Factors that pre-determine the main subtypes of ischemic stroke in middle-aged and senior women

Full Text

Введение

Ишемический инсульт (ИИ) — одна из важнейших проблем здравоохранения большинства стран мира [1]. Во многих случаях развитие ИИ обусловлено сочетанием нескольких факторов риска [2].

Факторы риска развития ИИ идентичны для обоих полов. Наиболее важные прогностические факторы — артериальная гипертония (АГ), сахарный диабет и инсулинорезистентность, метаболический синдром, патология сердца (ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий (ФП) и сердечная недостаточность), инсульт и транзиторные ишемические атаки (ТИА) в анамнезе, курение, чрезмерное потребление алкоголя, ожирение [1, 3]. Однако соотносительный вклад этих факторов в развитие ИИ у мужчин и женщин различен [4–7]. В дополнение к факторам риска, оказывающим влияние на индивидуальное здоровье, в исследовании NOMAS и других популяционных исследованиях изучались показатели суммарного сердечно-сосудистого риска. В дополнение к Фрамингемской шкале сердечно-сосудистого риска на основе комбинации факторов риска были созданы и другие модели, предсказывающие вероятность развития инсульта, сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений [8].

Сложный характер взаимосвязей факторов риска развития ИИ ставит задачу идентификации совокупности наиболее значимых факторов, оказывающих влияние на развитие ИИ в различных гендерных и возрастных группах с последующим анализом соотносительного вклада каждого отдельного фактора в развитие подтипов ИИ.

Цель исследования — изучить распространённость отдельных факторов риска и их сочетаний, с высокой долей вероятности приводящих к развитию различных подтипов ИИ у женщин среднего и пожилого возраста.

Материал и методы

В исследование включены 348 женщин в возрасте 45– 74 лет, из которых 145 женщин проходили стационарное лечение во 2-м неврологическом отделении ФГБНУ НЦН с диагнозом ИИ в бассейне артерий каротидной системы (основная группа) и 203 женщины наблюдались с диагнозом «хроническая ишемия мозга» (ХИМ), проявляющаяся когнитивными нарушениями (группа сравнения).

Критерии включения:

• женщины среднего и пожилого возраста;
• острый период ИИ с развитием инфарктов в бассейне артерий каротидной системы — для основной группы;
• ХИМ, проявляющаяся когнитивными нарушениями лёгкой и умеренной степени (оценка по Монреальской шкале когнитивных функций от 20 до 26 баллов) — для группы сравнения;
• подписанное информированное согласие на проведение диагностических и лечебных мероприятий.

Критерии исключения:

• ТИА или инфаркт в бассейне артерий вертебробазилярной системы;
• геморрагический инсульт;
• декомпенсированная соматическая патология.

Магнитно-резонансную томографию головного мозга и магнитно-резонансную ангиографию артерий головного мозга в режиме 3D-TOF проводили на аппаратах «Magnetom Symphony 1,5 T» («Siemens»). Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий выполняли на аппарате «Philips iU22», трансторакальную эхокардиографию — на приборе «Philips iЕ 33». Для регистрации электрокардиограммы использовали аппарат «Cardiovit AT-2 plus» («Schiller AG»).

Стандартные лабораторные исследования включали исследование общего анализа крови на гематологическом анализаторе «Nihon MEK 7222K» («Nihon Kohdem Corparation»), биохимических показателей на анализаторе «Konelab PRIME 30i» («Thermo Fischer Scientific»), показателей системы гемостаза на коагулометре «ASL 9000» («Instrumentation Laboratory»).

Пациенты распределялись по патогенетическим подтипам ИИ согласно критериям TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) (табл. 1).

 

Таблица 1. Подтипы ИИ по критериям TOAST у обследованных женщин в возрасте 45–74 лет

Table 1. TOAST IS subtypes in women aged 45–74 years

Подтип ИИ IS subtype	n	%
Атеротромботический ИИ Large-artery atherothrombotic stroke	32	22,1
Кардиогенный эмболический ИИ Cardioembolic stroke	54	37,2
Лакунарный ИИ Lacunar stroke	35	24,1
ИИ, обусловленный другой установленной причиной Stroke of another determined etiology	9	6,2
ИИ, обусловленный неустановленной причиной или 2 и более причинами Stroke of undetermined etiology or stroke with at least two causes	15	10,3

 

Из факторов риска развития ИИ анализировались артериальная гипертония (АГ) и её степень, ФП, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда в анамнезе, ТИА в анамнезе, предшествующий ИИ в анамнезе, атеростеноз внутренних сонных артерий, курение, сахарный диабет 2-го типа (СД2), нарушения липидного обмена, курение, чрезмерное потребление алкоголя, избыточная масса тела.

Для выявления ФП всем пациентам производилась запись ЭКГ (при необходимости холтеровский мониторинг ЭКГ), а также учитывались указания на ФП в анамнезе.

Сведения о курении и чрезмерном потреблении алкоголя получали при опросе пациентов или близких родственников. Курящими признавали пациентов, выкуривающих в течение 1 года 1 сигарету в день. Чрезмерным потреблением алкоголя считали систематический его приём более 21 удельных доз (1 доза соответствует 30 мл крепких спиртных напитков) алкоголя в неделю или в дозе более 70 г чистого этанола в день.

О начальной форме ожирения (избыточная масса) свидетельствовал индекс массы тела 26–29 кг/м², о клинической форме ожирения — индекс массы тела более 30 кг/м².

Все вышеописанные показатели сопоставлялись между группой сравнения и группами пациентов с ИИ в общей популяции, а также в подгруппах с основными патогенетическими подтипами ИИ.

Статистическая обработка данных проведена с использованием программы «IBM SPSS Statistics 22». Описательные статистики представлены в виде среднего, стандартного отклонения, медианы и 25-го и 75-го процентилей в выборке для количественных переменных, а также частот встречаемости и долей в выборке для качественных переменных. Для порядковых переменных приведены медиана, квартили, процентное распределение показателя по категориям. Проверка распределения на нормальность проведена с использованием графического метода. Для сравнения количественных данных в несвязанных между собой выборках и порядковых переменных между группами использовался U-критерий Манна–Уитни. Для сравнения номинальных переменных в несвязанных совокупностях применяли критерий χ² и точный критерий Фишера. Все сравнения проведены на уровне значимости (р) 0,050. Для построения многофакторной модели с целью определения комбинации значимых факторов риска, по которым можно прогнозировать вероятность развития ИИ, использован метод логистической регрессии с пошаговым исключением переменных по алгоритму Вальда с критерием шагового отбора 0,05–0,10 и фиксированном пороге классификации, равном 0,50. Для оценки качества модели и определения чувствительности и специфичности построены ROC-кривые, где в качестве проверяемой переменной использована вероятность предсказанных событий, а в качестве переменной состояния — группы исследования. Для определения оптимального порога классификации рассчитывался индекс Йодена.

Результаты

В табл. 2 представлена распространённость факторов риска среди женщин с ИИ, его основными патогенетическими подтипами и ХИМ. Женщины с ИИ были старше, чем женщины с ХИМ. У женщин с ИИ в сравнении с группой ХИМ были выше индекс массы тела, уровень глюкозы крови, уровень триглицеридов и ниже — уровень липопротеидов высокой плотности. Среди факторов риска у женщин с ИИ чаще, чем у женщин группы сравнения, отмечались АГ, в частности, 2-я и 3-я степени АГ, ишемическая болезнь сердца, постинфарктный кардиосклероз, постоянная и пароксизмальная формы ФП, СД2, атеростеноз внутренних сонных артерий, ИИ и ТИА в анамнезе. У женщин с ХИМ чаще встречались АГ 1-й степени и курение.

 

Таблица 2. Факторы риска развития ИИ у женщин в возрасте 45–74 лет, n (%)

Table 2. IS risk factors in women aged 45–74 years, n (%)

Показатель Parameter	Группа пациентов Patient group
	ИИ IS	атеротромботический ИИ atherothrombotic IS	кардиогенный эмболический ИИ cardioembolic IS	лакунарный ИИ lacunar IS	ХИМ chronic cerebral ischemia
n	145	32	54	35	203
Возраст, лет Age, years	65 [59; 71] p < 0,001	63 [57; 70] p < 0,001	68 [60; 72] p < 0,001	65 [60; 71] p < 0,001	52 [48; 56]
АГ HTN	134 (92,4%) p < 0,001	29 (90,6%) p < 0,001	50 (92,6%) p < 0,001	35 (100,0%) p < 0,001	78 (39%)
в том числе including
1 степени grade 1	14 (9,7%) p < 0,001	4 (12,5%) p = 0,133	3 (5,6%) p = 0,002	2 (5,7%) p = 0,013	49 (24,5%)
2 степени grade 2	45 (31,0%) p < 0,001	9 (28,1%) p = 0,006	24 (44,4%) p < 0,001	7 (20,0%) p = 0,080	19 (9,5%)
3 степени grade 3	75 (51,7%) p < 0,001	16 (50,0%) p < 0,001	23 (42,6%) p < 0,001	26 (74,3%) p < 0,001	10 (5,0%)
ФП Atrial fibrillation	53 (36,6%) p < 0,001	0 (0%) p = 0,379	47 (87,0%) p = 0,001	1 (2,9%) p = 0,698	12 (5,9%)
Постинфарктный кардиосклероз Post-infarction cardiosclerosis	13 (9,0%) p < 0,001	2 (6,3%) p = 0,091	6 (11,1%) p = 0,001	1 (2,9%) p = 0,381	2 (1,0%)
Ишемическая болезнь сердца Ischaemic heart disease	44 (30,6%) p < 0,001	9 (29,0%) p = 0,010	16 (29,6%) p = 0,001	11 (31,4%) p = 0,003	22 (10,8%)
ТИА в анамнезе History of TIA	26 (7,9%) p < 0,001	10 (31,3%) p < 0,001	8 (14,8%) p < 0,001	4 (11,4%) p = 0,018	4 (2,0%)
Ишемический инсульт в анамнезе History of IS	30 (20,7%) p < 0,001	8 (25,0%) p < 0,001	11 (20,4%) p < 0,001	9 (25,7%) p < 0,001	6 (3,0%)
Атеростеноз внутренних сонных артерий Internal carotid artery atherostenosis	99 (68,3%) p < 0,001	28 (87,5%) p < 0,001	36 (66,7%) p < 0,001	20 (57,1%) p = 0,001	57 (28,1%)
Курение Smoking	19 (13,3%) p = 0,04	7 (22,6%) p = 0,675	4 (7,5%) p = 0,004	4 (11,4%) p = 0,060	53 (26,1%)
СД2 Type 2 diabetes mellitus	52 (35,9%) p < 0,001	9 (28,1%) p < 0,001	16 (29,6 %) p < 0,001	18 (51,4%) p < 0,001	7 (3,4%)
Гиперхолестеринемия (> 5,0 ммоль/л) Hypercholesterolemia (> 5,0 mmol/liter)	111 (78,2%) p = 0,006	25 (80,6%) p = 0,228	41 (77,4%) p = 0,025	28 (80,0%) p = 0,158	173 (89,2%)
Дислипидемия Dyslipidaemia	118 (83,1%) p = 0,593	31 (96,9%) p = 0,090	42 (79,2%) p = 0,291	28 (80,0%) p = 0,431	173 (85,2%)
Чрезмерное потребление алкоголя Excessive alcohol drinking	3 (2,1%) p = 0,663	2 (6,5%) p = 0,132	0 (0%) p > 0,999	0 (0%) p > 0,999	3 (1,5%)
Индекс массы тела, кг/м2 Body mass index, kg/m2	28,9 [26, 5; 34, 3] p = 0,014	27,4 [25, 7; 31, 0] p = 0,573	28,3 [27, 3; 31, 6] p = 0,115	31,2 [26, 6; 40, 2] p = 0,020	27,3 [24, 2; 32, 2]
Индекс массы тела Body mass index
> 30 кг/м2 | kg/m2	24 (42,9%) p = 0,503	3 (30,0%) p = 0,746	7 (36,8%) p = 0,925	10 (52,6%) p = 0,209	77 (37,9%)
25–30 кг/м2 | kg/m2	50 (89,3%) p = 0,003	9 (90,0%) p = 0,287	18 (94,7%) p = 0,019	17 (89,5%) p = 0,065	141 (69,5%)
Глюкоза, ммоль/л Glucose, mmol/L	5,7 [5, 2; 7, 0] p < 0,001	5,6 [5, 2; 6, 1] p = 0,056	5,6 [5, 6; 6, 0] p = 0,021	6,1 [5, 3; 8, 2] p < 0,001	5,4 [5, 0; 5, 8]
Общий холестерин, ммоль/л Total cholesterol, mmol/L	6,2 [5, 1; 7, 2] p = 0,222	6,1 [5, 2; 7, 1] p = 0,202	5,9 [5, 1; 6, 9] p = 0,026	7,1 [5, 2; 7, 8] p = 0,242	6,4 [5, 6; 7, 1]
Липопротеины низкой плотности, ммоль/л Low-density lipoproteins, mmol/L	2,64 [2, 04; 3, 35] p = 0,929	2,66 [2, 11; 3, 43] p = 0,559	2,37 [2, 04; 3, 05] p = 0,342	3,00 [1, 87; 3, 46] p = 0,530	2,67 [2, 08; 3, 11]
Триглицериды, ммоль/л Triglycerides, mmol/L	1,44 [1, 06; 2, 14] p < 0,001	1,54 [1, 10; 2, 38] p < 0,001	1,32 [0, 98; 1, 71] p = 0,003	1,72 [1, 20; 2, 41] p < 0,001	1,05 [0, 75; 1, 50]
Липопротеины высокой плотности, ммоль/л High-density lipoproteins, mmol/L	1,70 [1, 41; 2, 10] p < 0,001	1,76 [1, 36; 2, 20] p < 0,006	1,64 [1, 41; 2, 11] p < 0,001	1,89 [1, 55; 2, 10] p = 0,041	2,06 [1, 75; 2, 39]

Примечание. Количественные данные представлены в виде медианы и квартилей (Me [Q₁; Q₃]). Качественные данные представлены в виде частот и процентных долей.

Note. Quantitative data are presented as the median and quartiles (Me [Q₁; Q₃]). Qualitative data are presented as frequencies and percentages.

 

При построении прогностической модели риска развития ИИ у женщин среднего и пожилого возраста выявлено, что риск развития ИИ особенно высок при сочетании ФП, СД2, ИИ и ТИА в анамнезе и высокой степени АГ. Наличие ФП увеличивает риск развития ИИ более чем в 8 раз, СД2 — в 5 раз, ИИ в анамнезе — более чем в 6 раз, ТИА в анамнезе — более чем в 24 раза, увеличение степени АГ на 1 единицу — в 4 раза (табл. 3). При проверке регрессионной модели площадь под ROC-кривой составила 0,938 [0, 913–0, 963], р < 0,001 (рис. 1). Чувствительность и специ- фичность построенной модели при пороге отсечения по предсказанной вероятности развития события 65,2% — 80,0 и 93,5% (индекс Йодена = 0,735).

 

Таблица 3. Прогностическая модель риска развития ИИ у женщин в возрасте 45–74 лет

Table 3. Predictive model of IS risk in women aged 45–74 years

Переменная Variable	ОШ [95% ДИ] OR [95% CI]	р	Точность прогностической модели Predictive model accuracy
ФП Atrial fibrillation	8,97 [3, 332–24, 148]	< 0,001	86,3
СД2 Type 2 diabetes mellitus	5,074 [1, 768–14, 561]	0,003
ИИ в анамнезе History of IS	6,857 [1, 825–25, 762]	0,004
ТИА в анамнезе History of TIA	24,818 [5, 754–107, 048]	< 0,001
АГ, степень HTN grade	4,067 [2, 89–5, 723]	< 0,001

 

Рис. 1. ROC-кривая для прогнозируемой вероятности развития ИИ у женщин в возрасте 45–74 лет.

Fig. 1. ROC curve for predicted probability of IS development in women aged 45–74 years.

 

При построении прогностической модели развития атеротромботического ИИ у женщин среднего и пожилого возраста было установлено, что СД2 увеличивает риск развития ИИ более чем в 5 раз, атеростеноз внутренних сонных артерий — в 7 раз, ТИА в анамнезе — в 61 раз, чрезмерное потребление алкоголя — в 49 раз, увеличение степени АГ — в 4 раза (табл. 4). При проверке регрессионной модели площадь под ROC-кривой составила 0,961 [0, 938–0, 985]; р < 0,001 (рис. 2). Чувствительность и специфичность построенной модели при пороге отсечения по предсказанной вероятности развития события 14,5% — 96,8 и 88,0% (индекс Йодена = 0,848).

 

Таблица 4. Прогностическая модель развития атеротромботического ИИ у женщин в возрасте 45–74 лет

Table 4. Predictive model of atherothrombotic IS risk in women aged 45–74 years

Переменная Variable	ОШ [95% ДИ] OR [95% CI]	р	Точность прогностической модели Predictive accuracy
СД2 Type 2 diabetes mellitus	5,961 [1, 102–32, 257]	0,038	91,8
Атеростеноз внутренних сонных артерий Internal carotid artery atherostenosis	7,187 [1, 827–28, 273]	0,005
TИА в анамнезе History of TIA	61,442 [7, 673–491, 998]	< 0,001
Чрезмерное потребление алкоголя Excessive alcohol drinking	49,382 [4, 557–535, 121]	0,001
АГ, степень HTN grade	4,445 [2, 331–8, 476]	< 0,001

 

Рис. 2. ROC-кривая для прогнозируемой вероятности развития атеротромботического ИИ у женщин в возрасте 45–74 лет.

Fig. 2. ROC curve for predicted probability of large-artery atherothrombotic IS in women aged 45 to 74 years.

 

При построении прогностической модели развития кардиогенного эмболического ИИ показано, что постинфарктный кардиосклероз повышает риск развития инсульта в 118 раз, ФП — в 108 раз, ТИА в анамнезе — более чем 71 раз, увеличение степени АГ — более чем в 3 раза (табл. 5). При проверке регрессионной модели площадь под ROC-кривой составила 0,969 [0, 936–1, 000], р < 0,001 (рис. 3). Чувствительность и специфичность построенной модели при пороге отсечения по предсказанной вероятности развития события 48,7% — 94,3 и 97,4% (индекс Йодена = 0,917).

 

Таблица 5. Прогностическая модель развития кардиогенного эмболического ИИ у женщин в возрасте 45–74 лет

Table 5. ROC curve for predicted probability of cardioembolic IS development in women aged 45–74 years

Переменная Variable	ОШ [95% ДИ] Odds ratio [95% CI]	р	Точность прогностической модели Predictive accuracy
Постинфарктный кардиосклероз Post-infarction cardiosclerosis	118,025 [5, 210–2673, 796]	0,003	96,3
ФП Atrial fibrillation	108,493 [24, 312–484, 159]	< 0,001
ТИА в анамнезе History of TIA	71,558 [7, 945–644, 535]	< 0,001
АГ, степень HTN grade	3,957 [2, 069–7, 566]	< 0,001

 

Рис. 3. ROC-кривая для прогнозируемой вероятности развития кардиоэмболического ИИ у женщин в возрасте 45–74 лет.

Fig. 3. ROC curve for predicted probability of cardioembolic IS development in women aged 45–74 years.

 

При построении прогностической модели лакунарного ИИ у женщин среднего и пожилого возраста показано, что наличие СД2 увеличивает риск развития ИИ в 8 раз, ИИ в анамнезе — более чем в 8 раз, увеличение степени АГ — в 7 раз (табл. 6). При проверке регрессионной модели площадь под ROC-кривой составила 0,965 [0, 937–0, 992], р < 0,001 (рис. 4). Чувствительность и специфичность построенной модели при пороге отсечения по предсказанной вероятности развития события 33,4% — 88,6 и 94,0% (индекс Йодена = 0,826).

 

Таблица 6. Прогностическая модель развития лакунарного ИИ у женщин в возрасте 45–74 лет

Table 6. Predictive model of lacunar IS development in women aged 45–74 years

Переменная Variable	Отношение шансов [95% ДИ] OR [95% CI]	р	Точность прогностической модели Predictive accuracy
СД2 Type 2 diabetes mellitus	8,324 [1, 923–36, 041]	0,005	93,4
ИИ в анамнезе History of IS	8,99 [1, 772–45, 598]	0,008
АГ, степень HTN grade	7,139 [3, 491–14, 599]	< 0,001

 

Рис. 4. ROC-кривая для прогнозируемой вероятности развития лакунарного ИИ у женщин в возрасте 45–74 лет.

Fig. 4. ROC curve for predicted probability of lacunar embolic IS development in women aged 45–74 years.

 

Обсуждение

Большое значение в поддержании здоровья мозга и активного долголетия имеет концепция факторов риска развития ИИ как основы одного из направлений профилактики нарушений мозгового кровообращения и деменции, суть которого состоит в устранении или снижении влияния ряда факторов [9]. В оптимальном варианте эта концепция заключается в определении групп высокого риска развития ИИ с целью не только коррекции этих факторов, но и своевременного лечения предвестников тяжёлых нарушений мозгового кровообращения.

Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смертности среди женщин во всём мире, однако традиционно рассматриваются как болезни мужчин молодого и среднего возраста. Существует точка зрения, что женщины, в силу своих гормональных особенностей, защищены от сердечно-сосудистых заболеваний и что эта проблема для них менее актуальна, чем для мужчин [10–13].

Обращение с женщинами как с группой меньшинств привело к отсутствию клинической осведомлённости о риске ИИ у женщин и снижению доли женщин, получающих адекватную помощь. Такие инициативы, как глобальная программа Американской кардиологической ассоциации «Go Red for Women», предпринимают усилия по проведению специальных исследований с участием женщин, а также повышению осведомлённости женщин и врачей о факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний [14].

Полученные нами данные согласуются с исследованиями последних лет об основополагающей роли ФП, СД2, ТИА и ИИ в анамнезе и высокой степени АГ в развитии ИИ у женщин [15, 16].

Выявлены различия значимости факторов риска между группами женщин с основными подтипами ИИ. Показано, что наличие СД2, атеростеноза внутренних сонных артерий, чрезмерного потребления алкоголя и увеличение степени АГ ассоциируется с высоким риском развития атеротромботического ИИ. Риск развития кардиогенного эмболического ИИ значителен у женщин с постинфарктным кардиосклерозом, ФП, ТИА в анамнезе и АГ высокой степени. СД2, ИИ в анамнезе и увеличение степени АГ являются важнейшими факторами, связанными с развитием лакунарного ИИ.

Заключение

Выявление и оценка вклада отдельных факторов риска в развитие основных подтипов ИИ у женщин в возрасте 45–74 лет позволяет понять, на какие модифицируемые факторы риска необходимо обращать пристальное внимание при проведении лечебно-профилактических мероприятий.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Author contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, draf-ting and revising the work, final approval of the version to be published.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешних источников финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Source of funding. This study was not supported by any external sources of funding.

Conflict of interest. The authors declare no apparent or potential conflicts of interest related to the publication of this article.

About the authors

Marina Yu. Maximova

Research Center of Neurology

Author for correspondence.
Email: ncnmaximova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7682-6672

D. Sci (Med,), Professor, Head, 2^nd Neurology department, Research Center of Neurology

Russian Federation, Moscow

Valeriya Yu. Sazonova

Research Center of Neurology

Email: ncnmaximova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8813-530X

Neurologist, Scientific Advisory Department, Research Center of Neurology

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files