Métodos

La experiencia clínica⁷ consideraba una cohorte de 57 adultos receptores estables de un trasplante renal cambiados desde el tacrolimus innovador (Prograf®, Astellas Pharma US, Inc) por un genérico (Cidimus®, Sandoz International GmbH, Alemania) en dosis 1:1 y controlados clínicamente por ocho meses; se recopilaron todos los procedimientos médicos y de laboratorio que ocurrieron en ese período.

Los medicamentos concomitantes se mantuvieron estables, pero, podían modificarse si era clínicamente necesario. Todas las drogas eran dispensadas en el hospital, lo mismo que las controles, procedimientos y exámenes diagnósticos.

El sujeto de estudio es el período después del cambio y se lo comparó con los ocho meses previos al reemplazo, por lo tanto, no existió un grupo control conformado por pacientes, ya que el reemplazo de tacrolimus no fue un experimento.

En el seguimiento, observamos: 10 episodios infecciosos, 4 hospitalizados, realizamos 5 biopsias del injerto y dos de ellas mostraron hallazgos compatibles de corresponder a un rechazo agudo. Todos los pacientes se citaron a un control extra para corroborar que el cambio había sido satisfactorio desde el punto de vista clínico y de laboratorio, incluida la concentración sanguínea del tacrolimus.

Modelamiento del impacto económico de múltiples reemplazos de tacrolimus

La principal herramienta para evaluar la función del injerto es la creatininemia o la estimación de la velocidad de filtración glomerular (VFGe). Si un trasplantado renal deteriora inexplicadamente su VFGe en 20% y ello no mejora sustancialmente o empeora en un segundo control, es sometido a una biopsia renal para descartar un rechazo agudo.

Utilizando las creatininas de los 4 períodos trimestrales previos y posteriores al cambio de tacrolimus, se calculó la variabilidad funcional renal en ambos períodos. Con ello, se estimó, generando números aleatorios mediante el método de Mersenne-Twister, la probabilidad de observar alzas de creatininas que llevaran a practicar una biopsia⁹ . A pesar de contar un buen número de creatininemias en ambos períodos, se lo amplió utilizando bootstraping ¹⁰ , que consiste, básicamente, en tomar, en forma reiterada, submuestras aleatorias de la muestras iniciales (198 y 181 datos, respectivamente) para estimar sus estadísticos y, en la medida que esas iteraciones o remuestreos se repitan muchas veces, se logrará obtener una aproximación fidedigna de media y varianza de la variable estudiada (variabilidad funcional renal en nuestro caso). Se realizaron 200 iteraciones adicionales en cada período.

Así, se modeló la probabilidad de realización de biopsias en los períodos previo y posterior al cambio de tacrolimus ( Figura 1 ) y se calculó la función de costo B para cada reemplazo que pudiere hacerse, entendiendo que Cenabast podría hacerlo toda vez que licite inmunosupresores.

Figura 1 Función de probabilidad de realización de biopsias renales tras el cambio de tacrolimus 

Aunque solo disponemos de datos de dos tacrolimus, con los precios de adquisición de todos los tacrolimus disponibles en el mercado¹¹ estimaremos, aproximadamente, el ahorro potencial de reemplazos sucesivos a tacrolimus más económicos, ya que licitaciones repetidas permitirían adquirir productos aun más baratos. Como productos de Ascend y Abbot/Recalcine no figuran como aprobados por FDA ni EMA, como sí los otros que se analizarán, se les agregó 10% de variabilidad adicional para los modelamientos.

Asimismo, utilizando las medias y varianzas de la cantidad de comprimidos de cada presentación del primer genérico, se modeló, mediante bootstrapping ¹⁰ , las proporciones de uso de cada presentación para los genéricos disponibles en el mercado.

Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Servicio de Salud Metropolitano Oriente de Santiago.

Resultados

De los 57 pacientes adultos (edad promedio 38 años), 41 eran varones (61%), con un seguimiento posterior al trasplante renal de 49 meses (rango intercuartil 32-65). Tanto concentraciones sanguíneas predosis (C0) de tacrolimus en los dos períodos (8,0 ± 2,2 vs 7,4 ± 1,6 ng/mL; p = 0,354), como dosis diarias (3,88 ± 1,98 versus 4,11 ± 2,05 mg/d; p = 0,308), dosis diarias normalizadas por peso corporal (0,052 ± 0,023 versus 0,055 ± 0,033 mg/Kg/d; p = 0,600), como proporciones de uso de las presentaciones de dosis de tacrolimus (cápsulas de 5 mg/1 mg/ 0,5 mg: 0,043/0,844/0,113 vs 0,053/0,794/0,153; p = 0,992) no difirieron estadísticamente.

Precios de adquisición de los tacrolimus, en dólares (US$): cápsulas de 5 mg/1 mg/0,5 mg: Prograf: 11,57/2,15/1,22 vs Cidimus: 8,19/1,64/0,82. Costos, en US$, asociados a los siguientes procedimientos: Consultas médicas ambulatorias 14, exámenes de laboratorio 20, niveles sanguíneos de tacrolimus 54; visitas médicas hospitalizados 57, antibióticos 3, ecografía del injerto 22, biopsia renal 33, aguja de biopsia 54, procesamiento y análisis de la biopsia 572 y tratamiento de rechazos agudos 13.093.

Incorporando esos costos en las funciones A y B resulta en que el reemplazo de Prograf por Cidimus se asoció a una pérdida neta de US$ 12.981 (intervalo de confianza 95% o IC 95%: Ganancia de US$ 6.635 hasta pérdida de US$ 32.598). En otras palabras, después del reemplazo, la probabilidad de perder dinero fue 83,1% ( Tabla 1 ).

La variabilidad de las creatininemias previo y posterior al cambio, definida como [(creatinina actual-creatinina previa)/creatinina previa] fue: 1,01 ± 0,15 y 1,02 ± 0,35, respectivamente (p = 0,781). Se modeló el número de veces que la creatinina se elevó en 20% y, al repetir la determinación, ella no mejoró en más de 6%, de tal forma de construir la función de probabilidad de biopsiar el injerto ( Figura 1 ).

Tras repetir el análisis mostrado en la Tabla 1 , pero, utilizando los precios de compra de las licitaciones encontradas¹¹ ( Tabla 2 ) y las proporciones de uso simuladas ( Tabla 3 ), se obtiene que el reemplazo de Sandoz por Teva se asocia a pérdida financiera neta de US$ 55.794 (IC 95%: Pérdidas de US$ 31.153 hasta US$ 80.434). El “mejor” de los casos para cambiar Sandoz sería Ascend, que lleva a una pérdida de US$ 24.686 (IC 95%: Pérdidas de US$ 1.005 hasta US$ 48.368). La menor pérdida sería desde Teva a Ascend, de US$ 20.259 (IC 95%: Ganancia de US$ 3.263 hasta pérdida de US$ 43.781). En otras palabras, tras reemplazos de tacrolimus, la probabilidad de perder dinero se estima en 92,6% (Rango 55-100%) ( Tabla 4 ).

La diferente cuantía de los resultados de las Tablas 1 y 4 , (reemplazo de Astellas por Sandoz) se explica por las caídas de precios entre los años 2012 y 2018, donde todas las presentaciones de Sandoz bajaron 50% o más, mientras que Astellas las redujo en menor proporción, lo que hace el ahorro del cambio mayor desde el punto de vista del comprador de medicamentos.

Discusión

Aunque los precios de los genéricos son menores, el costo total del reemplazo en trasplantados renales podría no ser tan conveniente como podría parecer a primera vista si se agregan todos los costos secundarios: controles médicos extra, monitoreo de concentraciones sanguíneas de fármacos y diagnóstico y tratamiento de complicaciones eventuales, por ejemplo, disminución de la VFG debido a toxicidad del fármaco, infección o episodios de rechazo agudo.

Esto es progresivamente más relevante mientras más genéricos ingresan al mercado, presionando los precios a la baja y transformando las licitaciones en verdaderas batallas para lograr mejores cuotas de mercado. De hecho, si las diferencias en los precios disminuyen, tal como es habitual de observar¹² , los ahorros reales de reemplazar innovadores por genéricos o, más aun, entre genéricos, desaparecen por completo y los costos secundarios e inadvertidos, al mantenerse constantes, tenderán a arruinar a quienes administran los seguros de salud.

En los estudios clínicos existen al menos dos brazos experimentales, uno con la intervención innovadora y otro que mantiene el estándar (grupo control). En este estudio observacional, lo que se comparan son los períodos antes y después del reemplazo y no los pacientes en sí mismos. En estos casos, el uso de herramientas de simulación permite el hacerse una idea de los posibles cursos de la intervención. Tanto la generación de números aleatorios⁹ como el bootstrapping ¹⁰ dan la posibilidad de explorar el devenir de acontecimientos tras la repetición, al menos teórica, de lo que podría ocurrir al reemplazar repetidamente el tacrolimus en el esquema inmunosupresor.

Es sabido que la tasa de episodios de rechazo agudo es más alta cerca del trasplante y que disminuye hasta aproximarse asintóticamente a un valor bajo^{13 - 15} . Desde la perspectiva matemática, esto significa que cuando la tasa se acerca a hacerse constante, la probabilidad de observar un nuevo episodio de rechazo agudo es despreciable. Cada inmunosupresor tiene su propia curva y, cuando se reemplaza un agente por otro, la probabilidad de ocurrencia de un rechazo agudo vuelve a aumentar, tal como si la “historia regresara al pasado”.

La aparición de dos nuevos episodios de rechazo agudo tardío (3 años postrasplante) es una señal de advertencia de que algo malo podría haber ocurrido.

Otro factor potencialmente aumentador del costo total del cambio es el comportamiento de los médicos, quienes, obedeciendo guías clínicas^{4 , 5} , podrían controlar más frecuentemente a los pacientes, sesgarse y realizar más biopsias o ser más suspicaces para diagnosticar y tratar episodios de rechazo con el fin de que no disminuir la calidad de la atención brindada. Esta posibilidad podría ser aun más trascendental si las licitaciones reiteradas de fármacos son percibidas, por ellos mismos, como injustas o incapaces de entregar un tratamiento inmunosupresor adecuado a los trasplantados. Los principios éticos se centran en las personas individuales, la seguridad del paciente en este caso, en contraposición con los administradores de las instituciones que entregan atenciones de salud o quienes manejan los seguros de salud, cuyo objetivo es ahorrar dinero para ser más eficientes.

Es interesante ver que gran parte de nuestros hallazgos en el análisis económico y en las simulaciones de cambios reiterados, tras licitaciones repetidas⁸ , obedecen a la mayor variabilidad en la función renal que aparece tras el reemplazo de productos, lo cual, aunque no sea estadísticamente diferente respecto del período previo al cambio, sí obliga a la realización de más biopsias del injerto y, consecuentemente, al hallazgo de más rechazos agudos que, dado su enorme costo unitario (US$ 13.093) amplifican las cifras al estimar costos y sus consecuentes resultados económicos.

En Chile, la complicación más costosa después del trasplante es el rechazo agudo, que contempla un promedio ponderado de los costos de todos los rechazos, incluidos los rechazos celulares y los mediados por anticuerpos, que necesitan ser tratados, inclusive, con inmunoglobulina intravenosa, plasmaféresis y anticuerpos monoclonales. Esto explica por qué el rechazo agudo es el principal impulsor de costos en nuestro análisis y por qué, desde una perspectiva netamente económica, no importa si esta complicación podría haber ocurrido de todos modos, incluso sin haber reemplazado el tacrolimus, porque toda la historia previa de cada paciente antes del cambio es, en realidad, costo hundido, es decir, recursos que ya se destinaron y no pueden ser recuperados. Más aun, en nuestras simulaciones en el período basal, no encontramos deterioros funcionales que motivaran el biopsiar, como sí ocurrió frecuentemente en el período tras los reemplazos ( Figura 1 ).

Concluimos que cambiar inmunosupresores, ya sea desde el innovador a un genérico o, más aun, entre genéricos, es muy poco probable que terminen siendo económicamente convenientes. Aunque los genéricos sean más baratos que sus homólogos innovadores y que nuevos genéricos lo sean aun más, la suma de los costos asociados a dichos costos pueden transformar un ahorro hipotético en una desastrosa pérdida financiera para el sistema de seguro de salud.

Es necesario el realizar simulaciones y análisis económicos cuidadosos antes de implementar políticas públicas, especialmente, si las consecuencias de esas políticas puedan ser trascendentales. En nuestro análisis solo hemos considerado el trasplante renal que, en el peor de los casos, si es que este falla, existe la posibilidad de diálisis crónica, pero si el trasplante es de corazón, hígado o pulmón, la consecuencia puede ser una muerte y, lo que es peor, que pudo haber sido evitada.