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INTRODUCCIÓN
La vitamina D es una vitamina liposoluble, que existe en el cuerpo humano bajo la forma de ergocalciferol o vitamina D2 y colecalciferol o vitamina D3. La vitamina D2 se obtiene mediante la ingesta dietética, mientras que la vitamina D3 se produce principalmente a nivel de epidermis a partir del 7-dehidrocolesterol en un proceso no enzimático que rompe el anillo B por medio de la radiación ultravioleta (espectro 280-320nm), formando el pre colecalciferol que se isomeriza en un proceso termosensible hasta llegar al metabolito activo de vitamina D31,2,3.
Esta vitamina se caracteriza por estar presente en la mayoría de las células y tejidos corporales cumpliendo múltiples funciones biológicas como la regulación de las concentraciones séricas de fósforo y calcio, además de poseer posibles efectos sobre enfermedades como el cáncer, diabetes mellitus tipo II, obesidad, hipertensión arterial (HTA) y preeclampsia (PE) entre otras patologias1,2,3,4,5,6.
La PE no posee una etiología claramente definida, sin embargo, en forma global se entiende como una presión arterial sistólica (PAS) >140 mmHg y/o una presión arterial diastólica (PAD) >90 mmHg presente en mujeres con más de 20 semanas de edad gestacional que pueden presentar edema frente al examen de fondo de ojos, vasoespasmo, proteinuria >300 mg/Lt, ácido úrico >5 mg/dL y deterioro función renal asociado a glomeruloendoteliosis7. Esta condición es considerada de gran importancia para la salud pública debido a su alta incidencia (2 a 10%) que puede causar la muerte de entre un 18 a 27% de la población mundial de mujeres gestantes8,9.
En la actualidad ha surgido un creciente interés por indagar los efectos de la suplementación de vitamina D sobre la gestación y el riesgo de PE, puesto que durante esta etapa del ciclo vital se hace necesario la mantención de ciertos parámetros nutricionales para cubrir los cambios fisiológicos que afectan a los sistemas cardiovascular, renal, respiratorio, digestivo y endocrino, reportando más de la mitad de la población mundial niveles séricos <30 ng/ml de 25(OH)1,3,8,9. En este sentido, la literatura ha relacionado a esta vitamina con funciones en torno a la salud ósea y beneficios pleiotrópicos o extra óseos como la promoción del crecimiento y desarrollo fetal, además de una posible acción moduladora sobre la glándula paratiroidea y su hormona (PTH), función placentaria y la respuesta inflamatoria asociada a la cascada de señalización del receptor de vitamina D (RVD). Sin embargo, estas asociaciones pleiotrópicas aún son controvertidas y no han sido confirmadas8,9,10,11,12,13.
Por esta razón, el propósito de la revisión fue actualizar la evidencia sobre los requerimientos de vitamina D y sus posibles mecanismos de acción sobre la PE. Para cumplir con este objetivo se procedió a realizar una revisión narrativa de la literatura.
METODOLOGÍA
Se consultaron las siguientes bases de datos Medline; CENTRAL y el motor de búsqueda Google Académico en dos ocasiones (01/09/2020 y 08/11/2020). La estrategia de búsqueda se realizó combinando el uso del operador booleano “AND” con las siguientes palabras clave: Vitamin D; Pre-Eclampsia; Preeclampsia; Edema-Proteinuria-Hypertension Gestosis; Vitamin D déficit. Se incluyeron en esta revisión, estudios que evaluaran el efecto de la vitamina D sobre el riesgo de preeclampsia.
Preeclampsia
El síndrome hipertensivo es una de las complicaciones médicas más frecuentes durante el embarazo comúnmente denominada “hipertensión inducida por el embarazo”, esta se puede clasificar según la gravedad del aumento de la presión arterial en PE y Eclampsia (la PE es la antesala a la Eclampsia). La PE no posee una etiología claramente definida, sin embargo, en forma general se entiende como una PAS >140 mmHg y una PAD >90 mmHg asociada a estados de proteinuria (>30 mg en muestra única o >300 mg en muestra de 24 horas) presente en mujeres con más de 20 semanas de edad gestacional7,14, (Tabla 1).
Tabla 1 Criterios diagnósticos para preeclampsia.
| Criterio diagnóstico | |
|---|---|
| Preeclampsia leve | ≥ 140/90 mmHg Edema generalizado |
| Preeclampsia severa | ≥ 160/110 mmHg Proteinuria ≥30 mg en muestra Proteinuria ≥300 mg en 24 horas Edema pulmonar Alteración visual y cefalea Transaminasa ≥2 veces el límite superior normal Trombocitopenia ≥1,1 mg Hg |
| Preeclampsia superpuesta | Hipertensión crónica más proteinuria previa al embarazo,además de resistencia a tratamiento después de 20 semanas |
Fuente: Adaptación del trabajo de Pereira et al.33
Este síndrome es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad materno fetal presentando una prevalencia muy diversa de entre un 2 a 10% dependiendo del nivel de desarrollo de cada país, pudiendo causar la muerte de entre un 18 a 27% de las mujeres embarazadas a nivel mundial8,9,15,16,17. En este contexto, en condiciones normales de embarazo las arterias encargadas de perfundir la placenta y el feto sufren una remodelación que aumenta la capilaridad producto de los citotrofoblastos, mientras que en condiciones de PE se produce un daño estructural y disfunción del tejido endotelial (lumen de las arterias espirales) producto de la inhibición de la subperfusión placentaria y los procesos vasodilatadores generados por causa del flujo sanguíneo placentario anormal (estrés isquémico), disfunción del trofoblasto velloso y la liberación de factores tisulares (desde la placenta) detonantes de estados de HTA, proteinuria y edema, además de síntomas como la cefalea, riesgo de convulsiones y alteraciones visuales que pueden explicar en parte el desarrollo placentario anormal, además de la fisiopatología y riesgo de PE 18,19,20,21,22,23. En cuanto al tratamiento, se sabe que la suplementación con antioxidantes como las vitaminas C y E puede disminuir el estrés oxidativo produciendo un posible efecto protector, mientras que el déficit de vitamina D se ha sugerido como un factor predisponente a PE, siendo esta relación aún controversial8,9,10,11,12,13.
Síntesis y metabolismo de la vitamina D
Existen cinco formas de vitamina D (D1-D5) de las cuales la vitamina D2 y D3 han sido las más ampliamente estudiadas, la vitamina D2 es sintetizada fundamentalmente en forma endógena a través de la dieta a nivel de intestino delgado, mientras que la vitamina D3 también se puede obtener durante la exposición a la luz ultravioleta (280-320 nm) producto de la enzima 7-dehidrocolesterol y su gen DHCR7 que causan la apertura del anillo B7-dehidrocolesterol permitiendo la formación de precolecalciferol y colecalciferol. La vitamina D que es producida por la isomerización tanto a nivel del tejido cutáneo (epidermis) como intestinal, es transportada a través del torrente sanguíneo hacia el hígado, riñón y otros órganos en donde es sometida a una serie de procesos de hidroxilación (25-hidroxilación, 1α-hidroxilación y 24-hidroxilación) modulados por los citocromos (CYP) presentes en aproximadamente el 5% del genoma humano1,2,3,24,25,26,27,28,29. La primera de esta serie de procesos ocurre a nivel hepático en donde la vitamina D2-D3 son sintetizadas en calcidiol o 25(OH)-D3 gracias a la acción de los genes CYP2R1 y CYP27A1, siendo este último el encargado de gobernar la acción de la enzima 25-hidroxilasa involucrada en el proceso de 25-hidroxilación de la vitamina D3. En este sentido, el calcidiol resultante es transportado hacia el riñón, placeta y feto en donde ocurre un segundo proceso de hidroxilación (1α-hidroxilación) producto de la acción de la enzima 1α-hidroxilasa y su gen CYP27B1 que dan como resultado la formación de calcitriol activo o 1,25 (OD)2-D3, siendo el proceso de síntesis a partir del calcidiol estimulado por la PTH y suprimido por los moduladores endocrinos (calcio y fosforo) y el propio calcitriol, mientras que la velocidad de síntesis es controlada a través de la primera (25-hidroxilación) y tercera (24-hidroxilación) reacción, siendo esta última gobernada por la enzima 24-hidroxilasa y codificada por el gen CYP24A1. Finalmente, la actividad de la vitamina D es modulada por la unión del calcitriol al RVD el cual mediante la cascada de señalización puede regular la transcripción de múltiples genes (complejo heterodímero) implicados en la regulación, crecimiento e inmunidad celular y por consecuencia en posibles beneficios pleiotrópicos (Figura 1)2,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33.
Vitamina D, sistema renina-angiotensina-aldosterona y respuesta inflamatoria
La vitamina D se contrapone y/o modula el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), involucrado en la hemodinamia del medio interno presente en la mayoría de las células y receptores enzimáticos, de modo tal que el SRAA se vincula a múltiples factores el exceso de mineralocorticoides, disfunciones endoteliales, anormalidades neuromusculares y actividad simpática que condicionan el balance hídrico y electrolítico amenazando el balance fisiológico entre la madre y el feto34,35,36,37.
En relación a estos aspectos se le ha atribuido a la vitamina D un efecto inhibidor sobre las citoquininas proinflamatorias de las interleucina 1β (IL-1β), interleucina 6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y el interferón gamma (INF-γ), además de un efecto potenciador de las moléculas inmunosupresoras catelicidina e interleucina 10 (IL-10) que puede reducir la respuesta inflamatoria y apoptótica, mientras que un estado deficitario de esta vitamina se ha postulado como un posible factor de riesgo para desarrollo de HTA y PE, puesto que induce una disminución de la enzima 24-hidroxilasa como mecanismo compensatorio para el aumento en la absorción de calcio mediado por la mayor presencia del metabolito activo 1,25 (OH)2 D3 que a su vez induce hemocentración y vasoconstricción vinculada a la disminución de la síntesis de prostaglandinas, estrés oxidativo y la expresión vascular del factor de crecimiento endotelial asociado a la vasculogénesis (disfunciones endotelial) y aumento del SRAA a nivel del riñón, placenta y feto22,23,38,39,40,41,42,43,44.
Niveles óptimos y suplementación de vitamina D
En la actualidad no existe un consenso internacional en torno a los puntos de corte para el diagnóstico de niveles óptimos de vitamina D medidos a través de la prueba 25-hidroxivitamina D 25(OH)2D3, sin embargo, algunas organizaciones como la Sociedad Endocrina de Estados Unidos han planteado como un estado de deficiencia sérica severa a niveles ≤20 ng/ml y un estado de deficiencia sérica leve ≤29 ng/ml, reportando más de la mitad de la población mundial alguno de estos estados deficitarios10,45,46.
La Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Endocrina ha recomendado realizar una suplementación específica según factores como la edad y circunstancias clínicas, sugiriendo la necesidad de suplementar entre 600 a 2.000 UI/día de vitamina D para alcanzar niveles séricos óptimos (30 a 50 ng/ml) asociado a beneficios pleiotrópicos en mujeres gestantes de entre 14 a 50 años con déficit de vitamina D, no obstante, otras organizaciones como el Instituto de Medicina de Estados Unidos (IOM, por su sigla en inglés) propone una ingesta dietética de referencia (DRI, por su sigla en inglés) en torno a los 15 ng/ml o 600 UI/día para mujeres en gestación entre 14 a 50 años, siendo estos valores la principal controversia entre ambas sociedades científicas10,45,46.
La vitamina D dobla su requerimiento en mujeres embarazadas, centrándose las recomendaciones actuales en no chequear los niveles séricos en gestantes, a excepción de aquellas mujeres con riesgo de deficiencia por malnutrición o dietas como la vegetariana o vegana, donde el IOM aconseja un requerimiento estimado (EAR, por su sigla en inglés) de 400 UI/día para cubrir las necesidades nutricionales10,45. Esta dosis puede alcanzarse con la mayoría de los suplementos disponibles en el mercado, sin embargo, dependiendo del nivel de riesgo deficitario el requerimiento diario debe aumentarse entre las 600 a 2.000 UI/día recomendadas por la Sociedad de Endocrinología10,45. En este contexto, el estado de deficiencia es común durante el embarazo y es considerado un grave problema de salud pública mundial, puesto que se ha relacionado con un mayor factor de riesgo nutricional a largo plazo para el desarrollo fetal y bienestar neonatal, además de un mayor riesgo de PE8,9,10,11,12,13,36,37,40,42,47,48.
En cuanto al nivel máximo de ingesta tolerable (UL, por su sigla en inglés), se han reportado estado de toxicidad agudos en concentraciones séricas >150 ng/ml (375 nmol/l) producto de una suplementación en torno a las 10.000 UI/día o 300.000 UI/ mensual, mientras que los estados de toxicidad crónicos suelen observarse en niveles séricos de entre 50 a 150 ng/ml (125-375 nmol/l) producto de una UL >4.000 UI/día, no obstante, tanto la toxicidad aguda como crónica son muy poco frecuentes y solo se presenta ante una ingesta crónica y elevada de mega dosis de suplementos de vitamina D como medio compensatorio para la alta prevalencia de hipovitaminosis a nivel mundial (Tabla 2)10,45,46.
Tabla 2 Ingestas de vitamina D recomendadas por el Instituto de Medicina y Sociedad de Endocrinología de Estados Unidos para mujeres en gestación de entre 14 a 50 años.
| Rango etario (años) | Instituto de Medicina de Estados Unidos | Sociedad de Endocrinología para pacientes con riesgo de deficiencia | |||
|---|---|---|---|---|---|
| EAR: Requerimiento promedio estimado (μg / UI) |
DRI: Ingestas dietética de referencia (μg / UI) |
UL: Nivel máximo de ingesta tolerable (μg / UI) |
Requerimiento diario (UI) |
Consumo tolerable (UI) |
|
| 14 - 18 | 10 / 400 | 15 / 600 | 100 / 4.000 | 600 a 1.000 | 4.000 |
| 19 - 30 | 10 / 400 | 15 / 600 | 100 / 4.000 | 1.500 a 2.000 | 10.000 |
| 31 - 50 | 10 / 400 | 15 / 600 | 100 / 4.000 | 1.500 a 2.000 | 10.000 |
| Interpretación niveles séricos de vitamina D Estado | Unidades convencionales (ng/ml) | Sistema internacional de unidades (nmol/ l) |
|---|---|---|
| Deficiencia | <20 | <50 |
| Insuficiencia | 21 a 29 | 52,5 a 72,5 |
| Suficiencia | >30 | >75 |
| Toxicidad asociada a hipercalcemia | >150 | >375 |
Fuente: Adaptación del trabajo del trabajo Fuentes-Barría et al3 y Holick et al10,45.
La evidencia reportada en algunos metaanálisis sugiere que la administración de suplementos con vitamina D y/o multivitamínicos podría reducir significativamente el riesgo de PE8. Esto condice con la necesidad de iniciar un tratamiento sobre la deficiencia de vitamina D antes del embarazo, puesto que se ha observado una mayor concentración sérica de 25-hidroxivitamina D producto de la suplementación nutricional en una dosis única o continua, además de una asociación inversa entre una mayor concentración sérica y la menor probabilidad de desarrollar PE, menor peso y longitud al nacer9,12,13,15,40. No obstante, el nivel más alto donde no se han visto efectos adversos está en torno a la UL (4.000 UI/día), mientras que una dosis superior a la UL (>4.000 UI/día) ha mostrado poca o nula diferencia sobre el riesgo de PE, parto prematuro y bajo peso al nacer49. Por otro lado, se ha observado que la suplementación de vitamina D combinada con calcio en dosis ≥1g/día puede probablemente reducir el riesgo de PE y aumentar el riesgo de partos prematuros (<37 semanas de gestación) debido a las variantes alélicas maternas presentes en tres genes del metabolismo de la vitamina D (RVD, GC y CYP27B1), por lo que es importante analizar el costo beneficio antes de prescribir una suplementación50,51,52.
Situación en Chile
En Chile hay 8,9 millones de mujeres (51,1% de la población). Destaca que solo el 13% de las mujeres en edad fértil presenta niveles suficientes de vitamina D (>29 ng/ml), mientras que el 34,3% presenta insuficiencia, el 36,7% deficiencia y un 16% deficiencia severa. Estas últimas se encuentran comúnmente asociada a un al alto riesgo de síndrome hipertensivo (27,7%) relacionado a una elevada tasa de mortalidad materna (20,5 por cada 100.000 nacidos vivos) y baja tasa de mortalidad neonatal (3,9 por cada 100.000 nacidos vivos) producto de complicaciones obstétricas como la HTA y PE53,54,55,56.
En este sentido, el papel que podría ejercer un estado óptimo de vitamina D es fundamental considerando que en la población chilena existen diversos factores de riesgo de deficiencia de vitamina D: como la baja ingesta de vitamina debido al número limitado de alimentos fuente de esta vitamina, y la falta de una política pública de fortificación alimentaria con vitamina D (≤40% de la dosis diaria de referencia), además de la ubicación geográfica de las ciudades al sur de Santiago (latitud >33°S) que predisponen a un mayor riesgo de hipovitaminosis D en mujeres en edad fértil con fototipos cutáneos ≥457,58,59,60.
CONCLUSIONES
Es probable que la suplementación de vitamina D pueda reducir el riesgo de PE, en aquellos grupos que padecen hipovitaminosis, sin embargo, podría existir alguna asociación no confirmada e incluso estas podrían llegar a ser controversiales producto de la heterogeneidad entre los criterios diagnóstico tanto para preeclampsia como para niveles séricos de vitamina D.
