Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) pueden presentar durante la evolución de su enfermedad diferentes manifestaciones extraintestinales, siendo la anemia la manifestación más frecuente, con una prevalencia que puede alcanzar hasta 74%1–4. Pacientes con enfermedad de Crohn (EC), con actividad inflamatoria y en tratamiento farmacológico por la EII presentan un mayor riesgo de desarrollar anemia. Otros han observado que 49% de los pacientes con EC y 39% con colitis ulcerosa (CU) pueden desarrollar algún grado de anemia durante los primeros 12 meses del diagnóstico3. Los pacientes con CU extensa, EC de colon y aquellos con fenotipo penetrante presentaron un mayor riesgo de desarrollar anemia durante este período. Además, la prevalencia de anemia sería mayor en pacientes con EII hospitalizados en comparación con la población de pacientes ambulatorios5. Estudios sobre este tema en Latinoamérica son escasos6,7 y, según nuestro conocimiento, no existen publicaciones nacionales sobre la prevalencia y enfrentamiento de la anemia en pacientes con EII.
A pesar de la prevalencia de anemia en esta población, con el consecuente efecto deletéreo en la calidad de vida de los pacientes, en su actividad laboral, funciones cognitivas y el aumento en los costos de salud cuando está presente8-11, esta es aún subestimada por el equipo tratante. Un estudio multicéntrico, que incluyó 1.871 pacientes con EII de 30 centros, mostró que al año de seguimiento solo 59% tenía una medición de la hemoglobinemia, con solo 32% con esta determinación tanto al diagnóstico como al año de seguimiento3. Este bajo seguimiento contrarresta con el rol que debería tener el médico que trata pacientes con EII en relación al control de la anemia, dado que es un indicador de calidad de atención y del control de la actividad inflamatoria y que guías internacionales recomiendan que, al diagnóstico, los pacientes con EII sean evaluados para descartar su presencia12,13.
En la actualidad, los avances en las opciones farmacológicas para el tratamiento de la EII (terapia biológica y moléculas pequeñas) han permitido proponer objetivos más estrictos, pasando de la remisión clínica a la endoscópica14. Sin embargo, el tratamiento por objetivos también debería considerar el estudio y tratamiento de la anemia15.
Considerando estos puntos y el aumento de la EII en Latinoamérica16, los objetivos de este artículo son abordar los aspectos más importantes sobre la etiología, pesquisa, diagnóstico y enfrentamiento terapéutico de la anemia en la EII.
Definición
Según la Organización Mundial de la Salud, la anemia se define cuando la hemoglobina (Hb) en sangre alcanza un valor < 13 g/dL en hombres, < 12 g/dL en mujeres no embarazadas y < 11 g/dL en mujeres embarazadas (Tabla 1)17. Es importante considerar que el valor normal de Hb varía con la edad, género, embarazo, grupo étnico, altitud y el uso de tabaco18. Los síntomas clínicos secundarios a la presencia de anemia se pueden apreciar en la Tabla 2.
Grupo según edad y género | Individuos sanos Hb (g/dL) | Anemia leve Hb (g/dL) | Anemia moderada Hb (g/dL) | Anemia grave Hb (g/dL) |
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Mujer no embarazada (≥ 15 años) | ≥ 12 | 11 – 11,9 | 8 – 10,9 | < 8 |
Mujer embarazada (≥ 15 años) | ≥ 11 | 10 – 10,9 | 7 – 9,9 | < 7 |
Hombre (≥ 15 años) | ≥ 13 | 11 – 12,9 | 8,0 – 10,9 | < 8 |
Síntomas | |
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Síntomas generales | Fatiga, disminución de la actividad fisca, disminución de la calidad de vida |
Sistema inmune | Alteraciones del sistema inmune innato y adaptativo |
Piel | Alopecia, intolerancia al frio, palidez |
Sistema nervioso | Letargia, cefalea, vértigo, depresión, alteración sistema cognitivo, síncope |
Sistema cardiovascular | Palpitaciones, taquicardia, hipotensión, angina, insuficiencia cardiaca |
Sistema respiratorio | Disnea |
Sistema gastrointestinal | Anorexia, náusea, alteraciones de la motilidad, estomatitis angular, glositis (síndrome Plummer-Vinson) |
Síntomas urogenitales | Alteraciones menstruales, disminución de la libido |
Patogenia
La etiología de la anemia en la EII es multifactorial. Las dos causas más frecuentes son la anemia por déficit de hierro (ADH) y la anemia por enfermedad crónica (AEC). Sin embargo, un número importante de pacientes puede presentar una combinación de ambas (mixta)17. Por otra parte, la anemia por déficit de vitamina B12, folatos o secundaria a fármacos, entre otras causas, también debe ser considerada (Tabla 3)19. Un estudio multicéntrico realizado recientemente en Colombia, que incluyó 759 pacientes con EII, reportó una prevalencia de anemia de 24,4%, siendo mayor en pacientes con EC que en CU (32,5% versus 22,2%, p: 0,03). Del total de pacientes con anemia, 55,1% tenía ADH, 41,1% anemia mixta y 3,7% déficit de vitamina B12. En CU, la presencia de anemia fue mayor en pacientes con CU extensa (54,1%) y actividad inflamatoria grave (66,1%)7. Otros estudios han confirmado que la prevalencia de anemia en la CU está influida por la extensión e intensidad de la actividad inflamatoria4. Por otra parte, en la EC, la prevalencia de los diferentes tipo de anemia y su gravedad no estaría determinada por la localización y fenotipo4. Sin embargo, otros han reportado una mayor frecuencia de anemia en pacientes con fenotipo no inflamatorio (B2 más B3 versus B1, (p: 0,000)7.
Frecuente | Anemia por deficiencia de hierro Anemia por enfermedad crónica |
Ocasional | Deficiencia de vitamina B12 Deficiencia de folato Inducida por drogas (sulfasalazina, 5-ASA derivados, tiopurínicos, metotrexato, anti-calcineurínicos) |
Infrecuente | Hemólisis autoinmune Síndrome mielodisplásico Aplasia (a menudo inducida por fármacos) Hemoglobinopatías, enfermedades de la eritropoyesis |
a. Déficit de hierro
Es la causa más frecuente de anemia en pacientes con EII. Los factores que llevan a esta condición son: pérdida de sangre, dada la presencia de erosiones o úlceras en la mucosa intestinal; reducción de la ingesta de hierro en la dieta; disminución de la absorción de hierro secundaria a resección de intestino delgado o a la presencia de citocinas inflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-α y oncostatin-M)20. Estas citocinas alteran la absorción a través de la sobreexpresión de hepcidina, la cual degrada la ferroporfirina, disminuyendo la liberación de hierro desde los enterocitos a la sangre21,22. El TNF-α también disminuiría la absorción de hierro por un mecanismo independiente de hepcidina, produciendo un almacenamiento de hierro en los enterocitos23.
Es importante considerar otras causas de anemia ferropriva en pacientes con EII en remisión. Etiologías como enfermedad celiaca, úlcera péptica, cáncer gástrico o de colon, hernia hiatal con úlcera de Cameron, entre otras, deben ser consideradas y descartadas en este escenario24.
b. Anemia de enfermedades crónicas
La AEC, también referida como anemia de inflamación crónica, es la segunda causa de anemia en pacientes con EII. Sin embargo, su prevalencia es desconocida dado que con frecuencia se asocia a ADH. Este tipo de anemia se produce por una eritropoyesis restringida de hierro, dada la mala utilización del hierro disponible por los precursores hematopoyéticos en presencia de una cantidad de hierro total normal o elevada25. Esto se debe, como hemos mencionado, al efecto de la hepcidina sobre la absorción intestinal de hierro. Por otra parte, los macrófagos estimulados por citoquinas (IL-1 e IL-6, TNF-α e IFN-γ) activan la eritrofagocitosis, disminuyendo la vida útil de los eritrocitos. Finalmente, estas citoquinas inhiben la eritropoyesis a través de los efectos proapoptóticos sobre promotores eritroides y sobre la eritropoyetina al disminuir la síntesis de su promotor a nivel renal, actuar sobre su señalización y regular sus receptores, lo que lleva finalmente a una resistencia a la eritropoyetina26.
c. Anemia secundaria al tratamiento farmacológico de la EII
Fármacos, frecuentemente utilizados en el tratamiento de la EII, han sido relacionados con el desarrollo de anemia (Tabla 3). Sulfasalazina ha sido asociada con déficit de folato, anemia hemolítica y aplasia medular27. Los tiopurínicos, siendo azatioprina y mercaptopurina los más usados, pueden causar mielosupresión y con ello llevar a una pancitopenia, aplasia exclusiva de la serie roja o a un síndrome mielodisplásico. El riesgo de desarrollar leucopenia o aplasia es mayor en pacientes con una baja actividad de la tiopurinometiltransferasa o que presenten alguna variante genética NUDT15, siendo su evaluación sugerida como un método para detectar pacientes con un mayor riesgo de desarrollar eventos adversos28,29. Metotrexato también puede causar anemia por déficit de folato o por mielosupresión30.
d. Anemia por déficit de micronutrientes
Pacientes con EII tienen un mayor riesgo de desarrollar un déficit de micronutrientes durante la evolución de su enfermedad que la población general. La deficiencia de vitamina B12 ha sido observada en 16% de los pacientes con EC y en 3% en CU. Por otra parte, la prevalencia de deficiencia de folato ha sido descrita en 22% y 4% de los pacientes con EC y CU, respectivamente31. Los mecanismos más importantes para su desarrollo se muestran en la Tabla 4.
e. Anemia hemolítica autoinmune
Es una causa infrecuente de anemia en pacientes con CU, con una prevalencia que alcanza al 1,7% de los pacientes. Sin embargo, cifras mayores han sido descritas en pacientes con CU extensa32. El principal mecanismo que explica su desarrollo es la presencia de anticuerpos con reacción cruzada entre antígenos colónicos y antígenos eritrocitarios que producen la destrucción de estos últimos32,33. El curso de la anemia hemolítica autoinmune es independiente de la CU y puede presentarse antes, después o al momento del diagnóstico de la CU34.
Enfrentamiento y diagnóstico
Debido a la prevalencia de la anemia en pacientes con EII, su asociación con la presencia de comorbilidades e impacto en la calidad de vida de estos pacientes, es necesaria una adecuada monitorización. Las guías para el estudio y seguimiento de pacientes con EII han sugerido realizar hemograma completo, ferritina sérica, saturación de transferrina (sTf) y proteína C reactiva (PCR) cada 6-12 meses en pacientes con EII en remisión y cada 3 meses en pacientes con actividad inflamatoria19. Los niveles séricos de vitamina B12 y folatos deben ser evaluados anualmente en pacientes con factores de riesgo de desarrollar una deficiencia de estos micronutrientes. Pacientes con resección extensa de intestino delgado, reservorio o compromiso inflamatorio extenso de íleon deben tener un seguimiento más frecuente que una vez al año, dado el mayor riesgo de presentar un déficit de vitamina B12 o de folatos35. Además de los parámetros anteriormente mencionados, el estudio básico para el diagnóstico debe incluir recuento de reticulocitos y sTf19. A pesar de su utilidad en la evaluación de los depósitos de hierro, la sTf es evaluada solo en el 25% de los pacientes con EII y anemia36. Es importante considerar que la interpretación de estos parámetros puede ser un desafío dada la presencia concomitante de enfermedades crónicas y polifarmacia. A pesar de esto, una adecuada monitorización e interpretación de los resultados de laboratorio es esencial para un adecuado diagnóstico y tratamiento de la anemia en pacientes con EII (Figura 1).
La ADH se presenta principalmente como una anemia microcítica e hipocrómica. Sin embargo, en etapas tempranas puede ser normocítica. Por otra parte, la presencia concomitante de una anemia normocítica por inflamación o macrocítica por deficiencia de vitamina B12, folato o uso de tiopurínicos, puede enmascarar la presencia de ADH. La talasemia también se puede presentar como anemia microcítica e hipocrómica, siendo necesario considerarla como etiología en poblaciones endémicas. El recuento de reticulocitos puede ser normal o bajo, dependiendo de que tan comprometida esté la eritropoyesis debido al déficit de hierro. La evaluación del recuento de leucocitos y plaquetas permitirá descartar una pancitopenia19.
Los criterios diagnósticos para déficit de hierro dependerán de la presencia de actividad inflamatoria intestinal. En ausencia de esta, el déficit de hierro estará definido por la presencia de ferritina < 30 μ/dL. En presencia de inflamación, el criterio diagnóstico será con una ferritina < 100 μ/dL (Figura 1)19,37.
Por otra parte, parámetros como una sTf < 16% y un aumento del receptor soluble de transferrina también están presentes en la ADH19,38,39. Este último, a diferencia de ferritina y transferrina, no se encuentra afectado en estados de inflamación40. La proporción del receptor soluble de transferrina/ferritina ha sido validado (punto de corte > 2) como un biomarcador útil de deficiencia de hierro en pacientes con EII30. El contenido de Hb reticulocitaria, el porcentaje de glóbulos hipocrómicos y los niveles de hepcidina también han sido sugeridos para diferenciar entre ADH y AEC41,42.
La AEC se caracteriza por una anemia leve a moderada (Hb > 8 g/dL), volumen corpuscular medio normal o disminuido, ferritina > 100 μg/dL y sTf < 20%19,25. Una ferritina entre 30 y 100 μg/dL puede indicar la presencia de una combinación de ADH y AEC. Un recuento de reticulocitos disminuido también puede estar presente en este escenario. Es importante considerar que la AEC puede presentarse con una deficiencia funcional de hierro dado la sobreexpresión de hepcidina por acción de las citoquinas inflamatorias, lo que produce una disminución de ferroportina y, con ello, una disminución del transporte de hierro19. Un resumen de los parámetros diagnósticos de la ADH y la AEC se muestra en la Tabla 5.
Biomarcadores | ADH | AEC | Anemia mixta |
---|---|---|---|
VCM (fL) | < 80 | Normal o disminuida | Normal o disminuida |
HCM (pg) | < 27 | Normal | Normal |
CHr (pg) | < 28 | Normal | Normal |
PCR (mg/dL) | Normal | Aumentada | Aumentada |
Transferrina | Aumentada | Disminuida o normal | Normal o aumentada |
Ferritina (ng/mL) | < 30 | > 100 | 30 - 100 |
sTf (%) | < 16 | < 20 | < 16 - 20 |
Índice de ferritina | > 2 | < 1 | > 1 - 2 |
sTfR | Aumentada | Normal | Normal o aumentada |
Hepcidina (nmol/L) | Disminuida | Aumentada (> 4) | Disminuida o normal |
ADH: anemia por deficiencia de hierro; AEC: anemia de enfermedad crónica; VCM: volumen corpuscular medio; HCM: hemoglobina corpuscular media; CHr: contenido de hemoglobina reticulocitaría; PCR: proteína C reactiva; sTf: saturación de transferrina; sTfR: receptor.
El diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 debe plantearse cuando los niveles séricos de este micronutriente son < 200 pg/mL (140 pmol/L). Mediciones de homocisteína y ácido metilmalónico han sido también sugeridos para realizar el diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 y folato43. Niveles de folato sérico y eritrocitario pueden ser utilizados en el diagnóstico de déficit de folatos. Sin embargo, este último puede ser más preciso, dado que refleja el estado del ácido fólico durante la vida de los glóbulos rojos.
La anemia inducida por fármacos relacionados con el tratamiento de la EII debe ser considerada cuando las causas anteriormente mencionas y otras (Tabla 2) hayan sido razonablemente descartadas19.
Tratamiento
Una vez que la anemia ha sido diagnosticada, se debe iniciar un tratamiento adecuado, ya que esto puede mejorar la calidad de vida8.
Anemia por deficiencia de hierro
En la ADH, se ha propuesto como respuesta terapéutica un aumento de la Hb > 2 g/dL y una sTf > 30% dentro de las 4 semanas17. La suplementación de hierro por vía oral o intravenosa son la elección. Con frecuencia se tiende a favorecer el uso de preparaciones vía oral, dada su mayor disponibilidad, bajo costo y perfil de seguridad. Sin embargo, en pacientes con EII solo deberían ser indicadas en casos de anemia leve (Hb 11-11,9 g/dL en mujeres no embarazadas y 11-12,9 g/dL en hombres), en ausencia de actividad inflamatoria y sin antecedentes de intolerancia previa44.
Los suplementos de hierro oral incluyen un compuesto ferroso (Fe2+): fumarato ferroso, sulfato ferroso y gluconato ferroso; compuesto férrico (Fe3+): maltol férrico y pirofosfato férrico y complejo hierro polisacárido (Tabla 6). La dosis recomendada de suplementación es de 50-200 mg/día45. Es importante considerar que solo 10-20 mg son absorbidos en el duodeno y en menor proporción en el íleon proximal. La coadministración de ácido ascórbico 250 mg o jugo de naranja45 o la administración de hierro día por medio podría aumentar la absorción46. El resto del hierro no absorbido es expuesto a la mucosa intestinal inflamada aumentando la actividad inflamatoria y modificando la microbiota intestinal47. Además, los eventos adversos gastrointestinales (náuseas, vómitos, flatulencia, dolor abdominal y cambios en el hábito intestinal) son dosis dependientes19,45. El maltol férrico y la suplementación con hierro sucrosomial (fosfato férrico protegido por una bicapa de fosfolípido) han sido sugeridos en pacientes que no responden o presentan intolerancia a otras formulaciones de hierro oral48,49.
Formulaciones | Presentación | Duración tratamiento (semanas) | Dosis por sesión | Tiempo infusión (minutos) | n de sesiones | |
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Enteral | ||||||
Sulfato ferroso | Comprimido | 12 | – | – | – | |
Gluconato ferroso | Comprimido | 12 | – | – | – | |
Fumarato ferroso | Comprimido | 12 | – | – | – | |
Federato sodio | Comprimido o líquido | 12 | – | – | ||
Maltol férrico | Cápsula | 12 | – | – | – | |
Parenteral | ||||||
Carboximaltosa férrico | Inyección | 2 | 500 mg/100 ml 0,9% NaCl 1.000 mg/250 ml 0,9% NaCl |
15 30 | 2 | |
Isomaltosa férrica | Inyección | 2 | 500 mg/250 ml 0,9% NaCl 1.000 mg/500 ml 0,9% NaCl |
30 60 | 2 | |
Sucrosa hierro | Inyección | 3 | 100-200 mg/100 mL 0,9 NaCl | 30 | 8 | |
Dextran hierro | Inyección | 1 | 1.000 mg/500 ml 0,9% NaCl | 240 | 1 |
El tratamiento con hierro intravenoso está indicado como terapia de primera línea en pacientes con EII activa, anemia con Hb < 10g/dL e intolerancia previa a la suplementación con hierro oral19. El hierro administrado vía intravenosa aumenta de manera más rápida los depósitos de hierro y la calidad de vida al compararlo con la suplementación oral50. A pesar de la eficacia del hierro intravenoso en el tratamiento de la ADH, este es subutilizado en pacientes con EII51. Sin embargo, la terapia con hierro intravenoso también tiene limitaciones que deben ser consideradas, como son la necesidad de contar con un acceso intravenoso, requerir personal de un centro hospitalario para su administración y el riesgo de reacciones anafilácticas19 (Tabla 7). Las formulaciones de hierro intravenoso y la dosis a indicar se aprecian en las Tablas 6 y 8, respectivamente. El hierro sacarosa es la preparación más usada en la EII, en una dosis de 100-200 mg que se administra en más de 30 minutos, dos a tres veces a la semana. La principal desventaja es el número de sesiones requeridas para corregir la deficiencia de hierro en pacientes con anemia grave52. La carboximaltosa férrica es la segunda preparación más estudiada en pacientes con EII y su dosis es de 500 o 1.000 mg, las cuales pueden ser administradas en 15 o 30 minutos, necesitando 1 a 2 infusiones separadas por una semana19. Estudios han demostrado la eficacia y costo-efectividad de carboximaltosa férrica al compararla con hierro sacarosa y formulaciones de hierro oral53,54.
Gravedad de deficiencia de hierro | Hb, g/dL | Peso < 70 Kg | Peso > 70 Kg |
---|---|---|---|
Sin anemia | Normal | 500 - 1.000 mg | 500 - 1.000 mg |
Anemia leve a moderada | 10 - 12 (mujeres) 10 - 13 (hombres) |
1.000 mg | 1.500 mg |
Anemia grave | 7 - 10 | 1.500 mg | 2.000 mg |
Anemia crítica | < 7 | 2.000 mg | 2.500 mg |
Hb: hemoglobina.
La eritropoyetina recombinante humana está indicada en pacientes con anemia sintomática refractaria a hierro intravenoso, el cual debe ser administrado concomitantemente para alcanzar niveles de ferritina de 200 g/L y prevenir una deficiencia funcional de hierro19. Dado el riesgo de eventos tromboembólicos y cardiovasculares secundario al uso de eritropoyetina, el objetivo es alcanzar una Hb de 12 g/dL19. La transfusión de sangre no es un sustituto de la suplementación de hierro oral o intravenoso y está indicada en pacientes con Hb < 7 g/dL, inestabilidad hemodinámica, antecedentes de enfermedad coronaria o enfermedad pulmonar crónica19.
Todos los pacientes deben ser monitorizados para prevenir una recurrencia de la ADH. Los niveles de ferritina y de sTf deben ser evaluados entre las 8 y 12 semanas después de iniciar el tratamiento con hierro oral o intravenoso. Posteriormente, los niveles de Hb, ferritina, sTf y PCR deben ser evaluados cada 3 meses el primer año y posteriormente cada 6-12 meses (Figura 2)19.
Anemia por enfermedad crónica
La actividad inflamatoria intestinal persistente juega un rol importante en el desarrollo de la AEC. Por lo tanto, un tratamiento farmacológico precoz evitará el desarrollo de complicaciones incluyendo la AEC. La terapia anti-TNF ha demostrado que puede mejorar significativamente los niveles de hemoglobinemia sin un papel relevante de la suplementación de hierro55. Infliximab parece neutralizar los efectos inhibitorios de TNF-α en la producción de eritropoyetina, aumentando la disponibilidad de hierro para la eritropoyesis56.
Anemia por deficiencia de vitamina B12 y folato
El objetivo del tratamiento debe ser la resolución de la anemia megaloblástica y normalización de los niveles de vitamina B12 y folato19. En caso de deficiencia de vitamina B12, la vía parenteral (intramuscular o subcutánea) debe ser la vía de elección. Aunque la terapia oral podría ser una opción57, esta no ha sido evaluada en la EC. La terapia inicial en pacientes sin compromiso neurológico es 1.000 mcg/día intramuscular tres veces por semana durante dos semanas58. Los pacientes que presenten síntomas neurológicos deben recibir 1.000 mcg/día intramuscular día por medio hasta que presenten una evolución favorable56. Pacientes con EC y resección de íleon > 30 cm deben recibir suplementación permanente (1.000 mcg/día intramuscular cada 3 meses)58. La corrección de la anemia megaloblástica puede tomar 8 semanas, si esta no se produce, deben descartarse otras causas. En caso de anemia por déficit de folato, se debe suplementar con ácido fólico 5 mg/día por 4 meses, la cual puede aumentarse a 15 mg/día, si existe un síndrome de malabsorción58.
Conclusión
La anemia es una manifestación extraintestinal frecuente en pacientes con EII. Aunque su etiología es multifactorial, las dos causas más frecuentes son la ADH y la AEC. Dado el impacto que tiene en la calidad de vida, una adecuada monitorización y tratamiento deben ser un objetivo en el manejo de la EII. La base de este tratamiento dependerá de la etiología subyacente y del control de la actividad inflamatoria. El seguimiento, después de un adecuado tratamiento, es fundamental para evitar su recurrencia.