경도인지장애는 정상적인 노화에 비해 심한 인지기능의 손상이 있지만 아직 치매에 이르지 않은 상태로서, 정상 노화에서 치매로 진행되는 과도기적 단계로 간주된다.1, 2) 경도인지장애 환자에서 가장 높은 빈도로 관찰되는 기억력 감퇴는 치매 예측에 있어 유용한 정보를 제공한다.3, 4) 기억력 감퇴나 기억력에 대한 불만을 호소한 경도인지장애 환자 중 25~50%가 2년 후 치매로 진행되었다는 보고가 있다.4)

알츠하이머형 치매의 초기 증상으로 최근 삽화 기억의 감퇴가 가장 대표적으로 알려져 있다.5, 6) 그러나 의미기억 감퇴 역시 알츠하이머형 치매 환자에게서 일관되게 보고되고 있다.7, 8, 9, 10, 11) 의미인출이나 어휘인출은 알츠하이머형 치매 환자의 1년 후 전반적 인지기능을 예측하는 정보를 제공한다.3) 또한, 이름대기나 범주유창성 등의 의미기억 평가를 통해 치매 여부를 변별하거나12) 치매 중증도를 추정할 수 있다.3)

치매의 전 단계인 경도인지장애에서도 의미기억 저하가 보고되고 있다.13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20) 그러나, 경도인지장애에서의 의미기억 손상 연구는 알츠하이머형 치매에 비해 비교적 덜 일관된 결과를 보인다. 유명인 이름 대기에서는 의미기억 감퇴를 보였으나 사물 이름 대기에서는 감퇴를 보이지 않은 연구가 있는 반면,20) 얼굴, 건축물, 사물 등 전반적인 양상(modality)에서 심각한 의미기억의 손상을 보인 연구도 있다.14) 케임브리지 의미기억 배터리(Cambridge semantic battery) 검사에서 경도인지장애 환자군은 범주유창성 검사를 제외한 이름 대기, 단어-그림 매칭, 및 유의어 판단 과제에서는 인지정상군과 유의한 차이를 보이지 않았으나, 사물-이름 과제나 사물 사용법 과제에서의 수행은 유의하게 저조하였다.13) 이와 같이 일관적이지 않은 선행 연구 결과들은 전통적인 신경심리 평가가 경도인지장애에서 나타나는 의미기억 손상을 평가하기에 충분히 민감하지 않을 가능성을 시사한다.13)

뇌전위(electroencephalography, 이하 EEG)는 인지기능과 관련된 뇌기능의 변화에 대한 정보를 제공하는 데 유용한 도구이다. 뇌전위는 행동적 손상 이전에 나타나는 뇌기능의 손상을 관찰할 수 있다는 점에서 병증의 조기진단에 유용하게 사용될 수 있다. 뇌전위는 적용하는 패러다임에 따라 다양한 인지기능을 설명할 수 있는데, 자극에 따른 뇌전위 반응을 반복 측정하여 평균한 사건관련전위(event-related potential, 이하 ERP) 중 N400은 자극 제시 후 400 ms경에 중앙-두정(centro-parietal) 영역에서 부적 정점을 보이는,21) 기억관련 성분(component)으로 알려져 있다.22) 예를 들면, 문장의 마지막에 맥락에 맞지 않는 단어가 제시되는 것[예 : the pizza is too hot to (play).]과 같이 의미적 오류가 발생하였을 때 N400이 발생한다.21) 이와 같이 구어, 문어, 그림, 얼굴 및 사물 등의 맥락 불일치 및 의미 오류가 있는 경우 N400이 관찰된다.23) 최근의 계산 모델 연구에 따르면 N400은 기억저장소로부터 제시된 단어의 의미인출을 반영하는 것이며,24) 의미인출과 관련된 많은 뇌 영역들(예 : 상/중 측두회, 측두-두정 연접부 및 내측두엽)이 N400의 발생에 관여하는 것으로 알려져 있다.25)

알츠하이머형 치매 환자의 의미기억에 대한 연구들은 N400의 진폭 감소를 일관적으로 보고하고 있다.26, 27, 28, 29) 언어기능의 감퇴를 주된 증상으로 하는 치매 유형인 1차 진행성 실어증(primary progressive aphasia, 이하 PPA)에서 시행된 사물-단어 매칭과제(object-word matching task, 이하 OWMT)를 이용한 의미기억 ERP 연구에서는, PPA 환자는 통제군과 같이 사물-단어쌍 불일치 조건에서 유의한 N400 성분을 나타냈음에도, 통제군에서 나타나는 범주 내 불일치 단어(예 : 그림 ‘개’와 단어 ‘고양이’)와 범주 외 불일치 단어(예 : 그림 ‘개’와 단어 ‘톱’) 사이에 불일치 정도(의미 거리에 해당)에 따른 N400 크기의 차이가 PPA 환자군에서는 나타나지 않았다.30)

반면, 경도인지장애에서 의미기억 관련 신경생리적 활동을 측정하기 위한 ERP 연구는 찾아보기 어렵다.29, 31, 32) 경도인지장애에서 N400을 재인기억의 측정에 사용한 연구가 있는데, 반복하여 제시된 단어에 대한 N400 반복 효과의 크기가 감소하였으며,29) 비정상적이거나 감소한 N400 반복 효과를 보인 경도인지장애 환자 중 87%는 3년 이내에 치매로 진행될 가능성이 높았다.32)

본 연구에서는 경도인지장애에서 의미기억 처리에 관련된 뇌기능의 손상 여부를 PPA에서 시행된 연구30)에서와 같이 OWMT를 사용한 ERP N400 분석을 통해 확인하고자 하였다. N400 성분의 변화를 범주 내 불일치와 범주 외 불일치 조건으로 비교함으로써, 환자군과 통제군에서의 의미 범주에 따른 뇌기능의 변화를 비교하였다. 이와 같이 경도인지장애의 행동적 감퇴 이전에 나타나는 뇌 기능의 변화 여부를 규명하여, 궁극적으로는 추후 경도인지장애의 조기진단 및 모니터링을 위한 기술 개발의 단초를 제공하고자 하였다.

대상자 ‘한국인의 인지 노화와 치매에 대한 전향적 연구(Korean Longitudinal Study on Cognitive Aging and Dementia, KLOSCAD)33)’에 참여하는 참가자나 분당서울대학교병원 치매클리닉을 방문한 대상자 중 인지기능 정상에 속하는 통제군(cognitively normal, 이하 CN ; 23명, 남자 11명, 평균연령 69.74±4.34세)과 경도인지장애 환자 25명(남자 12명, 평균연령 69.96±5.25세)이 본 연구에 참여하였다. 경도인지장애는 International Working Group의 기준34)에 따라 진단하였으며, 인지 정상(CN)은 인지기능에 대한 주관적 불편이나 신경심리 검사로 확인된 객관적 손상이 없으며 일상 생활동작에 있어 독립적으로 기능할 수 있는 상태로 정의하였다.

대상자 48명의 자료 중 EEG에 지나치게 많은 눈깜박임이나 잡음이 들어있거나(CN 4명, 경도인지장애 3명) 사물-단어 매칭 과제의 정확 반응율이 50%에 미치지 못한 경우(경도인지장애 3명)를 분석에서 제외하고, 인지정상군 19명(남성 10명, 평균연령 70.11±4.47세)과 경도인지장애 19명(남성 8명, 평균연령 69.95±5.01세)의 자료를 사용하여 최종 분석을 시행하였다.

본 연구는 분당서울대학교병원의 연구윤리심의위원회의심의를 통과하였으며(No. B-1401-236-010), 모든 대상자들은 연구 참여에 대한 설명을 듣고 동의서를 작성하였다.

우리는 경도인지장애에서의 의미기억 처리 특성을 제시된 단어가 앞서 지나간 그림과 일치하는지를 판단하는 OWMT 과제를 이용하여 행동적 수행(정확도, 반응속도)과 뇌 활동 반응(ERP)으로 조사하였다. 사물-단어 쌍의 의미적 관계를 1) 단어가 사물의 이름인 조건, 2) 단어가 사물과 같은 범주에 속한 다른 이름인 조건, 그리고 3) 단어가 사물과 다른 범주에 속한 이름인 조건, 총 세 가지 조건을 사용하여 사물과 단어 사이의 의미적 거리에 따른 경도인지장애 환자의 행동 및 생리적 반응을 살펴보았다.

정확반응에 있어 경도인지장애 집단과 통제 집단 모두 범주 내 불일치 조건인 RELMIS에 대한 정확반응율이 MATCH나 UNRMIS에 비해 낮았으나, RELMIS에 있어서는 경도인지장애 집단이 통제집단에 비해 유의하게 낮은 정확반응율을 보였다. 이는 경도인지장애 환자가 다른 조건에 비교해 범주 내 불일치 단어에 대한 판단과 수행이 저조함을 의미한다. 기존의 연구에서 경도인지장애 환자는 보스턴 이름 대기 검사 총점에서 인지기능 정상 노인과 차이가 없었다.37) 하지만, 답변의 질적 평가에 따라 오류를 살펴보면 시지각 오류, 음운 오류, 답변 부족, 그림과 관련 없는 답변, 그리고 음소 단서의 필요 등에서는 인지정상군과 차이가 없었으나, 정상군에 비해 더 많은 의미 관련 오류를 범하였으며, 정답을 위해 의미 단서가 필요한 경우가 더 많았다.37) 이들이 보스턴 이름 대기검사에서 보인 의미 관련 오류 중 의미착어증(semantic paraphasia)은 그림의 사물과 동등한 범주나 상/하위 범주에 속하는 이름으로 답하는 오류이다. 이와 같이 경도인지장애 환자가 더 많은 의미 관련 오류를 범하는 선행 연구의 결과는 본 연구에서 나타난 범주 내 불일치 판단의 오류와 일관된 결과라고 할 수 있다. 본 연구에서의 저조한 RELMIS에서의 수행은 범주 외 단어에 대한 의미 변별보다 범주 내 의미 변별이 병증에 더 취약함을 의미한다. 결과적으로, 경도인지장애 환자에게 언어 네트워크에서 보다 가까이에 위치한 범주 내 불일치 단어에 대한 변별이 범주 외 불일치에 대한 변별보다 더 오랜 시간이 필요하고 난이도가 높은 프로세스인 것으로 보인다.

또한, 인지정상군과 비교하여 경도인지장애 환자군의 반응시간이 전반적으로 느린 것은 인지기능의 감퇴로 인하여 자극 인식, 의미 판단 그리고 행동반응에 이르는 과제 정보처리의 프로세스에 더 많은 시간이 소요되는 것으로 보인다.

N400은 작업 맥락과 특정 단어 사이의 의미 통합 과정을 반영하는 것으로 알려져 있다.21) 이를 OWMT에 적용하면, 단어가 사물에 의해 형성된 의미적 맥락과 맞지 않아 자동적 의미 통합이 일어날 수 없을 때, 더 큰 N400이 관찰된다. 불일치 조건의 N400의 진폭이 일치 조건과 비교하여 더 크게 나타나는 것은 선행 지식이나 이야기의 맥락에 맞지 않는 정보를 처리하는 작업이 필요하기 때문이다. 본 연구에서 사물과 단어의 일치 여부에 따른 N400M은 두 그룹에서 모두 불일치 조건에서 더 큰 진폭을 보였다. 이는 경도인지장애에서도 통제군과 같이 사전 맥락과 단어의 의미 통합 처리에 손상이 없음을 의미한다. 화면에서 사라진 사물과 제시된 단어의 의미를 비교하기 위하여 필수적으로 요구되는 작업 기억 역시 통제군과 마찬가지로 경도인지장애에서 잘 유지되고 있음을 의미한다.

하지만 경도인지장애는 유의한 N400M이 관찰되는 영역에 있어 인지정상군과 차이를 나타냈다. 인지정상군에서 N400M은 전두 영역과 중앙두정 영역에서 모두 유의하게 나타난 반면, 경도인지장애는 중앙두정 영역에서만 유의한 N400M을 보였다. 이는 두 집단 사이에 OWMT의 수행에 관여하는 신경활동에 차이가 있음을 의미한다. 즉, N400M이 나타나는 영역의 범위가 병증에 따른 신경 활동의 차이를 반영한다고 할 수 있다. 이와 같은 N400 관찰 영역의 축소는 알츠하이머형 치매 환자를 대상으로 일치/불일치 과제를 사용하여 수행한 연구와 일관된 결과이다. 알츠하이머형 치매 환자에서 OWMT 과제를 이용하여 수행된 기존 연구38)에서 불일치 조건의 N400이 젊은 성인에서는 전체 두피 영역에서, 인지정상 노인에서는 중앙두정 영역에서 나타난 반면, 알츠하이머형 치매 환자에서는 우측 중앙두정 영역에서만 한정적으로 관찰되었다. 연구진들은 알츠하이머형 치매 환자의 N400의 감소가 측두, 두정 및 전두피질에서 나타나는 병인으로 인한 의미기억의 구조 및 조직화의 붕괴 때문으로 추론하였다.39) 본 연구에서 국소뇌전위추정법(source localization)을 적용하지 않아 직접적인 비교는 어려우나, 인지정상군과 비교하여 경도인지장애군의 전두영역에서 N400이 관찰되지 않은 것은 하전전두피질(inferior prefrontal cortex, 이하 IFC) 활동과 관련이 있을 것으로 사료된다. IFC는 의미 맥락에 대한 뇌 기능 연구들에서 N400을 유발하는 영역으로 확인되었다.40) 관련 단어와 비관련 단어에 대한 기능적 자기공명영상(fMRI) 연구에서 전측 IFC는 비관련 시행에 비해 관련 시행에서 활동이 감소하였으며, 후측 IFC는 중립 시행에 비하여 비관련 시행에서 증가한 활동을 나타냈다.41) 이러한 결과들은 IFC가 의미 변별에 관련된 영역임을 의미하는 것이며, IFC의 활동이 N400에 반영되어 나타날 가능성이 있다.40) 본 연구에서 나타난 경도인지장애군의 전두 영역 N400의 감소와 IFC의 관계에 대해서는 보다 체계적인 관찰이 필요할 것으로 사료된다.

경도인지장애의 N400M이 작업기억과 의미기억의 보존을 보여준 것에 비하여, 불일치 단어의 의미상 거리에 따른 뇌활동을 반영하는 N400C는 인지정상군과 다르게 RELMIS와 UNRMIS에 대한 반응에서 차이를 보이지 않았다. 다시 말해, 사물로 인해 형성된 맥락과 일치하지 않지만 유사한 범주내 단어와, 전혀 관련이 없는 범주 외 단어에 대한 뇌 활동의 차이가 확인되지 않았다. 일반적으로 N400C의 진폭은 OWMT의 사물과 단어 사이의 의미적 거리에 민감하게 변화한다.30) 이와 같은 ERP의 결과는 행동반응과 상반된다. 경도인지장애군은 인지정상군과 마찬가지로 RELMIS에 비해 UNRMIS에 대해 더 높은 정확율을 나타냈으며, 더 빠른 반응시간을 보였다. 비록 RELMIS에 대한 반응에서 인지정상군보다 낮은 정확율을 보이긴 하였으나, 이와 같은 행동반응은 범주 내 불일치 단어와 범주 외 불일치를 명확하게 구별하는 것으로 보인다. 본 연구에서 경도인지장애군이 보여준 N400C의 결과는 행동적 감퇴 이전에 발생하는 뇌 기능의 손상을 의미하는 것으로 향후 일어날 수 있는 행동적 손상을 예측할 수 있을 가능성을 시사한다. N400C의 감소는 알츠하이머형 치매 환자에게서도 일관되게 관찰된 바 있다. 사물 그림을 관련(피아노-기타)과 비관련(헬멧-기타) 조건으로 나누어 연속적으로 제시한 Ostrosky-Solís 등39)의 연구에서 알츠하이머형 치매 환자는 관련 그림 쌍에 대해서는 인지기능 정상의 노인이나 젊은 성인과 비슷한 크기의 N400을 나타냈지만, 비관련 그림 쌍에 있어서는 다른 두 집단에 비하여 유의하게 작은 N400 진폭을 나타냈다. 행동반응에 있어서는 관련 그림과 비관련 그림 조건에서 모두 인지기능 정상 노인의 반응보다 낮은 정확율을 나타냈다.

정리하면, 본 연구에서의 경도인지장애군은 인지정상군에 비해 정확반응율에 있어 범주 내 불일치 단어(RELMIS)를 제외한 다른 조건에서는 유의한 차이를 보이지 않았으나, 모든 조건에서 더 긴 반응시간을 나타냈다. 경도인지장애와 인지정상군은 모두 불일치 단어에 대한 N400M을 나타냈으나 N400M이 관찰된 영역에는 두 집단 간의 차이가 있었다. 인지정상군은 전두 영역과 중앙두정 영역 모두에서 불일치 조건에 더 큰 부적 진폭을 보이는 N400M을 나타냈다. 반면에 경도인지장애군에서는 중앙두정 영역에서만 N400M이 나타나 OWMT에 관여하는 신경 활동의 범위가 인지정상군과 비교하여 감소하였음을 보여준다. 불일치 조건의 범주 내 대 범주 외 조건에 따른 N400C의 경우, 경도인지장애군은 행동 반응의 측면에서는 정상군과 유사한 결과를 보였다. 그러나, ERP 결과는 인지정상군은 범주 외 단어에 대하여 더 큰 부적 진폭(N400C)을 나타냈으나 경도인지장애군에서는 두 조건 사이의 N400C가 관찰되지 않아, 선행 연구에서 보고된 알츠하이머형 치매에서의 결과38, 39)와 유사하였다.

본 연구에서는 경도인지장애 환자의 의미기억을 측정할 수 있는 사물-단어 매칭 과제를 사용하여 행동적으로 드러나지 않은 의미기억의 손상을 뇌 기능적 측면에서 확인하였다. 또한, ERP를 통하여 확인한 기능적 손상이 알츠하이머형 치매 환자의 뇌 활동 반응과 유사함을 확인할 수 있었다. 이는 경도인지장애에서 향후 알츠하이머형 치매로 진행함에 따라 발생할 수 있는 행동적 손상이 잠재되어 있다고 해석할 수 있을 것이다. 하지만 본 연구는 단면 연구로서 참여한 경도인지장애군의 병증이 향후 알츠하이머형 치매로 진행하는 지의 여부는 확인하지 않았다. 본 연구에서는 알츠하이머형 치매에서 보이는 의미기억의 행동적 손상을 경도인지장애 단계에서 ERP를 이용하여 뇌기능적 측면에서 관찰할 수 있고, 이를 통해 향후 행동적 손상을 예측할 수 있음을 보여준다. 이와 같은 접근은 인지기능의 행동적 손상을 막거나 지연할 수 있는 적극적 대처를 위한 의미있는 정보를 제공할 것이다.