Rev Méd Chile 2008; 136: 1460-1467

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Genómica nutricional: una aproximación de la interacción genoma-ambiente

Nutritional genomics: an approach to the genome-environment interaction

Fiona Xacur-García¹, Jorge I Castillo-Quan^a, Víctor M Hernández-Escalante^1,2, Hugo Laviada-Molina^1,2.

¹Fundación Mexicana para la Salud, Capítulo Peninsular A.C. Mérida, Yucatán, México.
²Unidad Interinstitucional de Investigación Clínica y Epidemiológica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Yucatán. Mérida, Yucatán, México.
^aAlumno de la Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Yucatán

Dirección para correspondencia

Nutritional genomics forms part of the genomic sciences and addresses the interaction between genes and the human diet, its influence on metabolism and subsequent susceptibility to develop common diseases. It encompasses both nutrigenomics, which explores the effects of nutrients on the genome, proteome and metabolome; and nutrigenetics, that explores the effects of genetic variations on the diet/disease interaction. A number of mechanisms drive the gene/diet interaction: elements in the diet can act as links for transcription factor receptors and alter intermediary concentrations, thereby modifying chromatin and impacting genetic regulation; affect signal pathways, regulating phosphorylation of tyrosine in receptors; decrease signaling through the inositol pathway; and act through epigenetic mechanisms, silencing DNA fragments by methylation of cytosine. The signals generated by polyunsaturated fatty acids are so powerful that they can even bypass insulin mediated lipogenesis, stimulated by carbohydrates. Some fatty acids modify the expression of genes that participate in fatty acid transport by lipoproteins. Nutritional genomics has myriad possible therapeutic and preventive applications: in patients with enzymatic deficiencies; in those with a genetic predisposition to complex diseases such as dyslipidemia, diabetes and cancer; in those that already suffer these diseases; in those with altered mood or memory; during the aging process; in pregnant women; and as a preventive measure in the healthy population.

(Key words: Gene expression; Genetics, population; Nutrigenomics)

La era post genómlca ya es una realidad y es consecuencia de la secuenciación del genoma humano y de los avances tecnológicos que permiten el análisis de grandes cantidades de información compleja, como la bioinformática y los microensayos genéticos (microarrays). Lo anterior ha llevado al surgimiento de las ciencias genómicas como la transcriptómica, proteómica, farmacogenómica, nutrigenómica, metabolómica y toxicogenómica (Tabla 1), que están dejando de ser conceptos para transformarse en herramientas que a mediano y largo plazo tendrán aplicaciones en la investigación clínica. Dentro de este nuevo bloque de ciencias se encuentra también la farmacogenómica, resultado de la promesa de la personalización de la medicina y terapéutica. Se espera que su acción conjunta lleve a la construcción de mapas y finalmente, de un atlas biológico en el que estén representados los organismos como sistemas de módulos funcionales que expliquen mejor las interacciones del ambiente y la expresión genética. El objetivo de la genómica nutricio-nal es definir cómo los genes interactúan con elementos de la dieta humana modificando el metabolismo celular y generando cambios en los perfiles metabólicos que pueden estar asociados con la susceptibilidad y riesgo de desarrollar enfermedades comunes. No debe ser vista solamente como una aproximación reduccionista en la que los alimentos o nutrientes específicos causan una respuesta determinada de ciertos genes. La genómica nutricional abarca la nutrigenómica, que explora los efectos de los nutrientes en el genoma, el proteoma y el metaboloma, así como la nutrigenética, cuya meta principal es elucidar el efecto de las variaciones genéticas en la interacción entre dieta y enfermedad¹. Mediante la aplicación de las tecnologías de genómica funcional de alto rendimiento, se podrá profundizar en todos los posibles efectos de componentes específicos de los alimentos en poblaciones genéticamente heterogéneas. La genómica nutricional también encuentra aplicación en las ciencias agrícolas, manipulando las características nutrimentales de los alimentos.

PRINCIPIOS DE LA GENÓMICA NUTRICIONAL

La genómica nutricional se basa en cinco principios básicos: 1) bajo ciertas circunstancias y en algunos individuos, la dieta puede ser un factor de riesgo importante para varias enfermedades; 2) las sustancias químicas comunes en la dieta alteran de manera directa o indirecta la expresión genética o la estructura genética; 3) la influencia de la dieta en la salud depende de la constitución genética del individuo; 4) algunos genes o sus variantes normales comunes son regulados por la dieta, lo cual puede jugar un papel en las enfermedades crónicas; y 5) las intervenciones dietéticas basadas en el conocimiento de los requerimientos nutricionales, el estado nutricional y el genotipo pueden ser utilizadas para desarrollar planes de nutrición individualizados que optimicen la salud y prevengan o mitiguen enfermedades crónicas^2,3.

Estos principios se basan en: a) el hecho de que la herencia genética confiere una amplia gama de posibles fenotipos y que las restricciones metabóli-cas-ambientales y la disponibilidad de nutrientes determinan el fenotipo final de un individuo; y b) en la suposición de que la progresión de un fenotipo saludable a un fenotipo enfermo crónico está ligada a cambios en la expresión genética o a diferencias en la actividad de enzimas y proteínas que alteran la respuesta a diferentes factores ambientales incluida la dieta¹.

La constitución genética determina la respuesta a la ingesta de determinados nutrientes. Así, la genómica nutricional pretende contestar preguntas como: ¿por qué algunas personas que consumen muchas grasas no padecen enfermedad cardiovascular?, o ¿por qué hay personas que no consumen muchas grasas pero tienen niveles altos de colesterol? La respuesta a estas interrogantes probablemente se encuentre en la calidad y cantidad de enzimas y proteínas que intervienen en el metabolismo lipídico, que se encuentra determinada genéticamente en cada individuo. En personas con polimorfismos en los genes que codifican para determinadas enzimas y proteínas involucradas en el metabolismo y almacenaje de nutrientes, la dieta puede mejorar o empeorar condiciones preexistentes o actuar como desencadenante de enfermedad en individuos con determinada predisposición genética^1,2. Los nutrientes por sí mismos pueden inducir o reprimir la expresión de genes específicos. Estudios recientes han sugerido que ciertos nutrientes pueden alterar la expresión genética mediante mecanismos epigenétlcos, como la metilación. Estos cambios pueden darse desde la etapa embrionaria y están relacionados con la dieta materna. Las modificaciones epigenétlcas persisten hasta la edad adulta y podrían mantenerse en la descendencia al afectar a las células germinales⁴. Es probable que muchos genes humanos hayan evolucionado en respuesta a la dieta. Los cambios recientes en los estilos de alimentación y la introducción de productos nuevos o extraños, podría ser un factor que influya en la aparición de ciertas enfermedades.

Un estudio que ejemplifica el paradigma de la genómica nutricional, identificó tres variantes del gen para la apoproteína Al: dos de las variantes identificadas aparentemente son independientes de la dieta, una lleva invariablemente a un fenotipo A con predominio de lipoproteínas de baja densidad (LDL) grandes y de baja densidad, otra siempre lleva a un fenotipo B con LDL más pequeñas y densas, la tercera variante identificada puede producir cualquiera de los dos fenotipos, dependiendo de la relación entre, por un lado, ácidos grasos poliinsaturados, y por el otro, los saturados y monoinsaturados en la dieta . En otro estudio se encontró que las intervenciones dietéticas reducen la presión arterial en los pacientes hiperten-sos que presentan la variante AA para el gen del angiotensinógeno, mientras que en los hipertensos con variantes GG estas medidas no son tan efectivas⁶. Una idea importante que deriva de la genómica nutricional es que se puede identificar a individuos o a segmentos de la población que requieran de ciertos nutrientes en mayor o menor cantidad que las poblacionalmente preestablecidas.

Este no es un concepto totalmente nuevo, existen enfermedades causadas por deficiencias enzimáticas específicas que están determinadas por un solo gen bien identificado, como la galactosemia y la fenilcetonuria (Tabla 2)^7-16. Sin embargo, en el caso de enfermedades complejas como la obesidad, la diabetes tipo 2 y el cáncer, la relación entre predisposición genética-ambiente-fenotipo, no es tan fácil de caracterizar.

MECANISMOS DE LA GENÓMICA NUTRICIONAL

Aun cuando algunas interacciones gen-nutriente no nos resultan ajenas, otras son inconsistentes al momento de evaluar los resultados in vitro o en modelos animales. De igual forma, intentos por confirmar ciertos resultados mediante ensayos clínicos han resultado contradictorios. Un ejemplo de esto es el consumo de vegetales altos en carotenoi-des, que tradicionalmente se ha asociado a disminución del riesgo de cáncer, pero que en un ensayo clínico en el que se suplemento con beta caroteno a individuos fumadores y expuestos a asbesto, la suplementación resultó en un incremento del riesgo de cáncer⁷. Por ello, es necesaria una visión integr-tiva los componentes bioactivos de los alimentos y sus mecanismos de interacción con el genoma, el proteoma y el metaboloma, desde el nivel molecular hasta el nivel de organismos, antes de llegar a conclusiones definitivas sobre sus efectos.

Se han postulado varios mecanismos a nivel celular y molecular para explicar estos efectos de las sustancias químicas de la dieta (Tabla 3)^17-36. En ocasiones, actúan como ligandos para receptores de factores de transcripción . Por ejemplo, la vitamina A se une a receptores nucleares y afecta de manera directa la expresión genética^18-20, los tradicionalmente llamados receptores nucleares "huérfanos", ahora sabemos que responden a la presencia de lípidos²¹. Otros regulan la expresión de ARNm, por ejemplo, el ácido trans-retinoico alfa induce la transcripción de ARNm para el receptor beta de ácido retinoico²². La presencia de alimentos en el intestino delgado aumenta la expresión de los genes de colecistoquinina y péptido similar al glucagon (GLP-1)²³. Otro mecanismo es la alteración de las concentraciones de sustratos o intermediarios, al ser metabolizados por vías primarias o secundarias, por ejemplo, la beta oxidación de ácidos grasos altera el balance energético de la célula y la relación NAD:NADH, lo que a su vez afecta los procesos de remodelación de la cromatina que tienen consecuencias a corto y a largo plazo en la regulación genética . Otros afectan vías de señalización positiva o negativamente, por ejemplo, un componente del té verde regula de manera negativa la fosforilación de la tlrosina en ciertos receptores, disminuyendo la señalización por la vía del inositol, un posible mecanismo de acción en la prevención de ciertos tipos de cáncer. La disminución de la actividad de muchas variantes enzimáticas se debe a un aumento de la Km para su coenzima, de manera que se podría restablecer la actividad enzimática normal mediante el aumento de la concentración de la coenzima, por ejemplo, los defectos en la glucosa-6-P-deshidrogenasa, cuyo cofactor es el NADP y se encuentra involucrada en casos de anemia hemolitica, podrían mejorarse mediante la administración de ácido nicotínico o nicotinamida. Durante el envejecimiento la oxidación "deforma" muchas proteínas, especialmente a nivel de la mitocondria, lo cual disminuiría la afinidad por sus coenzimas y sustratos. La suplementación con cantidades elevadas de sustancias químicas mitocondriales podría revertir algunos de los efectos deletéreos del envejecimiento²⁶. Los polimorfismos del gen para la metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR), clave en las reacciones de metilación y el metabolismo de sustancias de un solo carbono, pueden alterar la estabilidad de la MTHFR y su afinidad por su cofactor, la riboflavina; esto lleva a disminución del folato y remetilación de la homocisteína. Las deficiencias de Matos, metió nina y vitaminas B12 y B6 se asocian con aumento de la incidencia de cáncer y enfermedades cardiovasculares, la suplementación con estos micronutrientes podría disminuir el riesgo^27-29. Los mecanismos epigenéticos consisten en el silenciamiento de un fragmento del ADN, principalmente mediante metilación de la citosina³⁰. La metilación de novo ocurre preferentemente en la etapa embrionaria o durante la diferenciación de las células germinales pero también puede ocurrir en las células somáticas adultas, especialmente durante el envejecimiento o en células anormales como las cancerosas . La ingesta de metió nina y otras sustancias de un solo carbono, como el ácido fólico afectan el grado de metilación del ADN^32,33.

Aunque se ha demostrado que los nutrientes tienen una acción directa sobre diversos procesos, generalmente actúan de manera sinérgica con hormonas y requieren la presencia de éstas para alcanzar un efecto máximo. También se ha visto que el mecanismo de acción y el efecto de los nutrientes sobre la expresión genética tiene variaciones de tejido a tejido. En el futuro se pretende utilizar nuevas herramientas para la selección de nutrientes bioactivos, nuevos marcadores para definir in vivo la eficacia de los nutrientes, además de lograr un mejor conocimiento de la influencia de los polimorfismos genéticos sobre el metabolismo de los nutrientes.

GENÓMICA NUTRICIONAL, TEJIDO ADIPOSO Y LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS COMPLEJAS

Se han encontrado heredabilidades significativas de los fenotipos relacionados a las enfermedades relacionadas con alto grado de adiposidad, resistencia a la insulina y las enfermedades del llamado síndrome metabólico en poblaciones de América Latina³⁴, identificando inclusive genes candidatos para la aparición de diabetes tipo 2³⁵. El grado de adiposidad puede modificar la expresión genética de mediadores celulares y humorales de inflamación endotelial³⁶. También la alimentación compulsiva relacionada a la obesidad, así como otros trastornos metabólicos parecen tener componentes genéticos relevantes^37-39.

Una mejor comprensión de la genómica nutricional hará posible en el futuro que el tratamiento de la obesidad y el síndrome metabólico involucren la identificación de mejores pautas de tratamiento dietético y farmacológico a partir de las diferencias genéticas individuales. La represión de genes lipogénicos en el hígado por los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) es una señal tan poderosa que sobrepasa inclusive la estimulación lipogénica mediada por la insulina estimulada por los hidratos de carbono. Se ha documentado que esta inhibición es tan sensible que si los AGPI representaran sólo 4% de la energía total consumida podrían reducir la síntesis de ácidos grasos en 40%. La represión genética mediada por los AGPI en tejido adiposo está relacionada a la producción de eicosanoides que ejercen una modificación sobre el ARN mensajero de varias enzimas como la sintetasa de ácidos grasos. El ácido retinoico, de manera similar que los ácidos grasos, actúan como ligandos específicos de receptores nucleares mediadores de la expresión genética de genes reguladores del metabolismo de lípidos⁴⁰.

La regulación de la transcripción genética por los ácidos grasos se debe a cambios en la actividad o abundancia de al menos cuatro familias de factores transcripcionales nucleares, entre ellos: los receptores activados del proliferador de peroxisomas (PPAR), factor hepático nuclear 4 alfa (HNF-4 alfa) y la proteína de unión al elemento regulador de esteróles (SREBP). Todos los ácidos grasos de 3 y 6 carbonos activan los PPAR, en especial al PPAR-alfa. Los PPAR participan de forma compleja luego de una ingesta rica en grasas, pues modifican la expresión de genes que participan en la captación de ácidos grasos por la mucosa intestinal, en el transporte de éstos por las diferentes lipoproteínas y en la tasa de utilización intracelular. En períodos de ayuno, también en conjunto determinan el catabolismo de lípidos para garantizar la formación de cetonas como combustibles^40,41.

HERRAMIENTAS DE LA GENÓMICA NUTRICIONAL

Actualmente se propone un abordaje más global y ambicioso: el fenotipo nutricional con un enfoque genómico y metabolómico. La definición de este fenotipo nutricional requiere mediciones de la expresión genética y los productos de esa expresión. Para poder comenzar a determinar este fenotipo nutricional es indispensable que se reconozca a las herramientas de análisis que permitan un mejor entendimiento de los procesos nutrigenómicos-metabolómicos. Los microensayos (microarrays) de ADN complementario (cADN) ya se utilizan para la evaluación de la expresión génica en condiciones de normalidad o estados patológicos, así como para la caracterización de la respuesta genómica que se desencadenaría ante un fármaco específico⁴². En forma paralela se han desarrollado técnicas avanzadas para la evaluación de la expresión y síntesis de ciertas proteínas en respuesta a diversos genes, entre los que sobresalen la cromatografía de gases con espectrometría de masas (GC-MS), considerada una opción ideal para el estudio del metaboloma debido a su alto poder de separación, aunque en algunos casos son más recomendables otras técnicas como la cromatografía líquida o la electroforesis por capilaridad acopladas a la espectrometría de masas (LC-MS y CE-MS)⁴³.

GENÓMICA NUTRICIONAL Y MEDICINA CLÍNICA: RETOS Y ALCANCES

Las posibles aplicaciones terapéuticas y preventivas de la genómica nutricional son amplias: en personas con deficiencias enzimáticas, predisposición genética para enfermedades complejas como dislipidemias, diabetes y cáncer o en personas que ya las padezcan, en personas con alteraciones del estado de ánimo o memoria, en el proceso de envejecimiento, en mujeres embarazadas, e incluso en personas sanas como método preventivo. Sin embargo, las interacciones entre el genoma y la dieta son muy complejas, y es de extrema importancia ser cuidadosos a la hora de generalizar hallazgos y aplicarlos a un individuo o población. Existe un interés creciente de la industria alimentaria y "nutracéutica" en este campo. La visión reduccionista y el interés económico que pueden estar involucrados en estos casos pueden provocar sesgos en la investigación. Los medios de comunicación también tienden a exagerar los hallazgos relacionados con el efecto de los nutrientes en la salud. Por ello, es necesario conocer no sólo el beneficio de ciertos nutrientes o metabolitos, sino las consecuencias negativas que pueden tener sus excesos. También es importante identificar las poblaciones en quienes estas aplicaciones fracasarían para implementar otras medidas terapéuticas desde un principio.

Es indispensable tomar en cuenta que la genómica nutricional no solamente se enfoca en la nutracéutica, porque lo principal no es la identificación de bioactivos farmacológicos en los nutrientes. De igual importancia es identificar la nutridinámica de los alimentos, es decir cómo interaccionan con el organismo en cuestión y si los nutrientes alcanzan los tejidos objetivos. La nutrigenómica no es igual a la farmacogenómica, porque las respuestas esperadas por la alimentación de los individuos pueden no manifestarse de manera inmediata, como es en el caso de fármacos seleccionados y sintetizados para interaccio-nar con alguna proteína o gen determinados. Está claro que la variación genética individual influye en la manera cómo los nutrientes son asimilados, metabolizados, almacenados y excretados por el cuerpo. Aunque en la mayor parte de la población estas variaciones pasan inadvertidas, es posible que tengan mayor importancia de la que se les ha dado hasta ahora, no sólo para evitar la aparición o progresión de enfermedades complejas, sino para mantener una salud óptima a través de la vida.

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Recibido el 22 de junio, 2007. Aceptado el 27 de marzo, 2008.

Correspondencia a: Dr. Víctor Hernández-Escalante. Responsable del Laboratorio de Enfermedades Crónicas y Degenerativas de la Unidad Interinstitucional de Investigación Clínica y Epidemiológica, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Yucatán. Av. Itzáes # 498 x 59 y 59-A Centro, C.P. 97000. Mérida, Yucatán, México. Tel: +52 999 924 0554 Ext 161 y 190. Fax: +52 999 924 3297. E mail: hescalan@uady.mx