Introducción

La prevalencia de la resistencia a los antimicrobianos está aumentando en todo el mundo y representa una grave amenaza para la salud pública¹. Cada año, al menos 2 millones de personas en los Estados Unidos de América (E.U.A.) desarrollan infecciones con bacterias que son resistentes a más de un grupo de antimicrobianos. En América Latina, entre 10 y 50% de las infecciones son causadas por bacterias resistentes a los antimicrobianos, dependiendo del tipo de microorganismo². En E.U.A. y Europa, cerca de 50.000 personas mueren como resultado directo de este tipo de resistencia y, en el mundo, se estima que la cifra podría superar las 700.000 muertes por año. Para 2050, 10 millones de personas podría morir como consecuencia directa de microorganismos multi-resistentes e incurrir acumulativamente en al menos $100 billones de dólares en costos hospitalarios y pérdidas de productividad si no se encuentran soluciones pro-activas ahora para frenar el aumento de la resistencia a los medicamentos³.

Entre las bacterias resistentes más preocupantes se encuentran las Enterobacteriaceae resistentes a carbapenémicos (ERC) debido a que en infecciones invasoras (p. ej., infecciones del torrente sanguíneo) se han asociado con altas tasas de mortalidad (hasta 40 a 50% en algunos estudios)^2,4, a estancias hospitalarias prolongadas e incremento de los costos médicos^5,6. La propagación mundial de las ERC es una amenaza importante para las poblaciones de pacientes vulnerables en todo el mundo.⁶ En Chile, un estudio realizado por el Grupo Colaborativo de Resistencia Bacteriana, sobre incidencia de bacterias multi-resistentes en 20 unidades de cuidado intensivo de adulto en el período enero de 2014-octubre de 2015, informó que la incidencia de ERC, alcanzó una mediana de 1,77, pero la incidencia fue variable con un intervalo entre 0,0 y 8,68 × 1.000 pacientes-día⁷.

Antes de 2015, los regímenes de tratamiento disponibles para las infecciones por ERC consistían en polimixinas (colistina o polimixina B) con o sin agentes adicionales como carbapenémicos, tigeciclina y aminoglucósidos. Sin embargo, estos regímenes han demostrado limitada eficacia y altas tasas de nefrotoxicidad⁸.

Por el conocimiento actual de la morbilidad y la mortalidad asociadas con los agentes patógenos altamente resistentes y la consiguiente acción de las sociedades profesionales, la industria farmacéutica, junto con los líderes nacionales y mundiales, han llevado a un renacimiento en el pipeline de antimicrobianos⁹.

Se ha reportado una fuerte asociación entre las infecciones por microorganismos multi-resistentes y el incremento de costos directos, la estancia hospitalaria prolongada y el aumento de la mortalidad¹⁰. Adicionalmente, se ha descrito que existen varios elementos a ser considerados para la estimación del impacto económico de la resistencia a los fármacos antimicrobianos, tales como la mortalidad, enfermedad, tiempo y costo del tratamiento, costo del diagnóstico e impacto del no tratamiento, entre otros¹¹.

La combinación antimicrobiana de ceftazidima y avibactam (C/A) consiste en una cefalosporina de tercera generación y un nuevo inhibidor sintético de β-lactamasas, aprobado en 2015 por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés) de E.U.A. para el tratamiento de infecciones intra-abdominales complicadas e infecciones urinarias complicadas¹² y, posteriormente, en 2018 para neumonía adquirida en el hospital (incluida la neumonía asociada al ventilador mecánico)¹³. En 2016, recibió la autorización de comercialización de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) para las mismas indicaciones, y, en general, para infecciones por microorganismos aerobios gramnegativos en pacientes con opciones limitadas de tratamiento¹².

Ceftazidima/avibactam, con registro sanitario en Chile desde julio de 2019¹⁴, y aprobación por el Instituto de Salud Pública de las cuatro indicaciones de la EMA, es una combinación novel donde avibactam tiene actividad contra las enzimas β-lactamasas de la clase A y la clase C según Ambler, incluidas las enzimas β-lactamasas de espectro extendido (BLEEs), las carbapenemasas KPC y las enzimas AmpC; y también sobre la carbapenemasa OXA-48 de la clase D¹⁵.

En experiencias de la vida real, se informan altas tasas de respuesta favorable al tratamiento con C/A en pacientes con infecciones debidas a Enterobacteriaceae resistentes a carbapenémicos (ERC), con una tasa de éxito global de aproximadamente 70%¹⁶.

Estudios observacionales recientes del tratamiento de ERC (entre ellas, Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasa tipo KPC) han demostrado tasas más altas de curación clínica, menor riesgo de mortalidad y menor riesgo de nefrotoxicidad con la terapia basada en C/A en comparación con la terapia basada en colistin (COL)⁸, por lo que C/A puede ser una alternativa razonable al COL en el tratamiento de infecciones por ERC productoras de carbapenemasa tipo KPC⁶.

La Organización Mundial de la Salud (OMS), recomendó el año 2019 la inclusión de C/A en el Listado de Medicamentos Esenciales junto a meropenem + vaborbactam y plazomicina, recientemente registrados para el tratamiento de infecciones resistentes a múltiples medicamentos causadas por patógenos clasificados como “Prioridad crítica” en la Lista de Patógenos Prioritarios de la OMS, y clasificados bajo AWaRe como antimicrobianos de reserva¹⁷.

Hasta la fecha, no se ha realizado un análisis de costo-efectividad para determinar el valor económico para la salud de C/A en comparación con el de la terapia alternativa utilizada en el contexto local. El objetivo de esta evaluación fue estimar la costo-efectividad de C/A versus colistin + meropenem (COL+MER) en el tratamiento de infecciones por ERC en Chile.

Material y Métodos

Se condujo un análisis de costo-efectividad para comparar el uso de C/A con COL+MER. El análisis se llevó a cabo con la perspectiva del pagador público y consideró costos directos asociados a los comparadores, medicamentos concomitantes, parámetros de laboratorio, hospitalización y falla renal como evento adverso asociado.

Para modelar los resultados, se utilizó un modelo de costo-efectividad desarrollado en Microsoft Excel y previamente publicado¹⁸. El modelo es un árbol de decisión (Figura 1) con un horizonte de 30 días, considerando que los datos de eficacia y mortalidad se basan en un estudio observacional que describe el seguimiento de un grupo de pacientes durante este periodo de tiempo⁶, y extrapolación de los desenlaces a la expectativa de vida para capturar el impacto en la cantidad y calidad de vida.

Figura 1 Esquema del árbol de decisión. Ceftazidima/avibactam: 2 g/0,5 g IV c/8 h⁴. Colistin: 9 millones de UI (dosis de carga), seguido de 3 millones UI c/ 8 h o 4,5 millones de UI c/12 h, IV⁸. Meropenem: 2 g IV c/8 h (infusión extendida)⁸. 

La información clínica (Tabla 1) se derivó de la literatura médica y del estudio observacional CRACKLE⁶ (por su nombre en inglés Consortium on Resistance Against Carbapenems in Klebsiella and other Enterobacteriaceae); dicho estudio, considera tres desenlaces de eficacia: paciente vivo con alta domiciliaria, paciente vivo sin alta domiciliaria y paciente con muerte intrahospitalaria; se modeló la probabilidad de transición durante los 30 días observados, en función de la cohorte reportada para cada uno de los desenlaces.

El estudio CRACKLE describe el comportamiento de una cohorte de pacientes tratados con C/A o COL para infecciones por ERC durante 30 días. Para efectos de este modelo se utilizó como comparador para C/A la terapia combinada COL+MER, dado que es la que se utiliza con mayor frecuencia en el entorno local; se utilizaron los datos del estudio CRACKLE para la combinación COL+MER al verificar que ésta no es superior a la monoterapia con colistin¹⁹.

Se estimó que 94% de los pacientes con COL+MER y 63% de los pacientes con C/A requiere terapia concomitante con otros antimicrobianos, según lo reportado en el estudio CRACKLE⁶, utilizando como supuesto que la terapia concomitante utilizada en Chile es principalmente amikacina y tigeciclina para la estimación de costos; la no respuesta clínica descrita en el árbol de decisión corresponde a este grupo de pacientes. Adicionalmente, se definió como supuesto, que 80% de los pacientes requiere estancia hospitalaria en Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) mientras que 20% restante puede pasar a una estancia en sala general (médica o quirúrgica).

La edad de inicio de la cohorte hipotética de pacientes fue 61 años (50-73)⁶, se utilizó una tasa de descuento anual del 3% (0-6%), según lo recomendado por guías locales de evaluaciones económicas²⁰, aplicada del año 2 en adelante para los desenlaces.

Los resultados se expresan como razón de costo-efectividad incremental (RCEI) por Año de Vida Ganado (AVG) y por Año de Vida Ajustado por Calidad (AVAC) en pesos chilenos de 2020 y se convirtieron a dólares estadounidenses (US$), según la tasa de cambio promedio de 2020 (US$ 1,00 = $792,2218)²¹. Se considera como costo-efectiva una intervención que genere un AVAC con un costo de hasta un Producto Interno Bruto (PIB) per cápita de Chile²⁰.

Para la estimación de desenlaces clínicos se realizaron las simulaciones a 30 días asumiendo un comportamiento similar al observado en el estudio CRACKLE⁶; para estimar los AVG se considera la proporción de pacientes que permanece viva en dicho horizonte, extrapolando a la expectativa de vida de Chile: 80,6 años, según lo reportado por organismos oficiales²². La extrapolación de calidad de vida y supervivencia a largo plazo se realiza a partir de literatura científica sobre sepsis, debido a la limitación de datos específicos de ERC. Las utilidades para estimar los AVAC a partir de los AVG se tomaron de la literatura científica (Tabla 1).

Para verificar la robustez del modelo se realizaron análisis de sensibilidad²³ determinístico, univariado, que consiste en modificar sólo el valor de un parámetro a la vez y ver cómo afecta al resultado, y probabilístico mediante una simulación de Montecarlo con 5.000 iteraciones, en las que se generaron diferentes escenarios, resultado de las combinaciones de los posibles valores de las variables según su distribución de probabilidad, uniforme o beta para los datos clínicos y gamma para los costos.

Resultados

Bajo los supuestos del modelo, C/A se asoció con una menor tasa de mortalidad (9,2%) y menor uso de terapias antimicrobianas adicionales (63,0%) en comparación con COL+MER (32,0 y 94,0%, respectivamente), resultando en un incremento de 2,28 AVAC por paciente en comparación con COL+MER.

Los costos incrementales de C/A en comparación con COL+MER, se deben parcialmente a la baja tasa de mortalidad observada en pacientes que recibieron esta primera terapia.

La RCEI estimada para C/A vs COL+MER fue $940.488 (US$1.187,2) por AVG y $938.715 (US$1.184,9) por AVAC (Tabla 3). Con una disponibilidad a pagar de 1 PIB per cápita (estimado en $10.464.365 para 2019 [US$13.208,9]) por AVAC ganado, de acuerdo con lo recomendado en la Guía Metodológica para la evaluación económica de intervenciones en salud en Chile²⁰, C/A sería una alternativa costo-efectiva en comparación con COL+MER.

Análisis de sensibilidad

El análisis de sensibilidad determinístico representado en el diagrama de tornado, indicó que el ICER es altamente sensible a las variaciones de tiempo de tratamiento, seguido por las variables de utilidad de los pacientes que responden a monoterapia y costo de las terapias en comparación, principalmente (Figura 2).

Figura 2 Diagrama de tornado del análisis de sensibilidad determinístico. 

El análisis de sensibilidad probabilístico arrojó que este resultado se mantendría en 100% de las simulaciones, es decir, las 5.000 iteraciones realizadas ubican la RCEI de C/A vs COL+MER por debajo del umbral de disposición a pagar de 1 PIB per cápita por AVAC, lo que se refleja a través de un diagrama de dispersión de costos incrementales versus efectividad incremental (Figura 3).

Figura 3 Gráfico de dispersión. Las 5.000 iteraciones de la simulación se encuentran por debajo del umbral de disposición a pagar estimado para Chile (1 PIB per cápita por AVAC ganado), indicando costo-efectividad de C/A vs COL+MER. 

Discusión

Al no contar con ensayos clínicos para la indicación de C/A en infecciones por microorganismos aerobios gramnegativos en pacientes con opciones limitadas de tratamiento y a los escasos datos locales, la transición de los pacientes por los estados de salud se basa en un estudio observacional cuyo horizonte es de 30 días⁶. La menor tasa de mortalidad de C/A impacta en los costos de hospitalización, pues una mayor proporción de pacientes tratados con C/A permanecen con vida más tiempo que aquellos que utilizan COL, por lo que se requiere mayor uso de recursos sanitarios.

En el modelo planteado, sólo se modeló la falla renal como potencial evento adverso asociado a las terapias en comparación, pero no se consideraron las potenciales des-utilidades derivadas de ésta. Sería relevante realizar un análisis más ajustado a la realidad local en cuanto a los tiempos de hospitalización, a los gastos asociados a los tratamientos y a los eventos que se relacionen con éstos, por lo que se requiere que la práctica local se registre y se analice para tener insumos que soporten los supuestos a utilizar en un modelo económico.

Los recursos económicos para financiar la atención sanitaria son limitados, lo que dificulta la elección cuando existe más de una alternativa disponible; los resultados de los análisis de costo-efectividad son una herramienta valiosa para evaluar alternativas de intervención de salud que en ocasiones parecen tener costos de adquisición sustancialmente diferentes, pero que con una mirada más holística pueden demostrar que el costo inicial se justifica por los desenlaces clínicos que se obtienen. Cabe resaltar que estos análisis no buscan sustituir la toma de decisión del médico tratante, sino brindar información adicional para que haya una toma de decisiones informada en la que se consideren todas las variables posibles que hacen parte de la atención sanitaria.

Bajo los supuestos planteados y en el escenario analizado, C/A demostró reducir la proporción de muertes e incrementar los AVG y los AVAC para el tratamiento de infecciones por ERC en Chile, resultando en una alternativa costo-efectiva vs COL+MER.

Los resultados obtenidos coinciden con otros estudios realizados en Colombia¹⁸ y E.U.A.⁸, que también muestran mejores resultados clínicos con C/A para el tratamiento de infecciones por ERC, en comparación con las terapias estándar utilizadas en dichos países. La principal diferencia del modelo realizado en Colombia respecto al modelo local es que en la terapia concomitante se utiliza fosfomicina y tigeciclina, mientras que en el contexto local se utilizan amikacina y tigeciclina; las demás características son similares, dado que éste fue el modelo utilizado como referencia para el modelo local; la RCEI estimada para C/A vs COL+MER en Colombia fue de $2.076 dólares americanos por AVAC. En el caso del modelo estadounidense, éste fue realizado para bacteriemia y neumonía por enterobacterias resistentes a carbapenémicos; con un horizonte de tiempo de 5 años se desarrolló un modelo tipo Markov con ciclos anuales en que se comparó C/A vs COL. El estudio reporta que con base en los estándares de disponibilidad a pagar del país ($100.000 a $150.000 dólares americanos por AVAC), C/A tendría una RCEI aceptable vs. COL ($95.000 dólares americanos por AVAC).

Cabe resaltar que el estudio CRACKLE fue fuente de información para algunas variables clínicas, lo que confirma la falta de ensayos clínicos para infecciones por microorganismos aerobios gramnegativos en pacientes con opciones limitadas de tratamiento.