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Conceptos generales
El manejo actual de los pacientes con neutropenia febril (NF) en pacientes con cáncer o trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH), que en su conjunto identificaremos como pacientes hematooncológicos (PHO), implica la categorización en alto o bajo riesgo de desarrollar infecciones bacterianas invasoras (IBI), lo que permite implementar estrategias de manejo selectivo1–3 (Figura 1).
Figura 1 Algoritmo de manejo general del paciente con neutropenia febril. *Uso de aminoglucósidos de acuerdo a epidemiología. **Se recomienda agregar vancomicina a los pacientes con: sospecha clínica de infección asociada a CVC, infección de piel y tejidos blandos en áreas donde exista una tasa de S. aureus resistente a meticilina > al 15%, infección osteo articular, evidencia de sepsis y bacteriemia por cocáceas grampositivas, previo a la identificación final y evaluación de susceptibilidad. ***Optativo, de acuerdo a la epidemiología.
Todos los pacientes con NF (recuento absoluto de neutrófilos ≤ 500 céls/mm3) más una medición de temperatura axilar ≥ 38,5 °C o dos mediciones ≥ 38,0 °C en un período > a 1 h, deben ser hospitalizados por al menos 24 h, período en que se realiza una evaluación clínica y de laboratorio tendiente a su clasificación de riesgo y a la búsqueda de posibles focos de infección y se inicia terapia antimicrobiana intravenosa (IV) de acuerdo al riesgo de IBI, la epidemiología local de las infecciones y los patrones de susceptibilidad antimicrobiana conocidos de la institución4,5.
Evaluación clínica y de laboratorio de ingreso
La evaluación clínica se orienta a buscar los principales focos causantes de NF: respiratorio alto y bajo, piel y tejidos blandos, digestivo, relacionado al catéter venoso central (CVC), urinario y bacteriemias sin localización.
El examen físico debe evaluar el estado general del paciente, función respiratoria, nivel de consciencia, estabilidad hemodinámica (presión arterial, velocidad de relleno capilar) y signos de gravedad que acompañen a la fiebre. La neutropenia condiciona una respuesta inflamatoria escasa, con una semiología atípica, por lo que el examen clínico debe ser exhaustivo y dirigido, especialmente en la semiología de la cavidad oral, la mucosa genital, zonas de inserción y trayecto de catéteres, punciones venosas y el examen pulmonar.
En cuanto a la evaluación de laboratorio, se sugieren los siguientes exámenes mínimos: hemograma, recuento absoluto de plaquetas, análisis de las funciones renal y hepática, PCR cuantitativa y hemocultivos periféricos, y de cada rama, en pacientes con catéter venoso central (CVC) permanente; si es posible de realizar, se pueden agregar examen de orina completa y urocultivo, pero en ningún caso deben retrasar el inicio de la terapia antimicrobiana. Dependiendo de la orientación clínica y antecedentes epidemiológicos locales, considere la toma de otras muestras para estudios pertinentes: tracto respiratorio, digestivo, sistema nervioso central (SNC), senos paranasales, piel y mucosas, entre otros.
Clasificación de riesgo
Se han propuesto diferentes modelos de predicción de riesgo en la literatura científica para identificar pacientes con mayor o menor riesgo de desarrollar complicaciones, a fin de plantear su manejo hospitalario o ambulatorio según el respectivo riesgo estimado. En adultos, se sugiere seguir el modelo de MASCC, Talcott o CISNE en conjunto con el criterio clínico6, pero en general los pacientes que reciben inducción de leucemia mieloide aguda o TPH no podrán manejarse de manera ambulatoria, aunque los modelos los consideren de bajo riesgo. MASCC7 contempla los siguientes parámetros: edad, estado general, estado de hidratación, presión arterial, presencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y antecedente de infección fúngica invasora. En niños, se recomienda seguir el modelo desarrollado por el grupo chileno PINDA8, que considera las siguientes variables: tipo de cáncer, presión arterial, intervalo entre el término del último ciclo de quimioterapia y el inicio de la fiebre, cuantificación de proteína C reactiva (PCR) y recuento absoluto de plaquetas.
Neutropenia febril sin foco
En los pacientes con episodios de bajo riesgo, se recomienda continuar el manejo en forma ambulatoria luego de una hospitalización abreviada6–9. En Pediatría se ha validado la suspensión de la terapia antimicrobiana cuando se documenta una infección por un virus respiratorio como agente único en pacientes con evolución clínica favorable10.
En los pacientes con NF de alto riesgo, se recomienda continuar el manejo en forma intrahospitalaria hasta su recuperación11,12. Es importante identificar, dentro del grupo de pacientes de alto riesgo, aquellos en riesgo de sepsis (± 20%) y los que están en riesgo de fallecer por la gravedad de la infección (± 5%), para implementar en ellos medidas de manejo más enérgicas, incluido el traslado precoz a Unidades de Paciente Crítico (UPC)13–15.
Los criterios de selección y ajuste de antimicrobianos para cada grupo se basan en la presencia o ausencia de foco clínico y en patrones de epidemiología y susceptibilidad bacteriana in vitro de cada institución.
La evaluación de ambos grupos se realiza diariamente. Una vez cumplidas las primeras 72 h de terapia antimicrobiana, la evolución se cataloga como favorable o desfavorable, de acuerdo a criterios clínicos y de laboratorio establecidos1,8. Se considera que un paciente tiene evolución favorable si presenta: estabilización hemodinámica; caída paulatina y significativa de la fiebre; resolución progresiva de focos infecciosos presentes al ingreso y ausencia de nuevos focos de infección; descenso significativo de la PCR.
La mayoría de los pacientes con episodios de NF se encuentran en vías de recuperación de su neutropenia (definida como RAN < 500/mm3) y con curva febril en disminución al cuarto día de evolución. La prolongación de la fiebre y la neutropenia más allá de cuatro días, favorecen el surgimiento de infecciones fúngicas invasoras (IFI), difíciles de objetivar, las que deben ser investigadas exhaustivamente en esta condición16,17.
Neutropenia febril y sepsis
En el contexto del paciente con NF de alto riesgo, alrededor de 20% puede desarrollar sepsis18. El médico clínico que atiende estos pacientes debe estar alerta y buscar exhaustivamente los síntomas y signos sugerentes de sepsis para actuar oportunamente, optimizando la condición hemodinámica del paciente y aporte de oxigenoterapia, asegurando buenos accesos venosos, realizando las maniobras de resucitación y asegurando un acceso oportuno a UPC cuando sea necesario.
Un tema de manejo relevante es iniciar una terapia antimicrobiana empírica, de amplio espectro, antes de una hora de la consulta del paciente al hospital, previa obtención de hemocultivos (periféricos y centrales si existe CVC)19,20.
La terapia antimicrobiana empírica se indica de acuerdo a la historia del paciente con cobertura para bacilos gramnegativos incluyendo Pseudomonas sp, más cobertura para cocáceas grampositivas si existe sospecha de infección del CVC, piel, tejidos blandos, neumonía o inestabilidad hemodinámica. Si hay evidencia de mucositis necrosante, sinusitis, celulitis odontógena, celulitis perirrectal o infección intraabdominal, incluyendo enterocolitis, se sugiere adicionar cobertura para bacterias anaerobias estrictas (Tabla 1)21–23.
Tabla 1 Dosis, intervalo y vía de administración de antibacterianos en niños y adultos con neutropenia febril
| Antimicrobiano | Dosis niños* (mg/kg/día) | Dosis adultos(día) | Vía de administración | Frecuencia de administración (h) | Comentarios |
|---|---|---|---|---|---|
| β lactámicos | |||||
| Amoxicilina/ácido clavulánico | 50-100 | 1.750/250 mg | VO | 8-12 | Dosis en base a amoxicilina |
| Ampicilina | 100-400 | 8-12 g | IV | 4-6 | Dosis altas en infección del SNC |
| Cefazolina | 100 | 4-6 | IV | 6-8 | Alternativa a cloxacilina |
| Cefepima | 100-150 | 6 g | IV | 8 | Dosis altas en infección del SNC |
| Cefixima | 8 | 400 mg | VO | 24 | |
| Cefotaxima | 100-300 | 6-12 g | IV | 4-6-8 | Dosis altas en infección del SNC |
| Ceftazidima | 100-150 | 6 g | IV | 8 | Dosis altas en infección del SNC |
| Ceftriaxona | 50-100 | 2-4 g | IV | 12-24 | Dosis altas en infección del SNC |
| Cefuroxima-acetil | 30-50 | 1 g | VO | 12 | |
| Cloxacilina | 100 | 2 g (VO) 12 g (IV) | IV/VO | 4-6 | |
| Imipenem | 60-100 | 2 g | IV | 6 | Dosis altas en infección del SNC |
| Meropenem | 60-120 | 3-6 g | IV | 8 | Dosis altas en infección del SNC |
| Penicilina G | 100.000-250.000 U | 24 millones U | IV | 4-6 | |
| Piperacilina/tazobactam | 100-400 | 13,5 g | IV | 8-6 | Dosis altas en infección del SNC |
| Aminoglucósidos | |||||
| Amikacina | 15-30 | 15 mg/kg | IV | 24 | Monitorear concentraciones plasmáticas |
| Dosis altas en infección del SNC | |||||
| Gentamicina | 3-5 | 1,7 mg/kg | IV | 8 | Monitorear concentraciones plasmáticas |
| Dosis altas en infección del SNC | |||||
| Glucopéptidos | |||||
| Vancomicina | 40-60 | 2-4 g | IV | 6-8-12 | Monitorear concentraciones plasmáticas |
| Dosis altas en infección del SNC | |||||
| Macrólidos azálidos | |||||
| Azitromicina | 10 | 500 mg | VO | 24 | |
| Claritromicina | 10-20 | 1 g | VO | 12 | |
| Eritromicina | 40-50 | 250-500 mg | VO | 6 | |
| Quinolonas | |||||
| Ciprofloxacina | 20-40 | 1.000 mg (vo) | IV/VO | 8-12 | Oral: separado de lácteos > 1 h |
| 800 mg (iv) | |||||
| Levofloxacina | 8-10 | 750 mg | IV/VO | 12-24 | Oral: separado de lácteos > 1 h |
| Moxifloxacina | 10-15 | 400 mg | VO | 24 | Oral: separado de lácteos > 1 h |
| Sulfas | |||||
| Cotrimoxazol | 100 mg de sulfa/20 mg de trimetoprim | 15-20 mg/kg/día trimetroprim | IV/VO | 6 | Dosis para enfermedad por P. jirovecii |
| Otros | |||||
| Clindamicina | 20-40 | 2.700 mg | IV | 6-8 | |
| Colistin** | 2,5-5 m CBA | 9 millones UI equivalente a 300 mg de CBA | IV | 8 | Se recomienda |
| Daptomicina | 2-5 años: 10 | 4-6 mg/kg | IV | 24 | |
| 6-11 años: 7 | |||||
| Etambutol | 10-25 | 15-25 mg/kg | VO | 24 | |
| Isoniazida | 10-15 | 10-15 mg/kg | VO | 24 | |
| Linezolid | 30 | 1.200 mg | IV/VO | 8-12 | |
| Metronidazol | 30-50 | 1.500 mg | IV/VO | 8 | |
| Pirazinamida | 15-30 | 25 mg/kg | VO | 24 | |
| Rifampicina | 10-20 | 600 mg | VO/IV | 12-24 | |
| Tigeciclina | 50 mg/d | 100 mg | IV | 12 | |
*Se recomiendan dosis de adultos en niños con peso > a 30 kg.
**Ver referencia 61.
Infecciones del sistema nervioso central
Los factores de riesgo para presentar infecciones del sistema nervioso central (SNC) son fundamentalmente la neutropenia profunda y prolongada y la terapia inmunosupresora intensiva.24
Los PHO son susceptibles a contraer infecciones del SNC por diferentes microorganismos: virus, bacterias, hongos y parásitos. Las estrategias de quimioprofilaxis en el paciente con TPH han provocado un cambio en la epidemiología de las infecciones oportunistas del SNC25.
Las manifestaciones clínicas no son específicas, pueden incluir fiebre, cefalea, alteración del estado mental, signos focales neurológicos, convulsiones, etc. Las imágenes cerebrales ayudan a clasificar las infecciones del SNC en dos entidades principales: lesiones focales (absceso cerebral o lesiones nodulares) y meningitis o meningo-encefalitis.
Dentro de las lesiones focales, las etiologías más frecuentes son Aspergillus spp y Toxoplasma gondii, seguido de zygomicosis, infecciones por Nocardia spp, virus de Epstein Barr y amebas de vida libre26.
Dentro de las meningitis o meningoencefalitis, las etiologías más frecuentes son Cryptococcus neoformans, Listeria monocytogenes y virus herpes simplex, seguido de citomegalovirus (CMV), virus varicela zoster (VVZ), virus herpes 6, poliomavirus (JC, BK) y amebas de vida libre; la frecuencia de infección del SNC por Mycobacterium spp dependerá de la epidemiología existente en el entorno del paciente y/o lugar de su procedencia, pudiendo adoptar la forma focalizada o diseminada27,28.
La infección del SNC en PHO es una emergencia médica. La evaluación debe ser guiada por el grado de compromiso del sistema inmune. Si el paciente es un receptor de TPH, considere el tipo de trasplante, el tiempo transcurrido desde el procedimiento, el estado serológico del donante y receptor, adherencia a profilaxis y los síntomas sistémicos concomitantes.
Es de gran importancia el estudio del LCR: tinciones, cultivos, estudios de biología molecular (reacción de polimerasa en cadena-RPC), tal como se señalaba en el artículo correspondiente (Capítulo III); sumado a los hallazgos de las neuroimágenes, particularmente la resonancia magnética (RM), por su mayor rendimiento en detectar lesiones. Si no se logra aclarar la etiología con métodos no invasores, se recomienda realizar biopsia cerebral.
Frente al diagnóstico de infección del SNC, una vez tomada la muestra de LCR, se recomienda el inicio de terapia empírica, que incluya al menos terapia antibacteriana (Tabla 1), antiviral (Tabla 2) y antifúngica (Tabla 3). Una vez orientado el diagnóstico etiológico por los hallazgos clínicos, microbiológicos, moleculares y de imágenes, se enfatiza la importancia de ajustar la terapia antiinfecciosa29,30 (Tabla 4).
Tabla 2 Dosis, intervalo y vía de administración de antivirales en niños y adultos con neutropenia febril
| Antiviral | Dosis niños (mg/kg/día) | Dosis adultos (día) | Vía de administración | Frecuencia de administración (h) | Comentarios |
|---|---|---|---|---|---|
| Aciclovir | 30-60 | 30 mg/kg | IV | 8 | |
| 60-80 | VO | 6-8 | |||
| Valaciclovir | > 3 m: 40/60 | 2.000 mg | VO | 8-12 | 40 mg: VHS |
| 60 mg: VVZ | |||||
| Ganciclovir | 10-15 | 10 mg/kg | IV/IV | 12-24 | 5 mg/kg/día en mantención |
| Valganciclovir | 20-50 | 1.800 mg | VO | 12-24 | |
| Cidofovir | 0,5-5 | 5 mg/kg semanal | IV | 1 vez/semana | Igual dosis total fraccionada 3 veces/semana |
| Foscarnet | 120-180 mg | 180 mg | IV | 8-12 | 120 mg: VHS |
| 180 mg: CMV/VVZ | |||||
| Oseltamivir | ≤ 1a: 6 mg/kg/día > 1 año = dosis/día >1a < 15 kg: 30 mg 16-23 kg: 45 mg 24-40 kg: 60 mg > 40 kg: 75 mg |
150 mg | VO | 12 | |
Tabla 3 Dosis, intervalo y vía de administración de antifúngicos en niños y adultos con neutropenia febril
| Antifúngico | Dosis niños (mg/kg/día) | Dosis adultos (día) | Vía de administración | Frecuencia de administración (h) | Comentarios |
|---|---|---|---|---|---|
| Anfotericinas | |||||
| Anfotericina complejo lipídico | 2,5-5 | 3-5 mg/kg | IV | 24 | |
| Anfotericina dispersión coloidal | 3-5 | 3-5 mg/kg | IV | 24 | |
| Anfotericina liposomal | 3-5 | 3-5 mg/kg | IV | 24 | Dosis altas en infección del SNC |
| Azoles | |||||
| Fluconazol | 12 | 400-800 mg | IV/oral | 24 | |
| Itraconazol | 3-8 | 200-400 mg | Oral | 12//24 | Pobre biodisponibilidad |
| Posaconazol | ≤ 34 kg: 6-12 > 34 kg: 200/400 |
800 mg | Oral | 6/12 6/12 |
Monitorear concentraciones plasmáticas |
| Voriconazol | 16-18 | 12 mg/kg (carga) 8 mg/kg (mantención) |
IV/oral | 8-12 | Monitorear concentraciones plasmáticas |
| Equinocadinas | |||||
| Anidulafungina | 1,5/3 | 200 mg/100 mg | IV | 24 | Dosis de carga/mantención |
| Caspofungina | 70/50 mg/m2 | 70 mg/50 mg | IV | 24 | Dosis de carga/mantención |
| Micafungina | 2-4 | 100 mg | IV | 24 | |
Tabla 4 Dosis, intervalo y vía de administración de antiparasitarios en niños y adultos con neutropenia febril
| Antiparasitario | Dosis niños (mg/kg/día) | Dosis adultos (día) | Vía de administración | Frecuencia de administración (h) | Comentarios |
|---|---|---|---|---|---|
| Benznidazol | 10 | 5-7 mg/kg | VO | 24 | |
| Ivermectina | 3-9 mg* | 200 μg/kg | VO | 24 | Dosis total diaria |
| Metronidazol | 30-50 | 1.500 | IV/VO | 8 | |
| Nitazoxanida | 100-200 mg* | 1.000 mg | VO | 12 | Dosis total diaria |
| Nifurtimox | 12,5-20 | 15 mg/kg | VO | 8 −12 | c/8 h en pediatría |
| Pirimetamina | 1-2 | 200 mg (carga) 75 mg (mantención) |
VO | 24 | |
| Sulfadiazina | 75-150 (de sulfa) | < 60 kg: 4 g ≥ 60 kg: 6 g |
IV | 6 | |
| Tinidazol | 50 | 2 g | VO | 24 | |
Neumonía
Frente a la sospecha de una infección pulmonar en un PHO, el médico clínico debe basar su diagnóstico diferencial en seis pilares fundamentales: historia, examen físico, exámenes generales, radiografía de tórax, tomografía (TAC) de tórax y evaluaciones etiológicas específicas, a través de técnicas no invasoras e invasoras con las herramientas de diagnóstico discutidas en profundidad en el Capítulo III.
Es fundamental establecer la relación del inicio de los síntomas sugerentes de infección pulmonar con el tipo, tiempo de aparición e intensidad del compromiso inmunológico31. Se recomienda indagar, además, en los aspectos epidemiológicos: contactos, viajes, virus respiratorios circulantes y vacunas recibidas.
Los síntomas más frecuentes que orientan a una infección pulmonar en un PHO son fiebre, tos y polipnea32. El examen pulmonar podrá mostrar los clásicos signos de una neumopatía aguda, pero se debe tener en cuenta que el paciente neutropénico tiene una capacidad de respuesta inflamatoria muy escasa, por lo que la expresión clínica de su proceso infeccioso suele ser mínima.
En el examen extrapulmonar puede haber algunos hallazgos orientadores a agentes etiológicos específicos, tales como úlceras bucales y faríngeas que hacen sospechar virus de la familia Herpesviridae o lesiones necróticas de piel y mucosas en que S. aureus, P. aeruginosa y hongos filamentosos forman parte del diagnóstico diferencial33–35.
El enfoque terapéutico se hará de acuerdo al tipo de infiltrado pulmonar y su tiempo de aparición:
Infiltrado focal
Más frecuente en infecciones bacterianas: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae (Tabla 1). Si el paciente no presenta indicios de mejoría luego de 72 h de tratamiento, a pesar de una terapia antimicrobiana orientada a estos agentes, se sugiere considerar hongos, Nocardia sp, Actinomyces sp y micobacterias36 (Tabla 3).
Infiltrado difuso
Los infiltrados difusos se asocian, generalmente, a neumonías rápidamente progresivas, de alta mortalidad, por lo que requieren un enérgico enfrentamiento diagnóstico y terapéutico. Son causados por infecciones fúngicas invasoras como Aspergillus spp., agentes de mucormicosis o P. jirovecii o infecciones virales como CMV. En el diagnóstico diferencial de un infiltrado pulmonar difuso debe también considerarse Legionella sp, Mycoplasma sp y micobacterias37.
Lesión nodular o cavitaria
El diagnóstico diferencial incluye abscesos por S. aureus, P. aeruginosa, bacterias anaerobias, M. tuberculosis, infecciones fúngicas y la sobreinfección de un infarto pulmonar previo38.
Efusión pleural
La presencia de líquido en la cavidad pleural puede deberse a un fenómeno no infeccioso o ser secundario a una infección bacteriana: S. pneumoniae, S. aureus, M. tuberculosis1. Con mucha menor frecuencia, se ve efusión pleural en pacientes con infección por virus u hongos, incluido P. jirovecii.
Estudio y decisiones terapéuticas
El manejo ideal ante la sospecha clínica, es la realización de imágenes privilegiando la TAC de tórax sobre una radiología convencional, estudio etiológico considerando los exámenes microbiológicos presentados en el Capítulo II, incluyendo realización de lavado broncoalveolar (LBA) e inicio inmediato de terapia antimicrobiana empírica, acorde a las etiologías más probables dependiendo del tipo y grado de compromiso inmunológico y los patógenos prevalentes en esa situación clínica.
Es importante recalcar que el inicio de la terapia antimicrobiana en un PHO con sospecha de infección pulmonar es una emergencia; por lo tanto, la secuencia en el paciente no-neutropénico entre sospecha clínica, TAC, LBA e inicio de tratamiento no debe tomar más de 24 h. Si existe imposibilidad de realizar un LBA en el momento en que el médico tratante lo solicitara, se deben tomar todas las muestras asequibles (hemocultivos, muestras de otros sitios, dependiendo de la orientación clínica), iniciar el manejo antimicrobiano empírico y esperar la respuesta clínica a las 48-72 h para decidir la realización o no de LBA, conducta que se adopta más por carencias de los sistemas de salud, sin ser la recomendación de este panel de expertos. La práctica de realizar siempre LBA antes de iniciar la antibioterapia, ofrece beneficios significativos. Es la única alternativa real de efectuar un tratamiento específico inicial, evitando una terapia empírica de muy amplio espectro, que en ocasiones incluye terapia antibacteriana, antifúngica, antiviral y antiparasitaria, con los consiguientes efectos adversos y gasto innecesario de recursos.
La realización de biopsia pulmonar en PHO (en reemplazo de LBA) se justifica en pacientes con infiltrado nodular. Requiere de equipamiento adecuado y cirujano experto en su realización.
Terapia antibacteriana
Debe incluir fármacos con acción antineumocócica, antiestafilocócica, antibacilos gramnegativos entéricos y, dependiendo de la circunstancia epidemiológica y la condición de neutropenia, terapia anti P. aeruginosa. Si el paciente presenta un infiltrado pulmonar difuso debe, además, incluir terapia dirigida contra atípicos (Mycoplasma pneumoniae, Legionella sp, Chlamydia sp) (Tabla 1).
El tratamiento anti TBC o contra otras micobacterias no suele formar parte del manejo empírico inicial1,3,39.
Terapia antifúngica
Si se sospecha infección por Aspergillus sp, la indicación es iniciar voriconazol IV, terapia recomendada universalmente, con resultados superiores a anfotericina B deoxicolato, permitiendo disminuir mortalidad de 90% a 50% (Tabla 3). Frente a un infiltrado pulmonar difuso iniciar, además, terapia anti P. jirovecii40,41
Terapia antiviral
Si se diagnostica una infección por virus herpes simplex, el tratamiento de elección es aciclovir IV. Si se diagnostica una infección por CMV, se recomienda ganciclovir como primera elección y foscarnet como alternativa en paciente con TPH neutropénico previo al implante1,3 (Tabla 2).
Otros aspectos terapéuticos
Si el paciente tiene una aspergilosis pulmonar invasora, se recomienda, además, el uso de factores estimulantes de colonias de granulocitos con el fin de acortar el período de neutropenia y considerar la cirugía precoz con extirpación de las lesiones pulmonares ante falta de respuesta, cercanía a grandes vasos o con la intención de rebajar la carga fúngica ante el requerimiento de terapias sucesivas que lleven a neutropenia profunda y prolongada42,43.
Infecciones de piel y tejidos blandos
Son infecciones frecuentes en PHO, producidas por bacterias, virus y hongos, con manifestaciones clínicas generalmente atípicas o más graves que las observadas en pacientes inmunocompetentes, por la incapacidad de localizar la infección. El factor de riesgo más importante es la neutropenia profunda y prolongada, que se puede presentar, tanto en pacientes en quimioterapia como en receptores de TPH44.
Es relevante en estos pacientes establecer un buen diagnóstico, con una adecuada exploración clínica y adecuada obtención de muestra a través de una biopsia para estudio histológico, microbiológico (diagnóstico y susceptibilidad antimicrobiana cuando corresponda) y biología molecular a través de RPC.
Dependiendo del tipo de lesión y el tiempo de presentación, se sugiere asociar con determinadas etiologías más probables y recomendar, en consecuencia, distintas terapias empíricas en espera de los resultados de los estudios histológico, microbiológico y de biología molecular (RPC u otros)45.
Las infecciones en períodos iniciales de neutropenia (< 7 días) se presentan como erupción o celulitis en pliegues y áreas de disrupción cutánea y son, generalmente, causadas por bacterias grampositivas pertenecientes a la microbiota de la piel. Las etiologías más frecuentes son: S. aureus, Staphylococcus coagulasa negativa, Streptococcus pyogenes, Streptococcus del grupo viridans, Enterococcus, Corynebacterium spp, Clostridium spp y Bacillus spp.
Otra forma de presentación clínica en esta etapa son las lesiones vesiculosas, simples o hemorrágicas, que orientan a una infección por virus de la familia Herpesviridae, principalmente herpes simplex, VVZ y CMV, el que ocasionalmente adopta, además, otras formas de presentación, como nódulos y úlceras46,47.
Las infecciones tardías (≥ 7 días de neutropenia) suelen presentarse como nódulos subcutáneos, lesiones necróticas, fascitis necrosante o ectima gangrenoso. Las etiologías más probables son bacilos gramnegativos o cocáceas grampositivas del ambiente intrahospitalario (con mayor probabilidad de resistencia a antimicrobianos), hongos levaduriformes (Candida spp) o filamentosos (Aspergillus, agentes de mucormicosis, Fusarium), Mycobacterium spp. y Nocardia spp34,48. Estas manifestaciones constituyen siempre formas graves de presentación clínica y es relevante su estudio etiológico e inicio de terapia antimicrobiana antes de 24 h de evolución.
Específicamente, en la etiología de la fascitis necrosante, es necesario considerar cocáceas grampositivas y bacilos gramnegativos, aeróbicos y anaeróbicos estrictos. Las bacterias más frecuentemente aisladas son Streptococcus spp, S. aureus, Pseudomonas spp, Stenotrophomonas maltophilia, Aeromonas spp, Escherichia coli, Enterococcus spp y anaerobios estrictos como Clostridium spp. El ectima gangrenoso, clásicamente es producido por Pseudomonas spp, describiéndose también casos de infección por S. aureus, Aeromonas spp, Serratia spp, S. maltophilia, Candida spp y otros hongos que incluyen Aspergillus spp, agentes de mucormicosis y Fusarium spp44,45.
El tratamiento antimicrobiano empírico debe basarse en la epidemiología de las infecciones en cada institución, la presentación clínica y la magnitud y duración de la neutropenia. Se sugiere cobertura antiestafilocócica (usualmente cloxacilina, clindamicina o vancomicina si hay antecedentes de Staphylococcus resistente a meticilina (cloxacilina) o epidemiología institucional con resistencia > a 30% o alergia a β-lactámicos) más un agente específico con actividad frente a Pseudomonas spp, de acuerdo a la susceptibilidad in vitro (aminoglucósido, ceftazidima o cefepime, piperacilina/tazobactam o carbapenémico) (Tabla 1). Si la lesión sugiere una infección viral (vesículas, úlceras) incluir aciclovir si la posibilidad es herpes simplex o VVZ o ganciclovir si se piensa en CMV (Tabla 2). Si la lesión orienta a una infección fúngica (nódulos, lesión necrótica) se sugiere tratamiento con anfotericina B liposomal, voriconazol o equinocandinas (esta última si la sospecha es Candida spp.) (Tabla 3); si la etiología probable es Nocardia, se sugiere uso de cotrimoxazol IV1,3
Tiflitis/enterocolitis neutropénica/enteritis neutropénica
Cuadro de inflamación intestinal relacionado a injuria de la mucosa intestinal, provocada por fármacos citotóxicos, en el contexto de una neutropenia profunda y de deterioro de la respuesta del hospedero frente a microorganismos intestinales. Lo anterior provocaría invasión microbiana de la pared intestinal, con riesgo de necrosis y perforación.
Es la complicación intestinal más común en pacientes neutropénicos y el compromiso se produce preferentemente en el ciego, segmento de íleon terminal y colon ascendente49.
La incidencia, según revisiones sistemáticas, es de 5% en adultos y 3 a 9% en niños, con una mortalidad variable en las diferentes series, que oscila entre 1 y 26%.
La presentación clínica es de dolor y distensión abdominal, unido a vómitos y diarrea acuosa o sanguinolenta, en el contexto de un cuadro de neutropenia y fiebre. El diagnóstico se hace a través de sospecha clínica e imágenes: radiografía de abdomen, ecografía y TAC que muestren engrosamiento de la pared intestinal > 4 mm.
La etiología es polimicrobiana acorde a la microbiota intestinal. Las bacterias gramnegativas más frecuentes son: E. coli, Klebsiella spp, Pseudomonas spp, Bacillus spp, y Bacteroides spp, sumado a algunas cocáceas grampositivas, como Enterococus spp, Streptococcus spp y otros anaerobios estrictos del tubo digestivo bajo.
Es necesario, además, considerar la posibilidad de bacteriemia por estos agentes, secundaria a traslocación bacteriana desde el tubo digestivo a la sangre y la presencia de candidemia, por igual mecanismo50,51.
En cuanto a la terapia global, existe consenso que, frente a la sospecha diagnóstica, se debe instaurar el reposo intestinal, alimentación parenteral y tratamiento antimicrobiano empírico de amplio espectro.
El esquema antimicrobiano a utilizar debe basarse en la epidemiología institucional, con fármacos activos frente bacilos gramnegativos entéricos, Pseudomonas spp y anaerobios estrictos del tubo digestivo bajo, incluyendo C. difficile. Se sugieren esquemas con β-lactámicos con acción anti Pseudomonas más aminoglucósidos más anti anaeróbicos: ceftazidima o cefepime + amikacina + metronidazol o monoterapia con piperacilina/tazobactam o un carbapenémico. Frente a la sospecha de cocáceas grampositivas resistentes, se sugiere considerar precozmente el uso de vancomicina o linezolid. Ante la sospecha o presencia de enterobacterias productoras de BLEE, se recomienda indicar carbapenémicos y frente a la presencia de enterobacterias productoras de carbapenemasas, considerar uso de colistín52 (Tabla 1).
El tratamiento antifúngico con un medicamento fungicida con actividad frente a Candida spp –equinocandinas deben utilizarse como primera línea– se recomienda prescribirlo si los hemocultivos son positivos para un hongo o si hay falta de respuesta terapéutica luego de 72 h de antibioterapia adecuada, con persistencia de la neutropenia, fiebre y manifestaciones clínicas sugerentes de persistencia de enterocolitis, o antes si la evolución es desfavorable1,3 (Tabla 3). El uso de anti parasitarios es excepcional, acorde a la epidemiología local y a la presencia de síntomas específicos sugerentes de alguna parasitosis.
Infecciones urinarias
Son producidas por los mismos agentes que en el paciente inmunocompetente. Los más frecuentes son enterobacterias y Enterococcus spp. Se sugiere tratar de acuerdo a la epidemiología institucional y sus patrones de susceptibilidad antimicrobiana52 (Tabla 1).
Candida spp es también un posible agente etiológico en estos pacientes que tienen múltiples factores de riesgo; en caso de confirmarse una infección del tracto urinario por Candida spp, el tratamiento de elección es fluconazol, considerando su excelente concentración renal y en vías urinarias1,3 (Tabla 3).
Protocolo de obtención de muestra de para medir concentraciones plasmáticas de diferentes medicamentos en PHO
Se recomienda la monitorización de concentraciones plasmáticas de vancomicina, amikacina y voriconazol54.
Monitorización terapéutica de vancomicina
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Farmacocinética
Tiempo de vida media (T1/2): 5-6 h (es menor en pediatría).
Excreción: 80-90% inalterada por vía renal.
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Farmacodinamia
La acción bactericida de vancomicina ha demostrado tener un mayor efecto terapéutico cuando su área bajo la curva (ABC)/concentración inhibitoria mínima (CIM) es mayor a 400 mg/h/L, y sus concentraciones basales plasmáticas se encuentran en 10-20 µg/ml.
Medición de concentraciones plasmáticas de vancomicina
Se deben controlar las concentraciones plasmáticas de vancomicina luego de cinco vidas medias que, usualmente, corresponde a la dosis N° 5-7 de un tratamiento de cada 6 h. En forma convencional, se sugiere medir concentraciones plasmáticas luego de 48 h de iniciado el tratamiento.
La toma de muestra de concentraciones plasmáticas de vancomicina incluye:
Concentración pico: la muestra se toma 30 min después de terminada la infusión normal, que habitualmente dura 1 h.
Concentración valle: la muestra se toma 30 min antes de la próxima dosis.
La monitorización incluye medición de creatininemia y nitrógeno ureico dos veces a la semana.
Concentraciones plasmáticas óptimas de vancomicina
Concentración pico: 25-40 µg/ml.
Concentración valle: 10-15 µg/ml. En condiciones especiales (sepsis grave, infección de SNC o CIM de bacterias elevado) consultado con equipo de Infectología y Farmacia Clínica, la concentración valle puede ser 15-20 µg/ml.
Ambas concentraciones están sobre un ABC/CIM > 400 mg/h/L. Si dichas concentraciones no se alcanzan de forma óptima, se debe comunicar con equipo de Infectología y/o Farmacia Clínica55,56.
Monitorización terapéutica de amikacina
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Farmacocinética
T1/2: 2-3 h (es menor en pediatría)
Excreción: 80-90% inalterada por la vía renal.
Volumen de distribución: Bajo, aumenta en relación a infección grave.
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Farmacodinamia
La acción bactericida de amikacina ha demostrado tener un mayor efecto terapéutico cuando la concentración pico (Cmax) se encuentra 10 a 15 veces sobre la CIM (Cmax/CIM > 15) y sus valores pico se encuentran en 40-50 µg/ml en dosis única al día. Las concentraciones plasmáticas valle aseguran la monitorización de toxicidad del tratamiento acumulado.
Medición de concentraciones plasmáticas de amikacina
Se deben controlar concentraciones plasmáticas de amikacina luego de cinco vidas medias, lo que usualmente es en la 2ᵃ dosis en regímenes de administración cada 24 h y en la 3ᵃ dosis en regímenes cada 12 h.
La obtención de muestra para medir concentraciones plasmáticas de amikacina incluye:
Concentración pico tomar 30 min posterior a finalizar una infusión normal de 30 min.
Concentración valle: tomar 30 min antes de la próxima dosis.
La monitorización incluye la medición de creatininemia y nitrógeno ureico dos veces a la semana.
Concentraciones plasmáticas óptimas de amikacina
Concentración pico: 30-50 µg/ml.
Concentración valle: < 2 µg/ml en dosificación cada 24 h.
Ambas concentraciones se controlan al menos dos veces por semana. Si las concentraciones plasmáticas no se alcanzan de forma óptima se debe comunicar a equipo de Infectología y/o Farmacia Clínica57.
Monitorización terapéutica de voriconazol
La toma de concentraciones plasmáticas terapéuticas incluye:
Concentración pico: luego de 3-5 días de tratamiento, tomado 1 h después de finalizada la infusión de voriconazol y en el caso de la vía oral, 1 h post-administración. La concentración pico se encuentra relacionada con la toxicidad del tratamiento, especialmente con la fototoxicidad y hepatotoxicidad.
Concentración plasmática tóxica de voriconazol: concentración peak > 9,0 µg/ml.
Concentración valle: luego de 3-5 días de tratamiento, la muestra para medición valle se obtiene 30 min antes de la próxima dosis. Esta concentración está relacionada con la eficacia del tratamiento.
Concentración efectiva para profilaxis: > 0,5 µg/ml.
Rango terapéutico: 1- 5,5 µg/ml. Para tratamiento de aspergilosis invasora se sugiere concentraciones plasmáticas ≥ 2,0 µg/ml.
Ajuste de dosis
Tratamiento con voriconazol: En pediatría es frecuente observar dificultades en lograr concentraciones plasmáticas adecuadas. Si las concentraciones valle se encuentran < 1 µg/ml se recomienda ajustar dosis a 18 mg/kg/día, fraccionada cada ocho horas y controlar concentración plasmática cinco días después.
Profilaxis con voriconazol: Si la concentración valle es < 0,5 µg/ml, se recomienda ajustar la dosis a 10 mg/kg/día, fraccionado cada 12 h, vía oral, tomando en consideración que la presencia de enfermedad inflamatoria intestinal (ej.: Enfermedad injerto contra hospedero, enfermedad de Crohn) implica ajuste a tratamiento IV58–60.
En conclusión, el enfrentamiento terapéutico de los PHO requiere una mirada integral, desde el conocimiento detallado de la situación del paciente, el riesgo que significa el episodio, la epidemiología institucional y la definición de procesos diagnósticos terapéuticos según la condición clínica del paciente, en los que se debe asegurar el adecuado estudio para precisar la etiología y el inicio precoz de terapias de mayor espectro a altas dosis, que deberá ajustarse según resultados del estudio microbiológico y la evolución del paciente. En nuestra opinión, es muy relevante para la práctica clínica en los hospitales públicos que atienden PHO, contar con los protocolos terapéuticos aquí presentados, adaptados a su epidemiología, y que se aseguren en los arsenales de sus farmacias los antimicrobianos mencionados, estableciendo para las situaciones excepcionales de ausencia de alguno de estos fármacos, mecanismos expeditos de acceso a fin de cumplir con la premisa máxima de terapia oportuna.
