引用本文： 许成燕, 陈军香, 王教明, 丁庆, 王慧, 俞文雅, 石建伟, 王朝昕, 李丽秋. 中国人群膝骨关节炎危险因素的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2021, 21(7): 772-778. doi: 10.7507/1672-2531.202102072 复制
骨关节炎是一种临床多见、发病周期较慢、致残性较高的自身免疫性疾病，该病多引起骨吸收、骨破坏、骨纤维化等不可逆性的关节病变，最终可造成患者残疾[1]。骨关节炎以中老年患者最高发，60 岁以上人群患病率可达 50%，75 岁以上人群则达 80%[2]。近年来，骨关节炎发病率和致残率持续增长，已成为仅次于“三高”之外的老年患者常见慢性病，对我国医疗卫生系统和公共卫生体系构成持续威胁。膝骨关节炎是骨关节炎的主要类型，在全球致残疾病中排名第 11 位，在伤残调整寿命年损失中排名第 38 位，给患者、家庭和社会均造成巨大的经济负担[3]。但统计数据显示，我国膝骨关节炎的医院就诊率仅为 50%，91.6% 的患者只有在出现膝痛时就诊[4]，而膝骨关节炎的早期症状，例如晨僵和关节活动受限，往往被忽视，阻碍了膝骨关节炎的早发现与早诊断。膝痛会引起患者静态稳定性和动态平衡功能的下降，极大地增加患者的跌倒风险[5]，而关节稳定性下降及步态异常又加速了关节软骨的退变，造成恶性循环[6]。因此，如何尽早发现膝骨关节炎，从而推动早诊断、早治疗，是防治该病关键。本研究旨在采用 Meta 分析方法，全面分析我国居民膝骨关节炎发生的危险因素，为高危人群的早期识别和防治提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究设计
队列研究、病例-对照研究或横断面研究。
1.1.2 研究对象
中国人群。
1.1.3 暴露因素
可能导致膝骨关节炎发病的危险因素。
1.1.4 结局指标
经临床或影像学确诊为膝骨关节炎。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的研究；② 非中、英文文献；③ 设计方法不准确、可靠性低、质量较差的文献；④ 缺乏原始数据，无法进行 Meta 分析。
1.2 文献检索策略
计算机检索 CNKI、WanFang Data、PubMed 和 EMbase 数据库，搜集有关中国人群膝骨关节炎危险因素的病例-对照与横断面研究，检索时限均为 2005 年 1 月至 2020 年 11 月。同时检索纳入文献的参考文献，以补充获取相关资料。中文检索词包括：膝骨关节炎、骨关节炎、中国、危险因素、影响因素等；英文关键词包括：knee osteoarthritis、osteoarthritis、risk factors、Chinese、China 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
图1
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：第一作者、文献发表年份、研究地区、样本量、膝骨关节炎的确诊方法、膝骨关节炎危险因素和具体数据等。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。病例-对照研究采用 Newcastle-Ottawa Scale（NOS 量表）进行评价[7]，横断面研究采用美国卫生保健质量和研究机构推荐的偏倚风险评价标准（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）进行评价[8]。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.4 软件进行统计分析。采用比值比（odds ratio，OR）为效应分析统计量，并提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小[9]。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 1 436 篇，经逐层筛选，最终获得 18 个研究[10-27]，包括 46 375 例。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：CNKI（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表 1，纳入病例-对照研究和横断面研究的偏倚风险评价结果分别见表 2 和表 3。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入病例-对照研究的偏倚风险评价结果（分）
表3
纳入横断面研究的偏倚风险评价结果（分）
2.3 Meta 分析结果
Meta 分析结果显示：BMI≥28 kg/m2［OR=1.78，95%CI（1.47，2.14），P<0.000 1］、女性［OR=2.20，95%CI（1.98，2.45），P<0.000 1］、骨关节炎家族史［OR=3.56，95%CI（1.88，6.73），P<0.000 1］、年龄≥60 岁［OR=1.42，95%CI（1.26，1.59），P<0.000 1］、膝关节病史［OR=4.11，95%CI（2.85，5.93），P<0.000 1］、从事体力劳动［OR=1.57，95%CI（1.32，1.86），P<0.000 1］、家务劳动繁重［OR=1.63，95%CI（1.20，2.22），P<0.000 1］、潮湿环境［OR=4.33，95%CI（2.99，6.29），P<0.000 1］、饮酒习惯［OR=1.69，95%CI（1.21，2.36），P=0.002］、非电梯楼房［OR=1.78，95%CI（1.18，2.70），P=0.006］、关节负重［OR=9.14，95%CI（3.05，27.45），P<0.000 1］、寒冷环境［OR=2.13，95%CI（1.32，3.44），P=0.002］、盘坐习惯［OR=7.56，95%CI（1.74，32.79），P=0.007］均是中国人群膝骨关节炎发生的危险因素，但吸烟习惯与中国人群患膝骨关节炎的关联无统计学意义（表 4）。
表4
中国人群膝骨关节炎影响因素的 Meta 分析结果
2.4 发表偏倚
针对女性这一暴露因素绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示各研究点左右分布不对称，提示可能存在发表偏倚（图 2）。
图2
针对女性因素的漏斗图
3 讨论
本研究汇总分析了 13 个省（市、自治区）的 18 个病例-对照或横断面研究，样本量为 46 375 例。结果显示，女性、骨关节炎家族史、年龄≥60 岁、BMI≥28 kg/m2、关节负重、膝关节外伤史、家务劳动繁重、从事体力劳动、寒冷环境、潮湿环境、饮酒习惯、盘坐习惯、非电梯楼房可能均是中国人群患膝骨关节炎的危险因素，吸烟习惯可能与中国人群患膝骨关节炎无关。
女性更易发生膝骨关节炎的原因可能是适宜浓度的雌二醇能够抑制环氧酶-2（COX-2）信使 RNA 表达以避免软骨细胞受活性氧损害[28]，但女性绝经后雌激素缺乏，不仅丧失了雌激素的保护作用，还会增加软骨下骨重塑，进而诱发骨关节炎。关于骨关节炎患病率的流行病学调查[29]显示在 45～64 岁人群中，女性骨关节炎患病率是男性的 3 倍，也支持这一观点。
骨关节炎家族史也是重要的危险因素。有研究发现骨关节炎与Ⅱ型前胶原基因（COL2A1）、胰岛素样生长因子（IIGF-I）基因、维生素 D 受体（VDR）基因有关[30]，这些基因可能直接影响关节软骨细胞，亦可能影响到诸如肥胖等其他危险因素。
60 岁以上的老年人是膝骨关节炎的高危人群，可能是由于年龄增长导致线粒体 DNA 发生突变，细胞的氧化磷酸化过程缺陷，直接影响细胞的能量获取并影响细胞功能，当软骨细胞功能减退时，会在关节的边缘会形成骨赘；同时关节磨损的不断增多，也会导致局部血循环的障碍，继发软骨畸形并最终出现膝骨关节炎[31]。
关节外伤作为膝骨关节炎的危险因素，可能是因为既往的关节外伤对膝关节造成损害，加快膝关节退行性改变，导致易发膝关节炎。与膝关节损伤诱发膝关节炎机制相关，BMI≥28 kg/m2、关节负重、家务劳动繁重、从事体力劳动、非电梯楼房都可能因增加膝关节的负重和磨损，造成关节面损伤及局部异常高应力形成，导致胶原纤维疲劳性断裂，从而使软骨细胞失去保护作用，继发软骨畸形和骨赘增生，最后引起膝骨关节炎的发生[32]。此外，BMI 较大的患者体内代谢水平异常，尤其是糖代谢和脂代谢的异常，也会导致软骨细胞代谢功能失调，亦可能引起膝骨关节炎的发展[33]。
潮湿环境和寒冷环境是膝骨关节炎发生的危险因素，与吴鹏等[34]发现高寒潮湿地区人群的膝骨关节炎患病率明显高于温暖地区的结论一致。寒冷和潮湿会使自身免疫力下降，诱发膝骨关节炎并加重关节疼痛[35]，其机制可能是寒冷和潮湿环境导致细胞内外环境失衡，加速细胞变性、溶解、破裂，从而导致炎性因子释放增加，造成关节内微环境受损[36]。同时，寒冷还可经 TRPM8 途径导致炎症性疼痛及软骨细胞骨关节炎相关指标升高，并引起细胞内活性氧过量产生，加快软骨细胞受损，引起膝骨关节炎[37]。
盘坐习惯会导致关节的极度屈曲引起关节囊紧张和骨内压增高，关节周围动静脉流动受阻，软骨内营养供给障碍；同时，盘坐后站起会导致缺血-再灌注损伤，这一过程中会产生大量的活性氧，也会损伤关节组织，使软骨细胞退化并死亡，进而导致软骨退行性病变并引发膝骨关节炎[38]。本研究发现饮酒是膝骨关节炎的危险因素，但荣杰生等[39]的研究结论与我们的不一致。目前有关饮酒和膝骨关节炎之间的机制研究较少，两者之间的关联性尚有待进一步研究。
本研究尚未发现吸烟习惯与膝骨关节炎的关联性，与任燕等的 Meta 分析[40]结果一致。但 Jarvholm 等[41]研究发现吸烟会诱发膝骨关节炎，而陈颂春等的 Meta 分析[42]结果则显示吸烟是膝骨关节炎的保护因素。造成矛盾结论可能是因为吸烟与其他危险因素之间存在复杂的交互作用，例如 BMI、居住环境、运动锻炼等，同时还可能存在选择偏倚，由于多数膝骨关节炎的研究人群来源于医院，而医院内人群具有吸烟史的可能较多。根据氧化应激学说及线粒体功能障碍学说[43]，吸烟会在体内产生大量活性自由基，这些自由基会促进人体内过氧化氢的生成，进而改变人体氧化应激水平，引发氧化应激损伤，诱使软骨细胞基因组不稳定，加速了软骨细胞的衰老，从而导致膝骨关节炎的发生[44]。
本研究的局限性：① 本研究选取单中心区域性研究，只纳入了 13 个地区；② 部分因素相关文献数量较少，样本量较小，影响结论的可靠性；③ 受纳入研究设计所限，选择性和信息偏倚无法避免；④ 各危险因素及与其他因素之间存在复杂的交互关系，影响结论的准确性。
综上所述，控制和减轻体重、防止膝关节外伤、注意关节保暖、控制饮酒、改善潮湿和寒冷的居住环境、适当减少重体力劳动、减少关节负重、改掉盘坐习惯等措施可能可预防膝骨关节炎的发生。
骨关节炎是一种临床多见、发病周期较慢、致残性较高的自身免疫性疾病，该病多引起骨吸收、骨破坏、骨纤维化等不可逆性的关节病变，最终可造成患者残疾[1]。骨关节炎以中老年患者最高发，60 岁以上人群患病率可达 50%，75 岁以上人群则达 80%[2]。近年来，骨关节炎发病率和致残率持续增长，已成为仅次于“三高”之外的老年患者常见慢性病，对我国医疗卫生系统和公共卫生体系构成持续威胁。膝骨关节炎是骨关节炎的主要类型，在全球致残疾病中排名第 11 位，在伤残调整寿命年损失中排名第 38 位，给患者、家庭和社会均造成巨大的经济负担[3]。但统计数据显示，我国膝骨关节炎的医院就诊率仅为 50%，91.6% 的患者只有在出现膝痛时就诊[4]，而膝骨关节炎的早期症状，例如晨僵和关节活动受限，往往被忽视，阻碍了膝骨关节炎的早发现与早诊断。膝痛会引起患者静态稳定性和动态平衡功能的下降，极大地增加患者的跌倒风险[5]，而关节稳定性下降及步态异常又加速了关节软骨的退变，造成恶性循环[6]。因此，如何尽早发现膝骨关节炎，从而推动早诊断、早治疗，是防治该病关键。本研究旨在采用 Meta 分析方法，全面分析我国居民膝骨关节炎发生的危险因素，为高危人群的早期识别和防治提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究设计
队列研究、病例-对照研究或横断面研究。
1.1.2 研究对象
中国人群。
1.1.3 暴露因素
可能导致膝骨关节炎发病的危险因素。
1.1.4 结局指标
经临床或影像学确诊为膝骨关节炎。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的研究；② 非中、英文文献；③ 设计方法不准确、可靠性低、质量较差的文献；④ 缺乏原始数据，无法进行 Meta 分析。
1.2 文献检索策略
计算机检索 CNKI、WanFang Data、PubMed 和 EMbase 数据库，搜集有关中国人群膝骨关节炎危险因素的病例-对照与横断面研究，检索时限均为 2005 年 1 月至 2020 年 11 月。同时检索纳入文献的参考文献，以补充获取相关资料。中文检索词包括：膝骨关节炎、骨关节炎、中国、危险因素、影响因素等；英文关键词包括：knee osteoarthritis、osteoarthritis、risk factors、Chinese、China 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
图1
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：第一作者、文献发表年份、研究地区、样本量、膝骨关节炎的确诊方法、膝骨关节炎危险因素和具体数据等。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。病例-对照研究采用 Newcastle-Ottawa Scale（NOS 量表）进行评价[7]，横断面研究采用美国卫生保健质量和研究机构推荐的偏倚风险评价标准（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）进行评价[8]。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.4 软件进行统计分析。采用比值比（odds ratio，OR）为效应分析统计量，并提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小[9]。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 1 436 篇，经逐层筛选，最终获得 18 个研究[10-27]，包括 46 375 例。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：CNKI（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表 1，纳入病例-对照研究和横断面研究的偏倚风险评价结果分别见表 2 和表 3。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入病例-对照研究的偏倚风险评价结果（分）
表3
纳入横断面研究的偏倚风险评价结果（分）
2.3 Meta 分析结果
Meta 分析结果显示：BMI≥28 kg/m2［OR=1.78，95%CI（1.47，2.14），P<0.000 1］、女性［OR=2.20，95%CI（1.98，2.45），P<0.000 1］、骨关节炎家族史［OR=3.56，95%CI（1.88，6.73），P<0.000 1］、年龄≥60 岁［OR=1.42，95%CI（1.26，1.59），P<0.000 1］、膝关节病史［OR=4.11，95%CI（2.85，5.93），P<0.000 1］、从事体力劳动［OR=1.57，95%CI（1.32，1.86），P<0.000 1］、家务劳动繁重［OR=1.63，95%CI（1.20，2.22），P<0.000 1］、潮湿环境［OR=4.33，95%CI（2.99，6.29），P<0.000 1］、饮酒习惯［OR=1.69，95%CI（1.21，2.36），P=0.002］、非电梯楼房［OR=1.78，95%CI（1.18，2.70），P=0.006］、关节负重［OR=9.14，95%CI（3.05，27.45），P<0.000 1］、寒冷环境［OR=2.13，95%CI（1.32，3.44），P=0.002］、盘坐习惯［OR=7.56，95%CI（1.74，32.79），P=0.007］均是中国人群膝骨关节炎发生的危险因素，但吸烟习惯与中国人群患膝骨关节炎的关联无统计学意义（表 4）。
表4
中国人群膝骨关节炎影响因素的 Meta 分析结果
2.4 发表偏倚
针对女性这一暴露因素绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示各研究点左右分布不对称，提示可能存在发表偏倚（图 2）。
图2
针对女性因素的漏斗图
3 讨论
本研究汇总分析了 13 个省（市、自治区）的 18 个病例-对照或横断面研究，样本量为 46 375 例。结果显示，女性、骨关节炎家族史、年龄≥60 岁、BMI≥28 kg/m2、关节负重、膝关节外伤史、家务劳动繁重、从事体力劳动、寒冷环境、潮湿环境、饮酒习惯、盘坐习惯、非电梯楼房可能均是中国人群患膝骨关节炎的危险因素，吸烟习惯可能与中国人群患膝骨关节炎无关。
女性更易发生膝骨关节炎的原因可能是适宜浓度的雌二醇能够抑制环氧酶-2（COX-2）信使 RNA 表达以避免软骨细胞受活性氧损害[28]，但女性绝经后雌激素缺乏，不仅丧失了雌激素的保护作用，还会增加软骨下骨重塑，进而诱发骨关节炎。关于骨关节炎患病率的流行病学调查[29]显示在 45～64 岁人群中，女性骨关节炎患病率是男性的 3 倍，也支持这一观点。
骨关节炎家族史也是重要的危险因素。有研究发现骨关节炎与Ⅱ型前胶原基因（COL2A1）、胰岛素样生长因子（IIGF-I）基因、维生素 D 受体（VDR）基因有关[30]，这些基因可能直接影响关节软骨细胞，亦可能影响到诸如肥胖等其他危险因素。
60 岁以上的老年人是膝骨关节炎的高危人群，可能是由于年龄增长导致线粒体 DNA 发生突变，细胞的氧化磷酸化过程缺陷，直接影响细胞的能量获取并影响细胞功能，当软骨细胞功能减退时，会在关节的边缘会形成骨赘；同时关节磨损的不断增多，也会导致局部血循环的障碍，继发软骨畸形并最终出现膝骨关节炎[31]。
关节外伤作为膝骨关节炎的危险因素，可能是因为既往的关节外伤对膝关节造成损害，加快膝关节退行性改变，导致易发膝关节炎。与膝关节损伤诱发膝关节炎机制相关，BMI≥28 kg/m2、关节负重、家务劳动繁重、从事体力劳动、非电梯楼房都可能因增加膝关节的负重和磨损，造成关节面损伤及局部异常高应力形成，导致胶原纤维疲劳性断裂，从而使软骨细胞失去保护作用，继发软骨畸形和骨赘增生，最后引起膝骨关节炎的发生[32]。此外，BMI 较大的患者体内代谢水平异常，尤其是糖代谢和脂代谢的异常，也会导致软骨细胞代谢功能失调，亦可能引起膝骨关节炎的发展[33]。
潮湿环境和寒冷环境是膝骨关节炎发生的危险因素，与吴鹏等[34]发现高寒潮湿地区人群的膝骨关节炎患病率明显高于温暖地区的结论一致。寒冷和潮湿会使自身免疫力下降，诱发膝骨关节炎并加重关节疼痛[35]，其机制可能是寒冷和潮湿环境导致细胞内外环境失衡，加速细胞变性、溶解、破裂，从而导致炎性因子释放增加，造成关节内微环境受损[36]。同时，寒冷还可经 TRPM8 途径导致炎症性疼痛及软骨细胞骨关节炎相关指标升高，并引起细胞内活性氧过量产生，加快软骨细胞受损，引起膝骨关节炎[37]。
盘坐习惯会导致关节的极度屈曲引起关节囊紧张和骨内压增高，关节周围动静脉流动受阻，软骨内营养供给障碍；同时，盘坐后站起会导致缺血-再灌注损伤，这一过程中会产生大量的活性氧，也会损伤关节组织，使软骨细胞退化并死亡，进而导致软骨退行性病变并引发膝骨关节炎[38]。本研究发现饮酒是膝骨关节炎的危险因素，但荣杰生等[39]的研究结论与我们的不一致。目前有关饮酒和膝骨关节炎之间的机制研究较少，两者之间的关联性尚有待进一步研究。
本研究尚未发现吸烟习惯与膝骨关节炎的关联性，与任燕等的 Meta 分析[40]结果一致。但 Jarvholm 等[41]研究发现吸烟会诱发膝骨关节炎，而陈颂春等的 Meta 分析[42]结果则显示吸烟是膝骨关节炎的保护因素。造成矛盾结论可能是因为吸烟与其他危险因素之间存在复杂的交互作用，例如 BMI、居住环境、运动锻炼等，同时还可能存在选择偏倚，由于多数膝骨关节炎的研究人群来源于医院，而医院内人群具有吸烟史的可能较多。根据氧化应激学说及线粒体功能障碍学说[43]，吸烟会在体内产生大量活性自由基，这些自由基会促进人体内过氧化氢的生成，进而改变人体氧化应激水平，引发氧化应激损伤，诱使软骨细胞基因组不稳定，加速了软骨细胞的衰老，从而导致膝骨关节炎的发生[44]。
本研究的局限性：① 本研究选取单中心区域性研究，只纳入了 13 个地区；② 部分因素相关文献数量较少，样本量较小，影响结论的可靠性；③ 受纳入研究设计所限，选择性和信息偏倚无法避免；④ 各危险因素及与其他因素之间存在复杂的交互关系，影响结论的准确性。
综上所述，控制和减轻体重、防止膝关节外伤、注意关节保暖、控制饮酒、改善潮湿和寒冷的居住环境、适当减少重体力劳动、减少关节负重、改掉盘坐习惯等措施可能可预防膝骨关节炎的发生。
