Spanish (pdf)
Article in xml format
Automatic translation
Cited by SciELO 
Cited by Google 
Similars in
SciELO 
Similars in Google 
Permalink
Las enfermedades priónicas son patologías neurodegenerativas de rápido avance con desenlace fatal, provocadas por el mal plegamiento de la proteína priónica, la cual, al contactarse con otras proteínas normales, las transforma en patológicas, aumentando exponencialmente su número en el tejido cerebral1.
La enfermedad priónica más descrita es la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), la que puede clasificarse en esporádica (85%), familiar (10%), iatrogénica y variante2. El sello fisiopatológico de la enfermedad es el mal plegamiento de la proteína priónica celular (PrPc) que normalmente presenta una conformación de hélices alfa, en una donde predominan las láminas beta, llamada proteína priónica scrapie (PrPsc), menos soluble y susceptible de proteólisis2,3. Posteriormente se deposita en diferentes zonas del encéfalo, principalmente en corteza cerebral, ganglios basales, tálamo y cerebelo, con posterior activación de la microglía, neuroinflamación y finalmente neurodegeneración y espongiosis2,4. La PrPc es codificada por el gen PRNP en el cromosoma 20, cuyas mutaciones dan origen a las formas familiares de la enfermedad y, por otra parte, presenta un polimorfismo en el codón 129, que puede codificar el aminoácido valina (V) o metionina (M). Basado en este polimorfismo, se ha agrupado la enfermedad en 6 diferentes genotipos (MM1, MV1, VV2, MV2, VV1 y MM2) que se condicen con ciertas características clínicas y anatomopatológicas2,3,4,5.
La incidencia anual mundial de la ECJ esporádica es de 1-2 casos por millón de habitantes2,4,6, y según series nacionales, la incidencia en Chile sería mayor, con 3,5 casos por millón de habitantes7,8. Los criterios diagnósticos de la ECJ esporádica han cambiado a través de la historia, según la existencia de exámenes paraclínicos que apoyan la sospecha, siendo el diagnóstico definitivo neuropatológico. Los criterios inicialmente se basaban en la clínica y electroencefalograma (EEG), luego se añadieron la proteína 14-3-3 en líquido cefalorraquídeo (LCR) y la resonancia magnética (RM) de cerebro, hasta la actualidad, en que se han identificado diferentes mutaciones del gen PRNP y polimorfismos en el codón 1295 y, más recientemente, la técnica fluorimétrica real-time quaking-induced conversion (RT-QuIC) que detecta pequeñas cantidades de proteína priónica anormal en LCR u otros tejidos9. Los criterios diagnósticos actuales para ECJ probable requieren la presencia de un síndrome demencial rápidamente progresivo asociado a dos o más de los siguientes signos clínicos: mioclonías, alteración visual/cerebelosa, síntomas o signos piramidales o extrapiramidales y mutismo akinético, y, al menos, un examen paraclínico alterado (RM, EEG, proteína 14-3-3 o RT-QuIC)10,11.
A continuación, presentamos un estudio de las características clínicas, imagenológicas y electroencefalográficas de 17 pacientes con diagnóstico de ECJ probable.
Pacientes y Métodos
Estudio de una serie de casos donde se revisaron fichas clínicas de 53 pacientes hospitalizados en el Servicio de Neurología del Hospital Barros Luco Trudeau (HBLT) de Santiago de Chile, con el diagnóstico de ingreso o egreso de “síndrome demencial en estudio” o “síndrome demencial rápidamente progresivo”, en el período comprendido entre enero de 2014 y enero de 2019. Luego de la revisión de sus fichas clínicas, se seleccionaron 17 pacientes que cumplían los criterios diagnósticos para ECJ probable. Se obtuvieron datos de edad al diagnóstico, sexo, factores de riesgo cardiovascular, antecedente de familiar en primer grado afectado por ECJ, además de las fechas de inicio de los síntomas, de hospitalización para estudio y de fallecimiento, con lo cual se obtuvieron los tiempos desde el inicio de síntomas a la hospitalización y tiempo de sobrevida. Se obtuvo información respecto de síntomas y signos al momento del diagnóstico, agrupándose en síndromes: frontal y sus tres divisiones anátomo-funcionales (dorsolateral/disejecutivo, medial/apático y orbitofrontal/desinhibitorio), amnésico, alucinatorio, afásico/mutismo akinético, alteraciones visuales, piramidal, extrapiramidal, atáxico-cerebeloso, mioclónico, convulsivo y status epiléptico (focal o generalizado). Todos los pacientes fueron sometidos a estudio con RM de cerebro de 1.5 tesla y EEG estándar. En todos los casos se obtuvieron secuencias de Diffusion-weighted Imaging (DWI), Apparent Diffusion Coefficient (ADC) y fluid attenuated inversión recovery (FLAIR). Los hallazgos patológicos en la RM, dados por la presencia de hiperintensidad en secuencias de DWI (con correlato en ADC) y FLAIR, se agruparon según topografía en: corteza frontal, parietal, temporal, occipital e insular, núcleo caudado, tálamo y putamen, y lateralidad (derecha o izquierda). Los hallazgos electroencefalográficos se agruparon según el patrón predominante encontrado: normal, lentitud theta-delta generalizada, actividad epileptiforme interictal (puntas, puntas lentas o punta-onda lenta focal o generalizada), descargas epileptiformes lateralizadas periódicas (periodic lateralized epileptiform discharges, PLEDs), patrón pseudoperiódico (ondas bi o trifásicas de duración 100-300 milisegundos, a 0,5-2 Hertz) y status epiléptico convulsivo (SEC) focal o generalizado. Tanto para RM como para EEG, se cuantificó el tiempo en meses transcurrido desde el inicio de los síntomas a la realización del examen. Todos los pacientes fueron sometidos a exámenes de diagnóstico diferencial que incluyeron laboratorio general, nivel vitamina B12, serología sífilis, VIH, TC de tórax-abdomen-pelvis, estudio de LCR y en un caso panel de encefalitis autoinmune, los cuales fueron negativos en la serie de pacientes presentada. En HBLT no se cuenta con estudio de proteína 14-3-3, por lo que no se realizó. Los datos fueron recolectados de manera anonimizada en una planilla Excel y analizados con el software STATA v16. Se presentan como promedio y desviación estándar o mediana, Q1 y Q3, según su distribución.
Este estudio fue evaluado y aprobado por el Comité de Ética del Servicio de Salud Metropolitano Sur.
Resultados
I. Antecedentes generales
De los 17 pacientes estudiados, el promedio de edad al momento del diagnóstico fue de 62,6 años (DS 10,5). Hubo dos pacientes menores de 50 años (45 y 46 años). Se encontró una leve preponderancia femenina (53%). El 23,5% de los enfermos tenía antecedente familiar de ECJ. La mediana del tiempo entre el inicio de los síntomas y la hospitalización fue de 3 meses (Q1: 2, Q3: 5). La mediana de tiempo de sobrevida desde el inicio de los síntomas hasta el fallecimiento fue de 4 meses (Q1: 4, Q3: 11). La edad promedio de fallecimiento fue de 63 años (DS 10,6) (Tabla 1).
Tabla 1 Resumen de antecedentes generales
| Edad promedio al diagnóstico | 62,6 (± 10,5) años | |
| Distribución por rango etario | Años | n (%) |
| < 50 | 2 (11,8) | |
| 50-60 | 4 (23,5) | |
| 61-70 | 9 (53) | |
| 71-80 | 0 | |
| > 80 | 2 (11,8) | |
| Sexo | Mujeres | Hombres |
| n = 9 (52,9%) | n = 8 (47,1%) | |
| Factores de riesgo cardiovascular | Hipertensión arterial | n = 9 (53%) |
| Dislipidemia | n = 5 (29,4%) | |
| Diabetes mellitus | n = 3 (17,6%) | |
| Tabaquismo | n = 2 (11,8%) | |
| Antecedente familiar de ECJ | n = 4 (23,5%) | |
| Edad promedio de fallecimiento | 63 (± 10,6) años |
II. Presentación clínica
Los hallazgos clínicos más frecuentes al momento del diagnóstico fueron el síndrome amnésico (88%), en segundo lugar, el síndrome mioclónico (76%) y en tercer lugar tanto el síndrome atáxico-cerebeloso como el síndrome frontal (70,6%). Cabe destacar que 29,4% se presentó con un síndrome convulsivo y 17, 6% presentó un SEC (Tabla 2).
Tabla 2 Síndromes clínicos al momento del diagnóstico
| Síndrome | n (%) | |
|---|---|---|
| Frontal (total) | 12(70,6) | |
| – Orbitofrontal | 7 (41,3) | |
| – Medial | 4(23,5) | |
| – Dorsolateral | 10 (58,8) | |
| Amnésico | 15 (88,2) | |
| Alucinatorio | 6(35,3) | |
| Afásico/mutismo akinético | 7 (41,2) | |
| Alteraciones visuales | 2 (11,8) | |
| Piramidal | 6(35,3) | |
| Extrapiramidal | 2 (11,8) | |
| Atáxico-cerebeloso | 12(70,6) | |
| Mioclónico | 13 (76) | |
| Convulsivo | Inicio generalizado: 4 (23,5) | |
| Inicio focal: 1 (5,9) | ||
| Total: 5 (29,4) | ||
| Status convulsivo | Generalizado: 2 (11,8) | |
| Focal: 1 (5,9) | ||
| Total: 3 (17,6) | ||
III. Resonancia magnética (RM)
La mediana de tiempo desde el inicio del cuadro hasta que se realizó la RM fue de 2 meses (Q1: 2, Q3: 5). Todos los pacientes presentaron alteraciones. El compromiso del caudado fue el hallazgo más frecuente (82,4%), seguido de la corteza frontal (70,6%) y en tercer lugar la corteza parietal y el tálamo (52,9% cada uno) (Tabla 3). En cuanto a la lateralidad, en general se aprecia una simetría de las topografías afectadas (Figura 1).
Figura 1 Lateralidad de la afectación de las diferentes áreas comprometidas en resonancia magnética.
Tabla 3 Hallazgos de RM cerebro (hiperintensidad DWI/FLAIR con correlato en ADC) al momento del diagnóstico
| Topografía | n (%) |
|---|---|
| Corteza frontal | 12 (70,6) |
| Corteza parietal | 9(53) |
| Corteza temporal | 5 (29,4) |
| Corteza occipital | 3 (17,6) |
| Ínsula | 3 (17,6) |
| Caudado | 14 (82,4) |
| Putamen | 7 (41,2) |
| Tálamo | 9 (52,9) |
RM: Resonancia magnética; DWI: Diffusion-weighted Imaging; FLAIR: fluid attenuated inversión recovery; ADC: Apparent Diffusion Coefficient.
IV. Electroencefalograma
La mediana de tiempo entre el inicio de los síntomas y la realización del examen fue de 2 meses (Q1:2, Q3:11). El 94,1% de los pacientes tuvo un EEG alterado. El 64,7% de los pacientes se realizó el EEG dentro de los primeros 3 meses de la enfermedad. Los principales hallazgos patológicos se esquematizan en la Tabla 4. Todos los pacientes con EEG alterado presentaron una lentitud theta-delta generalizada como ritmo de base, siendo este un hallazgo exclusivo en 11,8%. El patrón pseudoperiódico se encontró en 5 pacientes, de los cuales 4 presentaban una evolución de 3 meses o menos.
Tabla 4 Principales hallazgos del electroencefalograma
| Hallazgo | n (%) |
|---|---|
| Normal | 1 (5,9) |
| Actividad epileptiforme interictal focal | 4(23,5) |
| Lentitud theta-delta generalizada aislada | 2 (11,8) |
| Patrón pseudoperiódico | 5 (29,4) |
| Status epiléptico | |
| Generalizado | 2 (11,8) |
| Focal | 1 (5,9) |
| Total | 3 (17,6) |
| PLEDs | 2 (11,8) |
En todos los casos anormales, se encontró lentitud theta-delta generalizada como ritmo de base. PLEDs: periodic lateralized epileptiform discharges.
Discusión
El HBLT es un centro terciario, ubicado en el sector sur de la ciudad de Santiago de Chile y que tiene una población inscrita de aproximadamente 1,2 millones de personas, siendo la población real-mente atendida de aproximadamente 1 millón12. Cuenta con un servicio de neurología hospitalaria, una unidad de electroencefalograma y un servicio de radiología, lo que permite realizar en todos los casos un estudio de imagen y electroencefalográfico adecuado en pacientes con demencia de curso rápidamente progresivo. En nuestro estudio, estimamos una incidencia acumulada de ECJ de 4,7 casos al año por millón de habitantes, lo que es concordante con el mayor número de casos reportados en nuestro país7,8.
La incidencia acumulada estimada en este estudio merece algunas consideraciones. Si bien la población atendida en nuestro hospital es de 1 millón de personas, hay que considerar que la ECJ se presenta principalmente en personas sobre 60 años, aunque se han reportado casos en paciente joven, hasta los 25-30 años2,13, por lo tanto, la población susceptible de desarrollar la enfermedad, considerando el número de personas sobre 20 años que se atienden en el HBLT corresponde a 740.000 personas12. Por otra parte, si bien el HBLT es un centro terciario donde se derivan pacientes neurológicos desde centros públicos de menor complejidad del área sur de Santiago, esta serie de casos no considera pacientes hospitalizados en otros centros (públicos o privados) dentro del cálculo, por lo cual, este número podría ser aun mayor.
La distribución etaria reportada en series nacionales e internacionales muestra una mayor incidencia sobre los 60 años, una leve predominancia en mujeres (1,4:1) y un promedio de sobrevida en torno a los 6 a 7 meses para todos los subtipos genéticos4. Nuestra serie muestra aspectos similares, ya que se encontró una discreta preponderancia en mujeres y aproximadamente dos tercios de los casos se presentaron sobre los 60 años. La mediana del tiempo de sobrevida fue levemente menor a lo reportado en la literatura. Cabe destacar la presencia de dos pacientes con inicio de los síntomas antes de los 50 años, quienes no tenían antecedentes familiares de la enfermedad.
Como se mencionó previamente, la forma más frecuente de ECJ es la esporádica, seguida de la forma familiar6, siendo esta última mucho más frecuente en nuestro país, en comparación a lo descrito internacionalmente, con alrededor de un tercio de los casos7,14. En nuestra serie, el 23,5% tenía el antecedente de un pariente afectado en primer o segundo grado, lo cual se condice con lo anteriormente expuesto. Esto tiene importantes repercusiones en la familia, en cuanto a cuestionamientos sobre la posibilidad de desarrollar la enfermedad.
La ECJ se caracteriza por tener una presentación clínica heterogénea donde el síntoma cardinal es la demencia de curso rápidamente progresivo, asociado a síntomas constitucionales inespecíficos (compromiso del estado general, baja de peso, alteraciones del sueño), síntomas neuropsiquiátricos (depresión, irritabilidad, agresividad, apatía, cambios de personalidad) y síntomas neurológicos variados que revelan el depósito de la proteína priónica anormal en diferentes localizaciones del encéfalo4,15. Los hallazgos clínicos neurológicos que más comúnmente hacen sospechar esta enfermedad son las alteraciones de funciones cerebrales superiores, las mioclonías y la ataxia16, los cuales son los síndromes más frecuentemente encontrados en nuestra serie al momento de la consulta. Esta presentación clínica asociada a la edad de presentación y tiempo promedio de sobrevida podrían hacer presumir que la mayoría de los pacientes de nuestra serie corresponderían a la variante MM1/MV1, la más frecuente dentro de los genotipos descritos (65%)2,4. Otro aspecto relevante es la presencia de síndrome convulsivo en casi un tercio de los casos, lo cual fue superior a la mayoría de las series, en las cuales se reporta en 10-15%17. Además, casi un quinto de los pacientes presentó un SEC al momento del ingreso. Si bien, en la literatura actual no se considera una presentación clínica habitual, se han descrito casos de SEC generalizado, focal17,18 y status epiléptico no convulsivo (SENC)19,20. Por lo tanto, en pacientes añosos con status epiléptico sin etiología clara, se debe considerar la ECJ dado su pronóstico.
La sensibilidad y especificidad reportados para la RM son de 83-95%21 y 92-96%4,22,23, respectivamente, lo cual lo convierte en un examen muy útil para el diagnóstico. En nuestra serie, la RM se encontró alterada en todos los casos, lo cual se condice con lo señalado. Los hallazgos image-nológicos principales fueron la hiperintensidad del núcleo caudado, seguido de corteza frontal, parietal, tálamo y putamen. En cuanto a la late-ralidad, se observó, en general, un compromiso simétrico. Cabe mencionar que el compromiso de la corteza frontal imagenológicamente fue de igual porcentaje al compromiso clínico y que la afectación occipital no fue preponderante, lo cual coincide con el bajo porcentaje de pacientes con manifestaciones clínicas visuales en nuestra serie. Si bien los criterios imagenológicos para el diagnóstico de ECJ excluyen las lesiones aisladas en corteza frontal por el aumento de falsos positivos en la secuencia de DWI10, en nuestro estudio esta región sí fue contemplada, ya que en todos los casos se acompañó de alteraciones en otras localizaciones.
El estudio electroencefalográfico es otro elemento que apoya el diagnóstico, aunque tiene como limitación su baja sensibilidad (66%)21. El hallazgo típico corresponde a la actividad pseudoperiódica, que también puede presentarse en enfermedades con manifestaciones clínicas similares a ECJ (encefalitis autoinmune, encefalopatía hepática, intoxicación por litio, linfoma intracerebral)24. Este patrón suele ser tardío (generalmente después de los 3 meses) y se da principalmente en las formas MM1/MV1 (hasta 80%)2, siendo infrecuente en otros genotipos, lo cual explicaría en parte su sensibilidad25. En nuestra serie, encontramos este patrón en aproximadamente un tercio de los casos, pero al contrario de lo descrito, 4 de los 5 pacientes que presentaron esta alteración lo hicieron en los primeros 3 meses de la enfermedad, lo cual puede ser atribuido al bajo tamaño de la muestra. Solo un paciente presentó un EEG normal, el cual fue realizado tardíamente (12 meses) pudiendo tratarse de una forma distinta a MV1/MM1, ya que además la sobrevida fue de 13 meses. El hallazgo más común fue la presencia de un enlentecimiento generalizado como ritmo de base, que da cuenta de una afectación difusa o multifocal cerebral y que suele estar presente desde etapas tempranas26. Por último, es de gran interés la presencia de status epiléptico en casi un quinto de los casos, dentro de los cuales se encontraron dos status generalizados y uno focal. En nuestra serie no se encontraron pacientes con status epiléptico no convulsivo, pero existen múltiples reportes de su ocurrencia en esta enfermedad y muchas veces, este puede coexistir con la actividad pseudoperiódica, pudiendo incluso enmascararla16,20,27.
El principal diagnóstico diferencial de ECJ a considerar actualmente es la encefalitis autoinmune (asociada a neoplasia o no) y durante casi todo el período de esta revisión, el panel de anticuerpos para su estudio no estaba disponible en Chile, por lo cual no se dispuso del examen en la gran mayoría de los casos.
Respecto al tratamiento, no existe terapia curativa, por lo que se basa en manejo sintomático (manifestaciones neuropsiquiátricas, infecciones, convulsiones), prevención de complicaciones asociadas a la postración, cuidados de fin de vida y acompañamiento a las familias.
Conclusión
La ECJ es la enfermedad priónica más frecuente, no obstante, es una entidad poco habitual, con una tasa de incidencia llamativamente más alta en nuestro país. Dado su amplio espectro de manifestaciones sistémicas, psiquiátricas y neurológicas, requiere un alto índice de sospecha luego de realizar el diagnóstico diferencial con otras enfermedades potencialmente reversibles, buscando apoyo en los exámenes paraclínicos que sugieran su probable existencia. Evitar el retraso de su diagnóstico es muy importante, ya que nos permite informar a la familia sobre el pronóstico funcional y vital del paciente, que indeclinablemente lleva hacia la muerte en un período corto de tiempo.
