Rev Chil Pediatr 2009; 80 (4): 367-376

ARTICULO DE REVISION

REVIEW ARTICLE

Colestasias Familiares: Una Causa Común de Hiperbilirrubinemia Conjugada

Chronic Recurrent Parotiditis or Juvenile Primary Sjögren? A case report

 

MARCELA GODOY P.¹, HUMBERTO SORIANO B.²

1.   Servicio de Pediatría. Unidad de Gastroenterología Pediátrica. Complejo Hospitalario San Borja Arriarán.
2.   Unidad de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica. Departamento de Pediatría. Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile.

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ABSTRACT

Cholestasis is defined as a disorder affecting the production of bile resulting in the retention of its components in the liver and blood. In children, this disorder is almost always due to genetic alterations. Functionally, cholestasis may be the result of hepatic failure to secrete bile due to decrease in transport, synthesis or biliary obstruction. Extrahepatic cholestasis may be caused by biliary atresia and other obstructions of the bile ducts. Intrahepatic cholestasis may be the result of several disorders including progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) types 1, 2 and 3, an autosomal recessive disease due to mutations in the genes ATP8B1, ABCBll and ABCB4 respectively. Pathophysiology and clinical presentation of this disease are now well understood. Clinically, these patients may present with jaundice, itching, anorexia, and generally unwell. Laboratory tests may disclose conjugated bilirubin over lmg/dl or larger than 20% of total bilirubin. Ursodeoxycholic acid, cholestiramine and biliary diversion may help in some of these conditions. Ongoing research into the mechanisms of genetic cholestasis could be key to therapy.

(Key words: Cholestasis, progressive familial intrahepatic cholestasis, genetic cholestasis syndromes, hepatobiliary transport).

RESUMEN

La Colestasia corresponde a un trastorno en la formación y excreción de la bilis que provoca retención de sus componentes y daño en hígado y sangre. La colestasia en el niño casi siempre se debe a una alteración hepática secundaria a causas ahora mayormente conocidas a nivel molecular. Desde el punto de vista funcional la colestasia resulta de una insuficiencia secretora del hígado debido a una disminución del flujo biliar por falla en los procesos de transporte o síntesis o a una obstrucción de la vía biliar. La colestasia extrahepática incluye la atresia de vías biliares y otras obstrucciones de la vía biliar. La colestasia intrahepática incluye las colestasias progresivas familiares PFIC 1, 2 y 3 causadas por fallas en los genes ATP8B1, ABCBll y ABCB4 respectivamente. Clínicamente pueden presentarse con ictericia, prurito, anorexia y compromiso del estado general. Desde el punto de vista del laboratorio las enfermedades colestásicas se caracterizan por hiperbilirrubinemia conjugada mayor a 1 mg/dl o mayor a 20% de bilirrubina total.

(Palabras clave: Colestasia, colestasia intrahepática familiar progresiva, síndromes colestásicos genéticos, transportador hepatobiliar).

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Introducción

La Colestasia se clasifica en extrahepática causada por atresia de vías biliares, quiste de colédoco u otras obstrucciones e intrahepática (tabla I)^1,2 causada por Colestasia intrahepática familiar progresiva (PFIC) tipo 1,2 ó 3 y colestasia intrahepática recurrente benigna (BRIC); y otras patologías que resultan en colestasia tales como Fibrosis quística, déficit de Alfal antitripsina, hemocromatosis neonatal, hipotiroidismo y tirosinemia. Las causas de colestasia en pediatría, sus síntomas clínicos, diagnóstico y tratamiento se resumen en la tabla 2³⁶.

Las PFIC es un grupo de colestasias crónicas de inicio precoz en niños que son la causa más frecuente de colestasia intrahepática y que en general progresan a cirrosis hepática. La primera descripción fue la Enfermedad de Byler en la comunidad Amish en descendientes directos de Jacob Byler y Nancy Kauffman⁷⁸, en el condado de Lancaster, cerca de Filadelfia, EE.UU. Posteriormente, se ve que esta enfermedad puede presentarse en otro grupo étnico de niños que no pertenecían a la comunidad Amish por lo que se denomina Síndrome de Byler⁹. Actualmente, se prefiere la nomenclatura PFIC1, 2 ó 3 según el gen afectado¹⁰¹². Clave para el diagnóstico de las colestasias por PFIC 1 y 2 es que la hiperbilirrubinemia conjugada se acompaña de GGT (Gamma Glutamil Transpeptidasa) normal o baja porque no hay daño de conductos biliares. Sin embargo, en la PFIC 3, el mecanismo del daño es por falla en el trasporte biliar de los fosfolípidos protectores del daño por acción detergente de la bilis lo que resulta en daño de conductillos biliares y elevación importante de la GGT.

Estas diferencias clínicas llevaron al estudio molecular de las causas de estas enfermedades y en los últimos 12 años se han clonado y caracterizado los genes y transportadores responsables de estos defectos que causan colestasia. Específicamente los subgrupos se han nombrado como PFIC 1/BRIC, PFIC 2 y PFIC 3 o por la consecuencias de la mutaciones descritas: FIC1 (familial intrahepatic cholestasis 1), BSEP (bile salt export pump) y MDR3 (multi drug resistance regulator 3)¹.⁸¹⁰¹²-¹⁴.

A continuación se describen los diferentes tipos de colestasias intrahepáticas familiares (tabla 3)⁹¹⁵.

Colestasia Intrahepática Familiar Progresiva Tipo 1 (PFIC1)

Se caracteriza por presentarse con ictericia en neonatos de 1 mes a 2,5 meses y con diarrea de inicio entre los 5 a 8 meses. La PFIC1 tiene además manifestaciones extrahepáticas tales como síndrome de malabsorción, pancreatitis y nefrolitiasis. Los exámenes de laboratorio se caracterizan por bilirrubinemia total de hasta 14 mg/dl a 17 mg/dl y de predominio conjugada, transaminasas 2 veces el valor normal, GGT normal o disminuida, colesterol normal, elevación de las sales biliares séricas promedio de 168 umol (N < 15 umol) y disminución de la concentración de sales biliares en bilis a 3 000 umol (N> 10 000 umol)¹⁴¹⁶.

En la PFIC 1 el gen afectado es ATP8/ FIC1 en el cromosoma 18q21-q 22⁸¹⁴¹⁷ FIC1 es una proteína integral de la membrana del canalículo biliar. FIC1 si bien controla la secreción biliar no es un transportador de ácidos biliares. En PFIC1 los mecanismos de inhibición de la secreción biliar hepática todavía se están estudiando, pero serían por el efecto de FIC1 en otros genes. Las manifestaciones extrahepáticas podrían ser explicadas porque FIC1 se expresa además del hígado en otros tejidos, como páncreas, estómago, intestino delgado y riñon¹⁸. Se ha descrito que los pacientes que han requerido trasplante hepático continúan con diarrea lo que sugiere un rol del transportador FICl a nivel intestinal. Una teoría para explicarlo sería que el defecto FIC1 en intestino altera el ciclo enterohepático de sales biliares. En ratones homocigotos para la mutación G308V en ATP8B1, que es la misma que presentan los niños con PFICl se evidenció desregulación del transportador ileal ASBT (apical sodium bile salt transporter), originando una alta absorción intestinal de ácidos biliares con los que fueron alimentados⁸¹⁸¹⁹. En la biopsia hepática de PFICl se observa colestasia intracanalicular y en la microscopia electrónica bilis granular típica de Byler lo que es diagnóstico¹⁵.

El tipo de mutación se correlacionan en general con la severidad de la presentación clínica, lo que podría explicar la presentación clínica como PFICl o BRIC¹⁹.

Es posible realizar diagnóstico prenatal de enfermedad colestásica hereditaria (PFIC 1-3 y Síndrome de Alagille) mediante screening de mutaciones en DNA obtenido de vellosidades coriónicas y muestras de amniocitos cultivados²⁰.

Existe además la posibilidad de estudio mediante gene chip para diagnóstico de mutaciones en pacientes con síndromes colestásicos intrahepáticos hereditarios además de PFIC 1,2 y 3, Síndrome de Alagille y Déficit de Alfa 1 antitripsina²¹.

Colestasia Intrahepática Recurrente Benigna (BRIC)

Fue descrita por primera vez por Summerskill and Walshe en 1959¹⁹²². Se han publicado más de 100 casos en el mundo²³. Al igual que en la PFICl, el gen involucrado en su patogenia es el FIC 1, pero en estos individuos tiene penetrancia variable⁹. Además se ha descrito BRIC2 asociado con mutaciones de BSEP²⁴²⁵. La modulación del fenotipo por otros genes asociados es materia de activa investigación. En BRIC la edad de presentación es variable de niño a adulto (5 meses a 47 años). Esta enfermedad se caracteriza por episodios recurrentes de hiperbilirrubinemia conjugada con valores hasta 10 veces el valor normal²³ desencadenada por virosis en niños y adultos. La BRIC presenta recurrencia estacional en muchos pacientes (primavera, verano) cada 2 años. La duración del episodio puede ser de 2 semanas a 18 meses (promedio 3 meses), pudiendo permanecer asintomático por un período variable (1 mes a 33 años). La mayoría de estos pacientes presenta prurito aunque el 25% puede no tenerlo. En la evaluación del primer episodio se debe incluir estudios serológicos para excluir hepatitis viral aguda y crónica así como también otras causas de enfermedad hepática crónica. Además es necesario suspender todos los medicamentos que pudieran causar colestasia como Acido clavulánico, azatioprina, eritromicina y clorpromazina^26-28. Es fundamental realizar ecografía abdominal para excluir patologías biliares obstructivas con dilatación de la vía biliar.

En adolescentes o adultos la colangioreso-nancia o la colangiografía retrograda endos-cópica se pueden utilizar para excluir colangitis esclerosante u otras causas de alteraciones estructurales de árbol biliar. Es importante realizar una biopsia hepática para precisar el diagnóstico y descartar otras patologías²³. La biopsia hepática muestra una colestasia centrolo-bulillar sin lesión hepática o ductular a pesar de que puede observarse un leve infiltrado inflamatorio ¹⁹'²³²⁹.

La diferencia entre BPJC y las colestasias progresivas (PFIC 1,2 y 3) es que estas últimas progresan hasta llegar a cirrosis⁹¹³. Es muy raro que el BPJC progrese a fibrosis o requiera trasplante hepático³⁰.

Colestasia Intrahepática Familiar Progresiva Tipo 2 (PFIC2)

En PFIC2 la clínica es similar a la que presentan los pacientes con PFIC 1. La edad de presentación es principalmente en neonatos (rango: 1 mes a 5 años)³¹. Presentan ictericia con hiperbilirrubinemia total en rango de 7 a 11 mg/dl, bilirrubinemia directa en rango de 4,5 a 9,5 mg/dl. ALT en rango de 100 a 200 IU/1. Al igual que en PFIC 1 la GGT y el colesterol son normales. En la Ecografía abdominal pueden tener hepatoesplenomegalia leve y litiasis biliar¹⁸³². La diferencia radica en que tienen una evolución más rápida a cirrosis e insuficiencia hepática. En PFIC2 no se han encontrado otros órganos afectados. Posterior al trasplante hepático no desarrollan diarrea y recuperan la curva estatural¹⁸.

El gen afectado es ABCB11/BSEP en cromosoma 2q24⁸. BSEP participa en el transporte de ácidos biliares hacia la bilis a nivel de la membrana canalicular del hepatocito. La biopsia hepática demuestra transformación gigante celular similar a la descrita en hepatitis neonatal³³.

Colestasia Intrahepática Familiar Progresiva Tipo 3 (PFIC 3)

La presentación clínica de PFIC3 es diferente a PFICl y 2, la edad de presentación es de 1 mes a 20 años^31,34. Sólo un tercio de los casos se diagnostican antes del año de vida y muy rara vez su debut es como colestasia neonatal en cuyo caso es parte del diagnóstico diferencial de la atresia de vías biliares, la causa más frecuente de colestasia. La mayoría de los niños son diagnosticados por hepatoesplenomegalia o por complicaciones de su cirrosis hepática durante la infancia o adolescencía¹⁸. Dentro de los exámenes de laboratorio tienen hiperbilirrubinemia directa en rango de 1,2 mg/dl a 1,8 mg/dl, ALT rango de 171IU/1 a 250 IU/1 (N< 40 IU/1) y GGT en rango de 280 IU/1 a 360 IU/1 (N < 25 IU/1)³⁴. La GGT elevada en PFIC3 sirve para diferenciarla de la PFIC1, PFIC2 y BRIC en los que la GGT es normal o baja. La GGT es elevada en PFIC3 pues es la única que causa daño endotelial de los conductos y conductillos biliares⁹.

En PFIC3 el gen afectado es ABCB4/ MDR3 en cromosoma 7q21⁹. El MDR3 es el transportador de fosfolípidos hacia la bilis. Los fosfolípidos cumplen la función de solubilizar las sales biliares y proteger el epitelio ductal¹¹¹⁸. En la biopsia hepática se demuestra proliferación ductal acompañada de fibrosis y cirrosis³³. En pacientes o familiares de pacientes con PFIC 3 se han reportado litiasis biliar, episodios de colestasia del embarazo y litiasis intrahe-pática³⁴-³⁵.

Fisiopatología de PFIC l, 2, 3 y BRIC

El componente principal de la bilis son los ácidos biliares que son sintetizados en el hígado a partir del colesterol; son tóxicos para las membranas por lo que deben ser transportados unidos a fosfolípidos y colesterol¹⁸. Los ácidos biliares a nivel de la membrana sinusoidal del hepatocito son transportados por NTCP (Na+ taurocholate co-transporting polypeptide) que necesita bomba Na/K ATPasa para mantener el gradiente eléctrico intracelular adecuado y por OATPs (organic anión transporting poly-peptides) independiente de la bomba Na/K ATPasa. Al llegar a la membrana canalicular son transportados por BSEP (bile salt export pump) a la bilis. El MDR3 (multi drug resistance regulator) es el transportador de fosfolípidos hacia la bilis. Los fosfolípidos cumplen la función de solubilizar las sales biliares y proteger el epitelio ductal^1118,36 (figura 1). La regulación de la actividad excretora de bilis se realiza por el sensor fisiológico de sales biliares denominado FXR (farnesoid X receptor)¹²¹⁷¹⁸-³⁷-³⁸. Los ácidos biliares (ácido cólico, ácido deoxicólico y ácido litocólico) activan a FXR y a otros receptores regulando el transporte y biosíntesis de los ácidos biliares y lípidos¹²¹⁷. En el hepatocito FXR induce la expresión de BSEP aumentando la excreción de sales biliares¹¹¹⁴ e inhibe la expresión de NTCP con lo cual disminuye la entrada de sal biliar en el polo sinusoidal del hepatocito. Además, FXR inhibe la expresión de enzimas involucradas en la síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol, es decir, neosínte-sis¹⁴. Esta acción la realiza activando SHP (short heterodimer protein o small heterodimer partner), una proteína que en el ileon inhibe la expresión de ASBT (apical sodium bile SALT transporter), transportador que se encarga de la reabsorción de sales biliares que posteriormente llegan al hígado mediante sistema portal. El exacto rol de FIC1 el gen de la PFIC1 es desconocido, aunque estaría relacionado con la reducción en la expresión de FXR⁹¹⁹ lo que resulta en disminución del flujo biliar con acumulación de ácidos biliares.

Tratamiento de la colestasia

El tratamiento de la colestasia va a depender de la causa. No todos los casos de colestasia tienen terapia específica. Se debe suplementar con vitaminas liposolubles (A, D, E y K) y calcio en colestasia crónica puesto que la falta de bilis resulta en malabsorción de grasa con saponificación que quela el calcio y reduce su absorción. En el tratamiento del prurito se ha utilizado colestiramina en dosis de 2 a 8 g/día²⁰ que es una resina de intercambio aniónico que liga sales biliares en el intestino y aumenta su eliminación fecal y disminuye el prurito en PFIC 1 y 2²⁰. Quizás por efecto de otros genes moduladores, la respuesta al ursodeoxicolico y a la colestiramina es a veces dramática y a veces su uso resulta en empeoramiento de los síntomas por lo que el tratamiento debe ser individual.

Mecanismo de Acción de Acido Ursodeoxicolico (UDCA)

UDCA (Bilis de oso usado en medicina china) es ampliamente usado para el tratamiento de una variedad de enfermedades hepáticas colestásicas crónicas. En humanos alcanza el 3% del total de ácidos biliares. Los primeros reportes de sus efectos beneficiosos fueron publicados en el año 1980 por Leuschner et al³⁹. Dentro de los mecanismos de acción de UDCA se describen la protección de los colangiocitos contra los efectos tóxicos de lo ácidos biliares³⁸, estimulación de la secreción biliar y de los ácidos biliares hidrofóbicos e inhibición de laapoptosis de los hepatocitos^39,40. A nivel de los transportadores hepatobiliares el UDCA estimula la expresión de BSEP lo que facilita el transporte de sales biliares a nivel canalicular e inhibe ASBT (apical Na+ dependent bile salt transporter) a nivel intestinal lo que facilita la eliminación de sales biliares del organismo^15,38. En resumen los efectos de UDCA son: colerético, inmunomodulador, citoprotector y antiapoptótico¹⁴. La dosis de UDCA en niños con colestasia es 20 mg/kg/día^41,42. Otros reportes sugieren 20 a 30 mg/kg/día^39,40.

UDCA en PFIC3 sólo funcionaría en pacientes que tengan una mutación missense (actividad residual de la proteína). Los pacientes que no responden al tratamiento con UDCA deben ser considerados para el trasplante hepático^9,43 o para la derivación biliar.

La dosis adecuada de Ursodeoxicólico en BRIC es desconocida²³, pero se ha utilizado dosis de 15 mg/kg/día hasta la desaparición de la clínica y luego 6 mg/kg/día hasta normalización de parámetros de laboratorio²⁹. Su objetivo sería acortar el período de colestasia²⁹. El TUDCA (tauroursodeoxycholic acid) se ha utilizado en forma experimental. Estimula la inserción de proteínas transportadoras en la membrana canalicular del hepatocito^38,44.

El trasplante hepático es el tratamiento más eficaz en PFIC1 y 2 para pacientes con enfermedad progresiva o cirrosis establecida, en general en la primera década, con sobrevida sobre el 80% a largo plazo. La derivación biliar externa parcial también existe como un tratamiento de respuesta variable para pacientes con PFIC1 y 2⁹. En aquellos pacientes con prurito intratable sin respuesta a tratamiento médico la derivación biliar externa parcial tiene efecto importante sobre la colestasia y el crecimiento de los niños, aunque no todos ellos se benefician de la cirugía. Episodios de deshidratación después de efectuada la derivación deben ser considerados^45,46.

En resumen se han realizado grandes avances en el diagnóstico y biología molecular de la colestasia intrahepática otrora hepatitis neonatal. Estos avances auguran un futuro optimista para el manejo y tratamiento de estas enfermedades de alta morbimortalidad en niños.

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Trabajo recibido el 09 de diciembre de 2008, aceptado para publicación el 18 de mayo de 2009.

Correspondencia a:
Dr. Humberto Soriano B.
E-mail: hsoriano@med.puc.el