发病机制，为寻找疾病的客观生物标志物提供理论依据。
1 材料及方法
1.1 研究对象
ADHD 组纳入 45 例未用药 ADHD 患者，男 38 例，女 7 例，年龄（8.49 ± 1.87）岁，来自温州医科大学第一附属医院精神科，符合《精神障碍诊断与统计手册》（第 5 版）（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fifth Edition，DSM5）中的诊断标准。正常对照组纳入 26 例被试，男 17 例，女 9 例，年龄（9.04 ± 1.56）岁，与 ADHD 组年龄、性别、智商（intelligence quotient，IQ）相匹配。两组共同的排除标准包括：① 其他精神疾病；② 有意识丧失的脑外伤及其他心血管、肾脏及其他临床疾病；③ 非右利手；④ 韦氏成人智力测试 IQ < 90 分。本研究通过温州医科大学第一附属医院伦理委员会的审批，所有受试者均同意参加本研究，并由其家长签署知情同意书。
1.2 工具
1.2.1 Conners 父母用量表修订版（Conners' Parent Rating Scale，CPRS-R）
本量表主要用于父母亲对子女行为问题尤其是多动行为的评估，共 48 个条目，包括品行问题、学习问题、心身障碍、冲动-多动、焦虑和多动指数 6 个因子。
1.2.2 威斯康星卡片测验（Wisconsin Card Sorting Test, WCST）
此测验是最常用的执行功能测验，用于评估形成抽象概念、转换和维持分类、应用反馈信息的能力。评分项目包括总正确数、总错误数、持续性错误数、非持续性错误数以及正确分类数。
1.2.3 视听整合持续操作测试（Integrated Visual and Auditory Continuous Performance Test，IVA-CPT）
通过对受试者进行反复的声音刺激和视觉刺激，观察受试者对刺激的反应情况，包括反应时间、遗漏、错选和稳定性，综合评估受试者注意的维持能力、抑制能力和冲动性。
1.3 影像数据采集
所有影像学数据均使用温州医科大学第一附属医院 3.0T 磁共振成像仪（美国，GE，SignalHDx）采集。应用 8 通道标准头线圈进行射频脉冲的发射和核磁共振信号的接收。受试者平躺于扫描台上，头部摆放于舒适的位置后予以适当的固定，以橡皮塞塞住耳孔减少噪音的干扰，扫描时关灯，嘱受试者安静闭眼，尽量保持头部的静止。功能像采集利用基于梯度回波的平面回波（GRE-EPI）序列，扫描参数如下：TR = 2 000 ms，TE = 30 ms，FA = 90°，层数 = 31，层厚 = 4 mm，层间距 = 0.2 mm，FOV = 192 mm × 192 mm，矩阵 = 64 × 64。
1.4 数据处理
使用 DPARSF 软件（北京师范大学神经认知与学习国家重点实验室；http://www.resting-fmri.net）对功能磁共振信号进行预处理及后续计算。预处理具体步骤包括：将 DICOM 图像转换为 NIFTI 格式的图像；去除前 10 个时间点的图像以排除干扰；头动的平移范围超过 2 mm 或旋转超过 2° 的受试者被剔除；对功能像的图像进行时间空间配准，再将功能像匹配到蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）模板并重采样；然后进行线性去漂移以及去除生理噪声；提取频率范围 0.01～0.08 Hz 的信号。
ReHo 的定义是一个体素的时间序列和它相邻体素时间序列的肯德尔协和系数，被用于衡量 fMRI 时间序列局部同步程度，其值越大代表序列的同步性越高。我们选择的体素的相邻体素个数为 26，利用上述预处理之后的图像进行 ReHo 的计算。同时为了标准化，将每个受试者的 ReHo 值除以 mask 内的平均 ReHo 值，再将图像转到 Talaraich 坐标，以 8 mm 半高宽做平滑处理后进行统计分析。
DC 描述了一个给定脑区和其他脑区的平均相关程度，可以用来确定大脑功能网络的核心节点。首先，计算所有体素对之间时间序列的相关系数 r，构建全脑功能连接矩阵。然后对 r 值进行 Fisher z 变换以增强数据分布的正态性。最后计算每个体素与全脑其他体素的功能连接总和得到 DC 图。将相关阈值设为 r = 0.2，以消除由于噪声影响产生的弱相关。
VMHC 反映大脑半球同位区域自发活动的同步性，可通过计算一侧大脑半球每个体素和对侧大脑半球镜像等位体素时间序列之间的相关系数得出，之后该相关系数进行 Fisher z 变换以改善其正态分布。
1.5 统计分析
一般人口学及临床资料统计使用 SPSS 21.0 完成。计量资料数据均符合正态分布，故两组间年龄、IQ、量表及测试结果的差异使用双样本 t 检验，性别的差异使用 χ2 检验。两组之间的 ReHo、DC 及 VMHC 比较在 SPM8（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）软件中运行，采用双样本 t 检验。在体素水平（voxel-level）P < 0.005 且经 FWE 校正后在簇级水平（cluster-level） P < 0.05 定义为差异有统计学意义。随后在 ADHD 组中，将有组间差异的 ReHo、DC 及 VMHC 值分别与 WCST 及 CPRS-R 评分做双侧 Pearson 相关。
2 结果
2.1 人口学及临床行为学资料比较
ADHD 组与正常对照组在性别、年龄、智商方面的差异无统计学意义（P > 0.05）。ADHD 组的 Conners 量表 6 个因子的得分均明显高于正常对照组（ P < 0.05）；WCST 整体完成情况差于正常对照组，其中持续性错误数明显高于正常对照组（ P < 0.05）；IVA-CPT 结果显示 ADHD 组的综合控制商数及综合注意商数均明显低于正常对照（ P < 0.05）（见 表 1）。
表1
ADHD 组和对照组人口学及临床行为学资料的比较
Table1.
Demographic and clinical characteristics of patients with ADHD and health controls
2.2 rs-fMRI 结果
和正常对照组相比，ADHD 患者组的 VMHC 值在双侧枕叶（Talaraich 坐标：33，–81，–15 和–33，–81，15）显著降低（簇级水平 P < 0.05，经 FWE 校正），在右侧额中回 ReHo 值（Talaraich 坐标：36, 39，12）及 DC 值（Talaraich 坐标：48，42，15）显著降低（簇级水平 P < 0.05，FWE 校正）（见 图 1）。另外发现在 ADHD 患者组中，右侧额中回的 ReHo 值与 DC 值呈正相关（r = 0.45, P < 0.01）（见 图 2）。
图1
ADHD 患者组较对照组的差异脑区
Figure1.
Brain regions exhibiting significant differences between health controls and ADHD
图2
ADHD 患者组 ReHo 值与 DC 值之间的相关性
Figure2.
Correlation between ReHo and DC in ADHD group
2.3 ADHD 患者组 rs-fMRI 结果与临床资料的相关性分析
在 ADHD 患者组中，双侧枕叶的 VMHC 值与 CPRS-R 的焦虑评分呈负相关（r = –0.52，P < 0.01），而与 WCST 中正确分类数呈正相关（ r = 0.47，P < 0.01）（见 图 3）。未发现 ReHo 和 DC 与各临床评分存在相关性（P > 0.05）。
图3
ADHD 患者组 rs-fMRI 结果与临床资料的相关性
Figure3.
Correlations between the results of rs-fMRI and clinical data in ADHD group
3 讨论
本研究发现与正常对照儿童相比，未用药的 ADHD 患儿 DC 值及 ReHo 值降低的区域均位于右侧额中回，并且该异常区域的 DC 值与 ReHo 值具有相关性。VMHC 值降低的区域位于双侧枕叶，并且该异常区域的 VMHC 值与 CPRS-R 焦虑得分以及 WCST 正确分类数具有相关性。
DC 可以定量描述节点在大脑功能网络中的中心程度，侧重于脑网络局部特征的描画[9]；而 ReHo 则侧重于脑局部区域功能同步性的分析[17]。这两种指标源于不同的理论基础，但都可以反映大脑自发活动的特征，其在实践中的一致性仍需探索。Yan 等[24]计算了 5 种 rs-fMRI 常见指标（ALFF/fALFF、ReHo、DC、VMHC、GSCorr），并利用滑动时间窗分析（sliding time-window analysis）计算了上述指标随时间变化的动态特性，随后计算了各指标在静态及动态层面的一致性，结果显示，无论从动态还是静态角度，人脑灰质区域各指标间一致性都很高。本研究发现这两种指标所得结果之间存在相关性，进一步支持指标间一致性的理论。
本研究中 ADHD 组 ReHo 值在右侧额中回较对照组降低，提示该脑区神经元活动异常，这与 Yu 等[25]的研究结果相符。此外，他们的研究还显示，ADHD 患者的小脑后叶功能活动的一致性程度较高，作者将其解释为注意网络后部区域为维持注意的一种补偿机制。然而，杨润许等[26]研究发现 ADHD 患儿 ReHo 值在右侧额中回较对照组增高，这种相反结果的产生可能与数据预处理、患者用药情况等因素有关。另外，本研究发现 DC 值在右侧额中回较对照组降低，进一步提示该脑区功能异常。
功能同伦分析是在 ROI-FC 基础上进行的推广，可以运用于大区域和体素水平上对大脑半球间同伦区域的功能连接分析[27]。Zhang 等[28]将 239 名 ADHD 儿童、39 名抑郁症成人及 69 名精神分裂症患者与各自的正常对照作对比，用偏相关功能连接方法分析 90 个 ROI 之间的功能连接，发现组间总 FC 异常中的 60%～76% 来自于左右半球同源区域之间的 FC 异常，这提示精神疾病可能普遍存在半球间通信功能异常。VMHC 则是从体素水平上分析左右半球同源体素对之间的功能连接[10]，目前有关 ADHD 患者 VMHC 的研究报道甚少。本研究发现 ADHD 患儿 VMHC 值在双侧枕叶较对照组降低，提示该区域半球间通信功能存在异常。此外，该变化与 CPRS-R 焦虑得分以及 WCST 正确分类数具有相关性。Chen 等[29]对 ADHD 弥散张量成像研究做的 Meta 分析结果发现，ADHD 患者胼胝体压部的 FA 值降低。胼胝体压部为连接双侧枕叶区域的主要白质纤维束，影响大脑视觉信息传输速度以及分配处理资源功能。因此，我们推测 ADHD 患儿双侧枕叶区域 VMHC 值降低预示着视觉环路损坏，从而引起焦虑、注意力涣散等症状。
本研究还存在一定的局限性：① 本研究样本量不大，我们会在接下来的研究中扩大样本量；② 本研究并未考虑 ADHD 的临床分型，接下来我们会按照临床分型来进行分层比较，进一步探索 ADHD 的病理机制。
4 结论
本研究采用 ReHo、DC、VMHC 三种测量指标研究发现，与正常对照相比，未用药 ADHD 患儿存在右侧额中回 ReHo、DC 值降低，且两者间具有相关性；双侧枕叶 VMHC 值降低，且与部分临床行为学评分具有相关性。结果提示 ADHD 儿童右侧额中回及双侧枕叶自发神经活动异常，这些异常改变可能与患者焦虑、注意力分散及认知功能障碍有关。联合三种指标可以更全面地分析 ADHD 患者脑区功能连接特点。
