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Introducción
La histoplasmosis diseminada es una micosis sistémica endémica, causada por el hongo dimórfico Histoplasma capsulatum. Es una enfermedad cosmopolita. Se ha estimado que existen mundialmente 40 millones de enfermos y se calculan 200.000 casos nuevos al año1.
Las manifestaciones clínicas de la histoplasmosis dependen principalmente de la carga fúngica inhalada, del estado inmunológico del paciente y de la virulencia de la cepa infectante. La presentación de la enfermedad suele tener curso benigno en inmunocompetentes, siendo la forma diseminada una rareza en los mismos. Por el contrario, es la forma más frecuente en inmunosuprimidos, especialmente en aquellos que padecen el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)2. El 90% de los casos se registra en este grupo de pacientes3. Es aceptada como enfermedad marcadora de síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) desde 19874. La asociación VIH-histoplasmosis en nuestro país ha sido comunicada con una prevalencia entre 5,3 y 6%5.
El microorganismo crece en suelos húmedos y en climas templados. La presencia de excrementos de pájaros y murciélagos acelera la esporulación y las corrientes de aire dispersan los conidios distancias importantes. De esta forma, aumenta la exposición a los mismos en poblaciones distantes4. Actualmente, la frecuente migración, el turismo y las actividades laborales hacen de esta enfermedad la micosis respiratoria más frecuente del mundo5.
Los objetivos del trabajo son describir las principales características epidemiológicas de la población y presentación clínica de pacientes co-infectados con VIH e histoplasmosis diseminada y comparar los datos obtenidos con la literatura médica disponible, determinar otras infecciones oportunistas (IO) concomitantes, antecedentes de enfermedades marcadoras de SIDA, estado inmunológico del hospedero al momento de la infección, sensibilidad de los hemocultivos y mortalidad durante la internación.
Materiales y Métodos
Se llevó a cabo una búsqueda retrospectiva de todos los casos de pacientes con histoplasmosis diseminada y serología positiva para VIH ingresados en la base de datos del Servicio de Clínica Médica y Servicio de Micología del Hospital Nacional Profesor Alejandro Posadas, Buenos Aires, Argentina, desde el 1 de abril de 2011 hasta el 31 de julio de 2017.
Se realizó un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo.
Se recogieron de forma sistemática los datos a partir de la historia clínica de pacientes internados o ambulatorios y los mismos se volcaron en una ficha confeccionada para tal objetivo (Anexo 1).
Se consideraron las siguientes características: sexo, edad, estado inmunológico, manifestaciones clínicas, inicio de la sintomatología, momento de la consulta con el equipo de salud, adherencia al tratamiento antiretroviral (TARV), tipo de muestras donde se aisló H. capsulatum, alteraciones de laboratorio, otras infecciones oportunistas al momento de la consulta, antecedentes de otras enfermedades marcadoras de SIDA, tratamiento recibido, mortalidad durante la internación o durante los tres primeros meses luego del diagnóstico en pacientes ambulatorios.
El diagnóstico de histoplasmosis se estableció por la identificación de H. capsulatum en muestras clínicas de los pacientes (sangre, piel, mucosas, material respiratorio y biopsias tisulares). Se realizaron exámenes micológicos directos y cultivos. Primeramente, se visualizaron levaduras intracelulares con tinción bipolar en el citoplasma de macrófagos teñidos con coloración de Giemsa. Luego se aisló el hongo mediante el cultivo a 37°C, en agar infusión cerebro corazón adicionado con cloranfenicol, para obtener su fase levaduriforme y a 28°C, en agar Sabouraud miel con cloranfenicol y agar Sabouraud Dextrosa con cloranfenicol y cicloheximida, para obtener su fase filamentosa. Posteriormente, se identificó la fase micelial en base a características macro y micromorfológicas de la colonia que, a temperatura ambiente, crece como un micelio filamentoso y su disociación muestra micro y macroconidias.
Se incluyó el recuento de linfocitos T CD4 sólo si se contaba con el dato al momento del diagnóstico de histoplasmosis o los seis meses previos al mismo.
Criterios de exclusión
Pacientes mayores de 18 años, libres de infección por VIH, con diagnóstico de histoplasmosis diseminada.
Pacientes mayores de 18 años, infectados por VIH, que presenten cuadro compatible sin confirmación micológica.
Pacientes mayores de 18 años, con patología oncológica, inmunodeficiencia primaria u otra enfermedad, que utilice en su tratamiento inmunosupresores.
Las variables categóricas fueron descritas a través de frecuencias y porcentuales y las cuantitativas con media y desvío estándar (DE) o mediana y rango intercuartil (RIC) según corresponda. Se utilizó para el análisis el programa INFOSTAT.
Resultados
De los 37 pacientes con diagnóstico de infección por VIH e histoplasmosis diseminada, 67,6% fueron varones, con una relación hombre/mujer de 2:1. La edad media fue de 41 años (DE 10,4).
El 43,2% de los pacientes no sabía su serología en forma previa a la consulta por histoplasmosis. La mediana del recuento de LT CD4 fue de 19 céls/uL (RIC 30).
La demora en la consulta arrojó una mediana de 61 días (RIC 59), consultando sólo 11% antes del mes del inicio de la sintomatología.
Las principales manifestaciones clínicas fueron: síndrome de impregnación: febrícula, pérdida de peso, sudoración nocturna (67,6%), fiebre (64,9%), síntomas respiratorios (62,2%), manifestaciones cutáneas (45,9%), manifestaciones mucosas (32,4%), manifestaciones muco-cutáneas (67,5%) y síntomas digestivos (29,7%) (Tabla 1).
Tabla 1 Manifestaciones clínicas en pacientes con infección por VIH e histoplasmosis diseminada (n = 37)
| Síntomas o hallazgos | n de casos | % |
|---|---|---|
| Síndrome de impregnación | 25 | 67,6 |
| Fiebre | 24 | 64,9 |
| Síntomas respiratorios | 23 | 62,2 |
| Manifestaciones cutáneas | 17 | 45,9 |
| Manifestaciones mucosas | 12 | 32,4 |
| Síntomas digestivos | 11 | 29,7 |
| Otros | 9 | 24,3 |
Entre las alteraciones de laboratorio se encontró: anemia en 94,6% de los pacientes, leucopenia en 67,6%, plaquetopenia en 43,2%. El 75,7% presentó bicitopenia y 32,4% pancitopenia. Se evidenció aumento de transaminasas en 43,2% y aumento de fosfatasa alcalina (FAL) en 29,7%. Trece pacientes tenían lactato deshidrogenasa (LDH) elevada (35,1%). Se realizó medición de ferritina en 35% de los pacientes y de éstos 76,9% presentaban elevación de la misma (Tabla 2).
Tabla 2 Alteraciones de laboratorio en pacientes con infección por VIH e histoplasmosis diseminada (n = 37)
| Alteraciones de laboratorio | n | % |
|---|---|---|
| Anemia | 35 | 94,6 |
| Bicitopenia | 28 | 75,7 |
| Leucopenia | 25 | 67,6 |
| Elevación de transaminasas | 16 | 43,2 |
| Plaquetopenia | 16 | 43,2 |
| Pancitopenia | 12 | 32,4 |
| Elevación de fosfatasa alcalina | 11 | 28,7 |
Se recuperó H. capsulatum de lavado bronquioloalveolar (BAL) en 27% de los casos, de muestras cutáneas 40,5% y de muestras mucosas en 24,3% (12 pacientes). En 75% (9/12) la lesión se ubicaba en la cavidad oral y la totalidad de las mismas (9/9) se localizó en el paladar. El 25% restante se recuperó de amígdalas, faringe y laringe (3/12). Además, se recuperó H. capsulatum de la escarificación de la mucosa del tabique nasal de un paciente con perforación del mismo en el examen físico. También se aisló en biopsias de intestino delgado y ganglios linfáticos.
Se obtuvo hemocultivos en 73% de los pacientes; el resultado fue positivo en 70,4% (19/27).
Se realizó reacción de polimerasa en cadena (RPC) dirigida a una pro teína de 100 KDa esencial para la supervivencia del hongo en las células humanas6, en siete muestras de lesiones mucosas (mucosa yugal, paladar, tabique nasal, amígdala, laringe e intestino delgado). La misma fue positiva en seis casos. Se realizó en tres muestras de piel y en una muestra respiratoria. En estos casos se obtuvo resultado positivo.
El 86,5% no tuvo otra IO concomitante al momento del diagnóstico. El 13,5% que sí la tuvo (5/37) presentó: candidiasis esofágica, criptococosis diseminada, toxoplasmosis cerebral, sarcoma de Kaposi cutáneo, tuberculosis pulmonar, salmonelosis sistémica no tífica y Mycobacterium avium intracellulare (MAI) (Tabla 4). En 83,8% de los pacientes la histoplasmosis diseminada fue la primera enfermedad marcadora de SIDA (31/37).
Tabla 3 Tipo de muestra a partir de las cuales se realizó el diagnóstico de histoplasmosis diseminada (HD) en pacientes con infección por VIH
| Tipo de muestra (n = 37) | n | % |
|---|---|---|
| Escarificación/biopsia cutánea | 15 | 40,5 |
| Lavado bronquiolo-alveolar | 10 | 27 |
| Escarificación/biopsia de mucosa | 9 | 24,3 |
| Esputo | 3 | 8,1 |
| Biopsia ganglionar | 2 | 5,4 |
| Biopsia de laringe | 1 | 2,7 |
| Biopsia faríngea | 1 | 2,7 |
| Exudado de fauces | 1 | 2,7 |
| Biopsia de intestino | 1 | 2,7 |
| Biopsia de amígdala | 1 | 2,7 |
| Biopsia ganglionar | 1 | 2,7 |
| Biopsia bronquial | 1 | 2,7 |
Tabla 4 Infecciones oportunistas concomitantes al diagnóstico de histoplasmosis diseminada en 5/37 (13,5%) casos con infección por VIH/SIDA
| Infección oportunista | n | % |
|---|---|---|
| Candidiasis esofágica | 2 | 5,4 |
| Criptococosis diseminada | 1 | 2,7 |
| Mycobacterium avium intracellulare | 1 | 2,7 |
| Sarcoma de Kaposi cutáneo | 1 | 2,7 |
| Tuberculosis pulmonar | 1 | 2,7 |
| Toxoplasmosis cerebral | 1 | 2,7 |
| Salmonelosis sistémica no tífica | 1 | 2,7 |
De los pacientes que sabían su serología al momento del diagnóstico, 66,6% no tomaba TARV (14/21) y 33,4% (7/21) lo hacía en forma irregular.
Un paciente se retiró de la institución luego de recibir el diagnóstico, sin iniciar tratamiento y no se conocen datos de su evolución. Un paciente se trató en forma ambulatoria con itraconazol (1/36) y otro se derivó para realizar tratamiento con anfotericina en otro centro. De este último, se desconoce su evolución posterior. El 94,4% de los pacientes (34/36) se internó y realizó tratamiento con anfotericina deoxicolato 1 mg/kg/día más itraconazol.
El paciente que se trató en forma ambulatoria evolucionó favorablemente. De los pacientes que se internaron, se registró una mortalidad de 14,7% (5/34).
Discusión
La histoplasmosis diseminada en pacientes con infección por VIH es una enfermedad potencialmente mortal y es la segunda micosis sistémica más frecuente en Argentina luego de la criptococosis en estos pacientes7.
La inmunidad celular suele controlar la diseminación. Por eso, la infección por VIH constituye el factor de riesgo más importante. Otras causas de inmunosupresión como inmunodeficiencias primarias, malignidad o farmacológicas asociadas al trasplante de órganos o tratamiento de enfermedades autoinmunitarias también permiten un escenario propicio para la diseminación hematógena del hongo8,9.
Kauffman señala que la administración masiva de TARV en E.U.A. contribuyó a disminuir sustancialmente la prevalencia de la histoplasmosis diseminada asociada al VIH en ese país8. Sin embargo, la micosis constituye una infección oportunista importante en nuestro medio. A pesar de que desde el año 2014 la indicación de TARV es universal, la totalidad de los pacientes estudiados no recibía la medicación o lo hacía en forma irregular. Esto podría estar en relación con las dificultades socioeconómicas de la población estudiada y las fallas en la accesibilidad al sistema de salud, que impacta directamente en el diagnóstico y seguimiento de la infección por VIH.
La histoplasmosis diseminada constituyó la primera enfermedad marcadora de SIDA en 83,8% de los casos. Nuestro resultado fue mayor en comparación con algunas publicaciones3. El 43,2% desconocía su serología al momento de la consulta, similar a lo informado previamente3. Esto muestra indirectamente que un importante porcentaje de la población infectada con VIH en Argentina desconoce su diagnóstico.
Nuestro estudio encontró una mayor frecuencia en hombres que en mujeres. Sin embargo, la diferencia fue menor que los datos publicados por otros investigadores3,10. El recuento de LT CD4 se recabó en 94,6% de los pacientes y fue inferior a 150 céls/uL en la totalidad de los mismos, frecuencia coincidente con la literatura médica4. La edad media de presentación fue similar a lo publicado por otras series.
El cuadro clínico de pacientes con histoplasmosis diseminada y VIH suele ser inespecífico. Se ha informado la tríada de fiebre, pérdida de peso y tos en 50% de los pacientes11,12. Las manifestaciones de compromiso gastrointestinal son: dispepsia, náuseas, vómitos y diarrea. Las lesiones cutáneas pueden ser pápulas, placas, pústulas, úlceras, lesiones moluscoides, lesiones necróticas e incluso, eritema nodoso. El compromiso mucocutáneo es más frecuente en América Latina, con series que informan su frecuencia entre 40 y 80%3,9, mientras que en América del Norte la frecuencia es aproximadamente de 10%7,11–15.
Debido a que la histoplasmosis diseminada se presenta con síntomas constitucionales como pérdida de peso y fiebre, la tuberculosis diseminada es un diagnóstico diferencial importante16. El frecuente compromiso cutáneo de la histoplasmosis en América Latina en comparación con Norteamérica simplifica en cierta forma el diagnóstico15. Sin embargo, es posible la co-infección. Por este motivo, se deberían investigar ambos agentes16. En nuestro estudio, 13,5% presentó infecciones oportunistas concomitantes (5/37). Sólo uno de ellos presentó tuberculosis pulmonar. Esto difiere de la literatura internacional que publica entre 8 y 15% de co-infección8,17. Los investigadores creemos que esto podría deberse a que no se recabaron datos acerca del seguimiento posterior de estos pacientes.
Los hallazgos de laboratorio frecuentemente resultan inespecíficos pudiendo encontrarse compromiso hematológico con citopenias. Sólo un paciente no presentó alteración hematológica alguna. En los casos que presentan fosfatasa alcalina (FAL) y enzimas hepáticas elevadas, podría corresponder a compromiso hepático por esta infección. Sin embargo, cabe aclarar que este estudio no diferenció pacientes con hepatitis C crónica por no contar con el dato en la mayoría de los casos. Esta circunstancia dificulta la relación entre compromiso hepático por H. capsulatum y compromiso hepático de cualquier otra etiología.
Histoplasma capsulatum puede afectar áreas inusuales en pacientes con inmunocompromiso profundo. Los sitios más frecuentemente comprometidos son la lengua, la mucosa yugal y el paladar18,19. En nuestra serie se aisló el hongo de 12 muestras de mucosas. En los casos en que la lesión se ubicaba en la cavidad oral, la totalidad de las mismas (9/9) se localizó en el paladar. Otra característica importante son los síntomas respiratorios. En nuestra serie se aisló H. capsulatum en 86,7% de los pacientes estudiados por síntomas respiratorios.
Los hemocultivos fueron positivos en 70,4% de los casos. Este dato es algo menor que el de la literatura científica que informa una sensibilidad de 80% cuando se recurre a las técnicas de lisis/centrifugación11.
El diagnóstico de la histoplasmosis diseminada suele requerir algún tiempo y procedimientos invasivos para la obtención de muestras tisulares. Los estudios serológicos pueden ser realizados rápidamente, pero resultan negativos en 75% de los pacientes con SIDA11. La detección antigénica del hongo en plasma y orina es una herramienta diagnóstica de utilidad y que se puede realizar rápidamente pero no se encuentra disponible en todos los centros2,12. La observación microscópica del hongo está limitada por la calidad de la muestra y el entrenamiento del operador. En ocasiones, el hongo no produce los conidios característicos de la fase micelial o presenta morfologías coloniales aberrantes, lo que dificulta, demora o impide su identificación. Los métodos moleculares basados en técnicas de RPC resultan atractivos por obtener resultados rápidos y con alta especificidad. La RPC es una herramienta sencilla y prometedora para el diagnóstico rápido de esta micosis. Sin embargo, tampoco se encuentra actualmente disponible en todos los centros20,21. En este trabajo se obtuvieron resultados muy alentadores; sin embargo, debido a la pequeña muestra de pacientes se requerirán futuros estudios para la confirmación.
El tratamiento de elección para pacientes con histoplasmosis diseminada moderadamente grave y grave puede ser anfotericina liposomal 3 mg/kg/día o anfotericina deoxicolato 0,7-1 mg/kg/día por una o dos semanas seguida de itraconazol 200 mg cada 12 h por 12 meses. En los casos de enfermedad leve a moderada podrá realizarse tratamiento con itraconazol 200 mg cada 12 h por 12 meses4.
Los autores concluimos que la histoplasmosis diseminada es una enfermedad grave en los pacientes con infección por VIH/SIDA. Los síntomas clínicos, hallazgos físicos y datos de laboratorio suelen ser inespecíficos. El aislamiento del microorganismo puede demorar tiempo, ser dificultoso y requerir toma de muestras en forma invasiva. La enfermedad está claramente ligada al estado inmunológico de los pacientes. Por dicho motivo, debería pensarse como diagnóstico diferencial en todo paciente infectado por VIH con síndrome febril prolongado, especialmente si tiene LT CD4 menores a 150 céls/uL, citopenias y/o lesiones mucocutáneas concomitantes de etiología no aclarada. Puede existir la presentación junto a otras enfermedades oportunistas. Resulta de suma importancia la concientización de los equipos de salud y la población en general acerca de la detección temprana del VIH y la adherencia al TARV como medida más útil en la prevención de la morbimortalidad por histoplasmosis diseminada.
