Myriam Campbell B.¹; Myriam Ferreiro C.²; Juan Tordecilla C.¹,
Pilar Joannon S.¹; Carlos Rizzardini L.¹; Natalie Rodríguez Z.³

Objetivo: El objetivo es comunicar los hallazgos al diagnóstico en niños con LLA, describiendo las formas de presentación que permiten sospechar esta entidad. Pacientes y método: revisión retrospectiva de las fichas clínicas de 100 niños tratados en el Hospital Roberto del Río entre enero 1992 y junio 1998. Resultados: 62% varones, incidencia peak entre 1-6 años (60%). El tiempo medio antes del diagnóstico fue 2,5 semanas. Los síntomas más frecuentes son compromiso del estado general (81%), palidez (66%), fiebre (60%), dolor óseo (30%) y púrpura (24%). Los hallazgos más comunes en el examen físico: hepatomegalia (71%), adenomegalia (71%), esplenomegalia (24%). El hemograma es siempre anormal con anemia (90%), trombocitopenia (72%), neutropenia (62%) y/o linfoblastos (67%). Muchos pacientes debutan con una mezcla de síndromes (anémico, febril, tumoral, dolor óseo) y sólo 23 fueron monosintomáticos (todos con neutropenia). Conclusión: Una anamnesis y examen físico detallados, junto a una adecuada interpretación del hemograma, permiten al pediatra sospechar esta enfermedad, la que actualmente tiene alta probabilidad de curación.
(Palabras clave: leucemia linfoblástica aguda, niños, diagnóstico.)

Acute lymphoblastic leukaemia (ALL).
Characteristics at diagnosis in 100 patients

The objective is to report the features at diagnosis in children with ALL, describing the different presentations that allows the clinician to suspect this entity. Patients and methods: retrospective analysis of the clinical records of patients treated at the Roberto del Río Hospital between january 1992 and june 1998. Results: 62% male, peak age incidence was between 1-6 years (60%). The median time before diagnosis of ALL was 2.5 weeks. The most frequent symptoms were weakness (81%), pallor (66%), fever (60%), bone pain (30%) and purpura (24%). The most common physical findings were hepatomegaly (71%), lymphadenopathy (71%) and splenomegaly (24%). The blood analysis was always abnormal: anaemia (90%), thrombocytopenia (72%), neutropenia (62%) and circulating lymphoblasts (67%). Most patients presented with a mixture of syndromes (anaemic, fever, tumoral, bone pain), only 23 were momosymptomatic (all had neutropenia). Conclusion: a careful history and physical examination with a detailed interpretation of the peripheral blood count allows paediatricians to suspect this disease that today has a high probability of cure.
(Key words: acute lymphoblastic leukaemia, children, diagnosis.)

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la neoplasia más frecuente en la infancia, correspondiendo a 32-35% del total de cánceres, con una incidencia anual de 2,5 a 3 casos por cada 100 000 niños menores de 15 años¹. En el país esto equivale a 100-120 casos nuevos al año. En los últimos 20 años ha habido un notable avance en la posibilidad de curar a estos pacientes, llegando la sobrevida libre de eventos (SLE) a más de 70%^2-4, lo que se ha logrado por el mejor uso de las drogas disponibles y por el trabajo en grupos cooperativos con estudios randomizados. Por la posibilidad real de curar hoy día, es muy importante la sospecha clínica y el diagnóstico precoz, así como la derivación rápida a centros donde se pueda realizar el tratamiento adecuado.

Desde 1988 el Ministerio de Salud de Chile comenzó a aportar las drogas necesarias para los pacientes beneficiarios del Sistema Nacional de Salud⁵. Se acreditaron 12 centros de Oncología Pediátrica y se estableció una red de derivación para las regiones de modo que todo el país estuviera cubierto por el programa. Se formó así un grupo cooperativo multiprofesional (PINDA) cuya política ha sido adaptar a nuestra realidad los protocolos de tratamiento internacionales, reconocidos como útiles, teniendo como primer objetivo mejorar la sobrevida de nuestros pacientes. Desde enero de 1988 hasta diciembre de 1998 se han tratado más de 1 000 pacientes con LLA, con 3 protocolos consecutivos, logrando actualmente una sobrevida global de 70%. El objetivo de este trabajo es describir las características clínicas y de laboratorio al momento del diagnóstico en niños con LLA, destacando las diferentes formas de presentación que permiten sospechar esta patología.

Se estudiaron 100 pacientes tratados en el Hospital Roberto del Río desde enero de 1992 hasta junio de 1998. Se hizo una revisión retrospectiva de las fichas clínicas. Los datos evaluados fueron la edad, sexo, síntomas como fiebre, hemorragia, dolor óseo, presencia de aumentos de volumen y el tiempo de evolución de los síntomas; los hallazgos al examen físico: palidez, compromiso de piel y mucosas, presencia de esplenomegalia, hepatomegalia y adenopatías; los exámenes de laboratorio evaluados fueron: hemograma, mielograma (citología e inmunofenotipo), citogenética, radiografía de tórax y ósea, uricemia, creatinina plasmática, transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina, pruebas de coagulación y líquido cefalorraquídeo (LCR). Se evaluaron también los diagnósticos realizados previamente y las patologías que se presentaron al mismo tiempo con la LLA. El diagnóstico de LLA se basó en el mielograma, teñido con May Grunwald Giemsa, con una infiltración por blastos > 25% de las células nucleadas. La clasificación citológica se realizó de acuerdo a los criterios del grupo Franco-Americo-Británico (FAB)⁶. El inmunofenotipo se determinó en muestra de médula ósea, en el Laboratorio de Hematología del Hospital Salvador, con un panel de anticuerpos monoclonales que permite identificar los linfoblastos en su estirpe (B o T) y en las diferentes etapas de maduración⁷. Se consideró compromiso de sistema nervioso central (SNC) la presencia de más de 5 blastos en LCR y/o compromiso neurológico clínico.

RESULTADOS

El tiempo de evolución antes del diagnostico de LLA varió desde menos de una semana (14%) a más de 2 meses (11%) con una mediana de 22 semanas (1-4 semanas 43%, 1-2 meses 32%). En la tabla 1 se encuentra la distribución por sexo y edad: 62% eran varones y 60% de los casos tenían edad entre 1 y 6 años. En la tabla 2 s describen los síntomas al diagnóstico destacando el compromiso del estado general (decaimiento y fatigabilidad) en el 81% de los casos, palidez en el 66% y fiebre en el 60%. En el 48% de los pacientes con fiebre esta tenía menos de 3 días de evolución y sólo 5% tuvo fiebre más de 15 días. El tipo de sangramiento más frecuente fue el púrpura petequial y/o equimótico (24%), acompañado de epistaxis (10%), hemorragia digestiva en un caso y hematuria en otro. El dolor osteoarticular se describió como generalizado en 5/30 casos y se localizó en tibias o rodilla (19/30), cadera (4/30), siendo menos frecuente en columna (2 casos) y costilla (1 caso). El aumento de volumen correspondió a adenopatía (15/23) seguidos por articulación (3 casos), glándula salival (2 casos), mama (1 caso), rafe medio (1 caso), supraesternal (1 caso). Ninguno presentó aumento de volumen testicular. 17 pacientes tuvieron dolor abdominal, el que fue de carácter inespecífico. El hallazgo físico más frecuente fue la hepatomegalia (71%) siendo en la mayoría ? 5 cm bajo el reborde costal (58/71). La adenomegalia se observó en el 71% de los pacientes, en todos ellos en localización cervical, ya sea aislada (20/71) o acompañada de adenopatías en otros sitios como axilar (17/71), axilar e inguinal (25/71). En la mayoría el tamaño de los ganglios fue menor de 2 cm, sólo 18% tuvo adenopatías entre 2 y 5 cm. La esplenomegalia se observó en 44% de los casos siendo la mayoría £ 5 cm (35/44), sólo en 2 pacientes fue mayor de 10 cm bajo el reborde costal. Se describió compromiso de piel en el 45% de los pacientes, siendo este de tipo púrpura petequial a veces equimótico, la mayoría de ellos leve. No se observó infiltración de piel (leucemides). Se describió compromiso de mucosas en el 15%, la mayoría de ellos con petequias y sangramiento leve a moderado, en 2 casos había úlceras y en 1 tumefacción de encías. En la tabla 3 se encuentran los resultados del hemograma, el que estuvo siempre alterado, destacando anemia normocítica normocrómica en 90%, trombopenia en 72%, neutropenia en 62%. Esta última fue severa (< 100/mm³) en 22%, moderada (100-500/mm³) en 22% y leve (500-1 000/mm³) en 18%. Se describió presencia de blastos en 67%. De los 10 pacientes con Hb > 10 g/dl, en 9 había presencia de blastos con leucocitosis y/o neutropenia y/o trombopenia. Sólo un paciente tuvo Hb > 10 g/dl sin blastos pero en él destacaban grandes adenopatías cervicales y mediastínicas. En el mielograma se encontró infiltración por blastos > 25% en todos los pacientes; de acuerdo a la clasificación FAB fueron catalogados como linfoblastos L₁ 80%, L₂ 17%, 3% tenía blastos no clasificables. De acuerdo al inmunofenotipo se catalogó como común al 80%, pro B 8%, pre B 6% y T 6%; no se presentó ningún caso de LLA-B. El estudio citogenético se realizó en 20 casos, siendo normal en 5, en 3 se encontró hiperdiploidía, en 2 hipodiploidía, en 2 pseudodiplodía y en 8 no hubo mitosis. Se comprobó compromiso de SNC en 2, ninguno tuvo síntomas asociados. En la tabla 4 se describen otros exámenes como la uricemia que estaba elevada en 26%, asociada a leucocitos > 50 000/mm³ en 11/26 casos. En los pacientes con creatinina elevada esta fluctuó entre 1 y 1,32 mg/dl. Las pruebas hepáticas estuvieron alteradas discretamente en 18% de los pacientes, sólo uno tuvo protrombina < 60%, 3 tuvieron bilirrubina total > 1,5 mg/dl y en 5 las transaminasas fueron > 100 U/l. La fosfatasa alcalina se encontró anormal de acuerdo a la edad en 3 pacientes, 2 de ellos con dolores óseos. La radiografía de tórax mostró adenopatías mediastínicas en 5%. La radiografía ósea se realizó sólo en 10 casos, 8 tenían dolor óseo, en 5 de ellos fue normal y en 3 se encontró bandas transversales y/o lesiones osteolíticas, y/o rarefacción ósea. En 2 pacientes, sin antecedente de dolor, la Rx fue normal en uno y en el otro presentó lesiones osteolíticas. Antes de sospechar el diagnóstico de LLA, en 32 pacientes se hizo otro diagnóstico: anemia ferropriva o hemolítica 8 casos, amigdalitis (7), bronquitis (7), hepatitis(4), artritis (2), tifoidea (1), sinusitis (1), loxocelismo (1), adenitis (1). Dos pacientes estaban en control 3 meses antes del diagnóstico de LLA, por presentar mielodispla-sia. Al diagnóstico de LLA 51% de los pa-cientes tenían neutropenia febril: 38/51 sin infección demostrada, 7/51 con neumonía, 5/51 con sepsis y 1/51 sinusitis. El 3% presentó hipertensión arterial.

Tabla 1

Tabla 2

Tabla 3

Tabla 4

La LLA es hoy una patología con alta probabilidad de curación, pero esto depende de que el diagnóstico sea precoz y el tratamiento adecuado. Por esto el papel del pediatra es fundamental, ya que es quien realiza la sospecha diagnóstica y deriva oportunamente al paciente. En esta serie 32% tuvo más de un mes de evolución antes de diagnosticarse LLA.

Esta enfermedad se inicia en la médula ósea cuando una célula progenitora linfoide se escapa de los mecanismos de control produciéndose una proliferación descontrolada y perdiendo la capacidad de diferenciarse a linfocito maduro. Dependiendo en cuál etapa se produce esta proliferación clonal, se originan los diferentes fenotipos de LLA, los que tienen relación con la clínica y la respuesta al tratamiento. En esta casuística la distribución por sexo muestra una proporción de varones mayor que la descrita habitualmente (62% vs 52-55%¹), lo que puede estar dado por azar, ya que en el mismo centro de 400 pacientes el 53% fueron varones. La distribución por edad muestra el peak clásico en el prescolar. La LLA se puede presentar como cuadro agudo o insidioso, como hallazgo en el hemograma de un niño casi asintomático o como paciente grave con anemia y/o hemorragia, y/o infección severa. Los síntomas y signos pueden ser secundarios a la falla medular y/o a la invasión de tejidos. La insuficiencia medular es producida tanto por la invasión por blastos como por la inhibición del tejido hematopoyético normal que estos pueden inducir. La insuficiencia medular es la responsable de la anemia, que se expresa en palidez y decaimiento; de la neutropenia que se asocia con gran frecuencia a síndrome febril e infección, y de la trombopenia que provoca los sangramientos. La invasión de tejidos se expresa en la visceromegalia, adenopatías y dolor óseo. El dolor abdominal puede ser secundario a la distensión de la cápsula hepática o esplénica y también por infiltración de adenopatías mesentéricas. La hipertensión arterial es secundaria a la infiltración renal y puede acompañarse de nefromegalia. El dolor óseo es producido, inicialmente, por expansión medular con aumento de la presión intraósea por la infiltración blástica la que luego progresa y alcanza el periostio; en general se produce en las zonas con mayor irrigación sanguínea y con mayor crecimiento metafisiario. En la primera etapa no hay alteraciones radiológicas pero posteriormente se encuentran bandas metafisiarias, lesiones osteolíticas, osteopenia y osteoesclerosis¹⁰. Estas alteraciones pueden aparecer antes que se altere el hemograma.

Los síntomas que se presentaron en esta serie (tabla 2) son los clásicos y su frecuencia fue similar a otras series^11-14. La leucemia casi siempre se presenta como una mezcla de varios síndromes básicos: anémico (el más frecuente), febril, hemorrágico, tumoral y dolor (óseo). En esta casuística 66% tenía palidez, la mitad de ellos además tenía fiebre y 1/3 tenía hemorragias; en 18 casos se asoció a dolor óseo y en 10 a aumentos de volumen. Sin embargo hubo 14 pacientes cuyo único síntoma fue la palidez, siendo en ellos muy importante la evaluación del examen físico y el hemograma. La fiebre es un síntoma muy frecuente y en esta revisión se evidencia que el análisis del hemograma es muy importante, pues de los 60 casos con fiebre 42 tenían neutropenia, 17 presencia de blastos y uno anemia. En 4 de estos 60 niños la fiebre fue el único síntoma y en todos ellos el hemograma mostró neutropenia. La fiebre cuando se asocia a neutropenia siempre debe considerarse de origen infeccioso, ya que si no se maneja adecuadamente con antibióticos por vía parenteral, se asocia a alta mortalidad. La infección es secundaria a la neutropenia y depende del grado y tiempo de duración de esta¹⁵. En esta serie 90% de los niños con neutropenia severa tenían fiebre y sólo 50% de los pacientes con neutrófilos > 100/mm³ presentaron neutropenia febril. En 3/23 niños con aumento de volumen, este fue el único síntoma y en los 3 correspondía a grandes adenopatías cervicales y mediastínicas. El dolor óseo se presentó en la mitad de los casos asociado a palidez o fiebre, sólo 2 pacientes presentaron este síntoma en forma aislada retrasando el diagnóstico de LLA. El dolor abdominal estuvo asociado a fiebre en 2/3 de los casos, a palidez en 11/17 y en ninguno fue síntoma único; en 12/17 se palpaba hepatomegalia, en 4 el bazo y en otros 4 ambos. La frecuencia de visceromegalia, adenopatías y compromiso cutáneo es la habitual.

El hemograma es el examen que permite sospechar el diagnóstico en la mayoría de los pacientes, en especial cuando las 3 series están alteradas y hay presencia de blastos, lo que ocurrió en el 67% de esta casuística. Sin embargo cuando sólo la hemoglobina está algo disminuida, de igual modo hay que tener presente este diagnóstico, en especial si se trata de un niño mayor de 2 años y que no ha sangrado. Del mismo modo hay que destacar que más de la mitad de los pacientes tenían leucocitos en rango normal y 28% tenía plaquetas normales, por lo que no cabe esperar que todas las series se afecten para sospechar el diagnóstico. El examen de certeza es el mielograma cuyo estudio citológico permite clasificar la leucemia como linfoblástica en más del 95% de los casos, en el resto es indispensable la citoquímica y el inmunofenotipo. Actualmente estos se realizan a todos los pacientes, ya que permiten la clasificación de los subtipos de la LLA, lo que se relaciona con el pronóstico, y es indispensable para aplicar el tratamiento adecuado. Así por ejemplo LLA-B usa tratamiento muy intenso y corto, LLA-T requiere cobaltoterapia de cráneo, etc. La distribución por fenotipo es similar a otras series¹⁶, excepto la proporción de leucemia a células T que es menor que lo descrito, 6% vs 10-12%. El compromiso de SNC al diagnóstico se observa en igual proporción que en otras series, casi siempre asintomático, y es importante reconocerlo porque estos pacientes requieren tratamiento de SNC más intenso. La uricemia se encuentra elevada en algunos pacientes en el momento del diagnóstico, previo al inicio de la quimioterapia y aunque no haya leucocitosis, porque el ácido úrico también se libera al destruirse los blastos en forma espontánea. En cuanto a la infiltración del hígado, esta no altera su función. La radiografía de tórax permite detectar adenopatías de mediastino, las que son siempre anormales, y se asocian a leucemia T; sin embargo, en esta serie sólo un paciente con grandes adenopatías mediastínicas tenía LLA-T, los otros 4 eran LLA común. Clásicamente el diagnóstico diferencial de LLA se plantea con aplasia medular, púrpura trombocitopénico inmune, mielodisplasia, artritis reumatoide, mononucleosis infecciosa y otras infecciones. En esta serie antes de sospechar la leucemia se hizo el diagnóstico de anemia, artritis y diversas infecciones, pero cuando se planteó el diagnóstico de leucemia no hubo problemas de diagnóstico diferencial. Dos pacientes presentaron mielodisplasia, que es un cuadro caracterizado por citopenias periféricas, hematopoyesis inefectiva, médula hipercelular y que en 30% evoluciona a leucemia, casi siempre de tipo mieloide aguda.

En resumen, todo niño mayor de 2 años que tiene anemia y no ha sangrado, no puede ser catalogado como "ferroprivo" sino que requiere estudio; del mismo modo cuando en la evolución de un proceso infeccioso (no severo) el hemograma muestra citopenias o bien cuando el paciente tiene dolor óseo persistente se debe descartar la LLA. En conclusión, una historia clínica y un examen físico detallados junto a la interpretación adecuada del hemograma permiten sospechar el diagnóstico de LLA en la mayoría de los casos, siendo el pediatra quien realiza esta sospecha. Para confirmar el diagnóstico se debe realizar el mielograma en un centro que permita el estudio y tratamiento adecuado del paciente, lo que le dará una alta probabilidad de curación.

1. Unidad Oncología, Hospital Roberto del Río.
2. Interno Séptimo año de la Carrera de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.
3. Becado Hemato-Oncología Pediátrica, Hospital Roberto del Río.

REFERENCIAS

1. Young YL, Miller RW: Incidence of malignant tumours in U.S. children. J Pediatr 1975; 86: 254-258.

2. Reiter A, Schrappe M: Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86. Blood 1994; 84: 3122-3133.

3. Pui CH, Evans W: Acute lymphoblastic leukemia. New Engl J Med 1998; 339: 605-615.

4. Schorin MA, Blattner S, Gelber RD, et al: Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: Results of Dana Farber Cancer Institute/Children’s Hospital acute lymphoblastic leukemia consortium protocol 85-01. J Clin Oncol 1994; 12: 740-747.

5. Vargas L: Avances en el tratamiento del cáncer infantil en Chile. Diez años del Programa Infantil Nacional de Drogas (PINDA). Rev Chil Pediatr 1998; 69: 270-275.

6. Benett JM, Catowski D, Daniel MT, et al: Proposals for the classification of the acute leukemias. French-Ame-rican-British (FAB) cooperative group. Br J Haematol 1976; 33: 451-458.

7. Foon KA, Todd RF: Inmunologic classification of leukemia and lymphoma. Blood 1986; 68: 1-31.

8. Quintana J, Beresi V, Del Pozo H, et al: Leucemia linfoblástica aguda. Rev Chil Pediatr 1987; 58: 219-224.

9. Vargas L, Quintana J, Campbell M: Protocolo BFM-83 para tratamiento de leucemia linfoblástica aguda. Pediatría (Stgo) 1988; 31: 68.

10. Navarro M, García C: ¿Es útil la radiología en la leucemia aguda? Pediatría 1991; 7: 283-284.

11. Vargas L, Pino S, Barría M, et al: Aspectos clínicos y hematológicos iniciales de la leucemia en el niño. Rev Chil Pediatr 1981; 55: 149-154.

12. Whitlock L, Gaynon P: Acute lymphocytic lekemia. En: Lee R (ed), en Wintrobe’s Clinical Hematology. Baltimore, Williams and Wilkins. 1999: 2241-2271.

13. Rostión CG, Cerda J, Valdecantos E, et al: Dolor óseo en leucemia. Pediatría (Stgo) 1992; 35: 218-219.

14. Vargas L, Miranda M: Manifestaciones osteoarticulares en la presentación inicial de la leucemia linfoblástica aguda del niño. Rev Chil Pediatr 1995; 66: 98-102.

15. García H, Vargas L, Layte C: Neutropenia previa al tratamiento quimioterápico en leucemia linfática aguda. Rev Chil Pediatr 1992; 63: 26-31.

16. Cabrera ME, Labra S, Ugarte S, et al: Inmunofenotipo, características clínicas y laboratorio de la leucemia linfoblástica aguda en Chile. Rev Med Chile 1996; 124: 293-299.