Rev Méd Chile 2002; 130: 1277-1281

Tendinitis aquiliana asociada al uso de levofloxacino: comunicación de cuatro casos Claudio Aros E, Claudio Flores W, Sergio Mezzano A. Levofloxacin associated Achilles tendinitis. Report of four cases

Fluoroquinolone-associated tendinitis are well described in the literature, but these are not frequently observed and usually are related to the oldest fluoroquinolones. Levofloxacin is a recently introduced fluoroquinolone. In this paper we report four cases (three female, aged 39 to 70 years old) of Achilles tendinitis occurring in a period of few months. Two patients on chronic dialysis, one kidney transplant recipient, and one patient with chronic vasculitis, both with normal renal function. All were chronically using corticosteroids. In the four cases, tendinitis had an acute onset with bilateral involvement and was invalidating. In 3 cases the onset of tendinitis was early during levofloxacin treatment and in 1 case, it began 10 days after the end of the treatment. All patients were treated with rest and physiotherapy, two were treated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. All patients had a complete recovery alter 3-8 weeks (Rev Méd Chile 2002; 130: 1277-81).

(Key Words: Achilles tendon; Ofloxacin; Quinolones; Tendinitis)

Recibido el 13 de junio, 2002. Aceptado el 25 de septiembre, 2002.
Laboratorio de Nefrología, Instituto y Servicio de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Austral de Chile, Valdivia, Chile.

En los últimos 15 años ha habido un aumento considerable en el uso de nuevos antibióticos de amplio espectro, como las cefalosporinas y las fluoroquinolonas (FQ)^1,2.

En años recientes han sido aprobadas nuevas FQ para su comercialización en nuestro país y entre éstas el levofloxacino, de vida media larga, con un espectro contra gérmenes gram-negativos y gram-positivos³.

Las tendinitis asociadas a FQ están descritas en la literatura, pero son infrecuentes y generalmente relacionadas a las FQ más antiguas.

Comunicamos cuatro casos de tendinitis aquiliana aparecida durante el tratamiento con levofloxacino.

Caso 1

Paciente de sexo masculino, 52 años, diabético tipo 2, con rechazo crónico de trasplante renal e insuficiencia renal crónica terminal en peritoneodiálisis continua ambulatoria. En tratamiento con dieta, ciclosporina 50 mg/día, azatioprina 50 mg/día, prednisona 10 mg/día, diltiazem 90 mg cada 12 h, clonazepam 0,5 mg/día, aspirina 100 mg/día, ácido fólico 2 mg/día, carbonato de calcio 1.125 mg cada 12 h y paroxetina 20 mg cada 12 h. Se hospitalizó por una neumopatía aguda y se inició tratamiento con ceftriaxona 1 g/día IV que recibió por 24 h, siendo reemplazada por levofloxacino 500 mg/día PO. Presentó buena evolución y fue dado de alta al quinto día de hospitalización, con indicación de continuar tratamiento y control ambulatorio. Dos días después apareció dolor bilateral de tendones aquilianos, mayor a izquierda, que le causó importante impotencia funcional con gran dificultad para deambular. Se diagnosticó una tendinitis aquiliana bilateral. Fue evaluado por traumatólogo, iniciando tratamiento con diclofenaco 50 mg cada 12 h PO y fisioterapia. Persistió dolor importante por 2 semanas, con disminución progresiva de éste y recuperación completa al cabo de 3 semanas.

Caso 2

Paciente de sexo femenino, 39 años, portadora de insuficiencia renal crónica terminal secundaria a nefropatía lúpica en hemodiálisis crónica trisemanal, en tratamiento con metilprednisolona 4 mg en días alternos, carbonato de calcio 1.125 mg cada 12 h, metildopa 125 mg/día, fluoxetina 40 mg/día, alprazolam 0,25 mg en la noche, clonazepam 0,5 mg/día, eritropoietina 3.000 unidades semanales y ácido fólico 2 mg/día. Estando en condiciones estables y sin actividad lúpica, presentó bronquitis aguda, recibiendo levofloxacino 500 mg/día PO. Seis días después aparecieron poliartralgias muy intensas de grandes y pequeñas articulaciones, sin artritis, asociadas a intenso dolor en ambos tendones aquilianos. Se diagnosticó una tendinitis aquiliana bilateral, tratándola con diclofenaco 100 mg/día PO y se suspendió el levofloxacino. Sin embargo, el cuadro empeoró llegando a la impotencia funcional absoluta. Continuó en tratamiento con diclofenaco y fisioterapia. El dolor intenso en ambos tendones aquilianos persistió por 3 semanas y posteriormente cedió paulatinamente, recuperándose por completo.

Caso 3

Paciente de sexo femenino, 60 años, con antecedentes de hipertensión arterial y riñón poliquístico del adulto que evolucionó a la insuficiencia renal terminal recibiendo trasplante renal de donante vivo relacionado a la edad de 47 años. Evolucionó post trasplante en buenas condiciones, con hipertensión arterial controlada y función renal estable (creatininemia 1,4 mg/dL), en tratamiento con ciclosporina 150 mg cada 12 h, prednisona 7,5 mg/día, azatioprina 100 mg/día, valsartán 80 mg/día, propanolol 40 mg cada 12 h y bezafibrato 200 mg/día. En agosto de 2001 presentó una neumopatía aguda por lo que se indicó levofloxacino 500 mg/día PO. Luego de 6 días de tratamiento inició dolor agudo en ambos tendones aquilianos, con impotencia funcional casi absoluta. Evaluada por traumatólogo, se diagnosticó una tendinitis aquiliana bilateral. Se indicó tratamiento con fisioterapia, no recibió antiinflamatorios. Persistió con dolor importante por un mes, al cabo del cual disminuyó progresivamente hasta recuperarse completamente luego de 2 meses.

Caso 4

Paciente de sexo femenino, 70 años, con antecedentes de hipertensión arterial y una vasculitis linfocitaria recurrente, con compromiso predominante de tipo cutáneo y polineuropático de 12 años de evolución, en tratamiento crónico con prednisona 15 mg/día, enalaprila 5 mg cada 12 h, carbamazepina 400 mg/día y gabapentín 300 mg cada 12 h. Por una rinosinusitis aguda se prescribió levofloxacino 500 mg/día que tomó por 7 días. Diez días después de finalizado el tratamiento inició en forma aguda intenso dolor en ambos tendones aquilianos que le causó impotencia funcional absoluta. Se diagnosticó una tendinitis aquiliana bilateral recibiendo tratamiento fisioterápico. No se prescribieron antiinflamatorios. Evolucionó con dolor intenso durante varias semanas, cediendo totalmente al cabo de 2 meses, con recuperación completa sin secuelas.

DISCUSIÓN

Desde mediados de la década de 1980-89 el uso de las FQ ha ido en progresivo aumento. Estos son antibióticos sintéticos que inhiben la DNA-girasa bacteriana, necesaria para la síntesis de DNA, que tienen un amplio espectro contra gérmenes gram-negativos y gram-positivos y que han demostrado ser relativamente seguros³.

En los últimos 10 años la industria farmacéutica ha desarrollado nuevas FQ de larga vida media, que permite su administración una vez al día. Entre éstas se destaca el levofloxacino⁴, descrito con un muy buen perfil de tolerancia, mejor que otras FQ disponibles en el mercado⁵ lo que, sumado a las características mencionadas previamente, lo hace un antibiótico muy atractivo. Sin embargo, junto con el creciente número de agentes disponibles ha aparecido la preocupación acerca de sus efectos adversos y su verdadera seguridad.

En este artículo comunicamos cuatro casos de tendinitis aquiliana severa, asociada al uso de levofloxacino, observados en el lapso de pocos meses.

El primer caso publicado de tendinitis asociada al uso de FQ data de 1983 en un paciente con insuficiencia renal que recibió norfloxacino⁶ y se ha estimado una incidencia aproximada para las FQ en general de 15-20 por 100.000 pacientes tratados^7,8. Las series de casos comunicados en la literatura son escasas siendo las con mayor número de pacientes las originadas en Francia^7-14. Particularmente con levofloxacino, si bien se menciona la tendinitis como un posible efecto adverso, ésta parece ser un evento raro ya que en estudios clínicos previos a la comercialización del fármaco se comunicó una incidencia de sólo 1 caso por 3.400 pacientes tratados^5,15, siendo la ruptura tendínea aún más rara con una incidencia de menos de 1 por 250.000 pacientes tratados^16,17.

El primer caso en la literatura de tendinitis asociada a levofloxacino fue comunicado por Lewis et al en 1999¹⁵. Este autor describió una mujer anciana con importante deterioro de la función renal que a raíz de una neumonía recibió levofloxacino 500 mg/día por 10 días y que al tercer día de iniciado el tratamiento inició una tendinitis aquiliana bilateral que le causó importante incapacidad funcional y que duró cuatro semanas¹⁵. De los casos que describimos, todos ellos se presentaron con tendinitis aquiliana bilateral, con una importante impotencia funcional que duró varias semanas; los dos primeros tenían una insuficiencia renal terminal en diálisis, la tercera paciente era una trasplantada con función renal normal. El cuarto caso correspondió a una mujer anciana que también presentaba una función renal normal.

La patogenia de estas lesiones no es bien conocida. La tendinopatía puede aparecer repentinamente, incluso luego de una dosis de FQ⁸, lo que sugiere la posibilidad de una toxicidad directa, o bien luego de muchos días de tratamiento y después de haber discontinuado el fármaco¹⁸.

De los casos que mostramos, en los tres primeros aparece a los 6 días de tratamiento y en el cuarto, luego de 10 días de finalizado el antibiótico.

Hay pocos estudios de las lesiones histológicas. Se han señalado necrosis con neovascularización, edema intersticial y lesiones degenerativas con fisuras pero sin infiltrado inflamatorio o vasculitis¹⁹.

Estudios recientes in vitro y en animales de experimentación han mostrado que la incubación de fibroblastos de tendón de Aquiles con ciprofloxacino ha provocado una significativa disminución en la proliferación celular y una estimulación de la actividad de degradación de la matriz por los fibroblastos²⁰. En ratas el pefloxacino disminuye la actividad de síntesis de proteoglicanos e induce daño oxidativo del colágeno de tipo I, con alteraciones idénticas a las observadas en el modelo experimental de isquemia-reperfusión del tendón²¹.

En una serie de 100 pacientes se observó que el compromiso tendinoso asociado al uso de FQ sería más frecuente en hombres, con una relación aproximada de 3:1. El sitio más frecuentemente comprometido son los tendones aquilianos y muy frecuentemente es bilateral¹³. De los casos que comunicamos ocurridos con levofloxacino, 3 fueron mujeres y en todos el compromiso fue bilateral.

El uso de corticoides en concomitancia con FQ se ha reconocido como un factor de riesgo para desarrollar tendinopatía. Hasta 41% de los casos publicados se asociaron a corticoides, sea administrados crónicamente o como una única inyección previa al tratamiento con FQ. Los cuatro pacientes que describimos recibían corticoides. También se ha relacionado a la insuficiencia renal crónica, incluyendo pacientes en diálisis^8,13,22-28. Esto podría ser debido, al menos en parte, a una excreción renal del fármaco disminuida; sin embargo, la ruptura espontánea de tendones ha sido descrita como una rara, pero clásica complicación de la enfermedad renal y particularmente en pacientes trasplantados que reciben corticoides y con hiperparatiroidismo secundario^28-31. El estrés mecánico probablemente también juega un rol. Los tendones que soportan grandes cargas, como el aquiliano, el tendón del cuádriceps y el tendón del manguito de los rotadores se han descrito frecuentemente en la literatura como afectados por tendinopatías asociadas al uso de FQ¹⁸. También la edad ha sido considerada un factor de riesgo²⁴, presumiblemente a causa de un clearance disminuido del fármaco.

La historia y el examen físico son claves para el diagnóstico. A los pacientes con síntomas de tendinitis se les debe preguntar por el uso de antibióticos en los 90 días precedentes. La mayor parte de los pacientes presenta síntomas dentro de las dos semanas siguientes al inicio de los antibióticos, sin embargo, este período puede variar de 1 día a 3 meses. Las tendinitis asociadas al uso de FQ difieren de otras tendinitis por el inicio agudo y por el intenso dolor espontáneo o a la palpación, lo que es coincidente con el modo de presentación en nuestros pacientes. Si bien el compromiso bilateral del tendón de Aquiles^15,12 ha sido el más frecuentemente comunicado, la tendinitis y ruptura de otros tendones inducida por FQ debe considerarse en todos los pacientes con dolor tendinoso e historia reciente de uso de FQ.

La resonancia nuclear magnética (RNM) puede ser útil en el diagnóstico y manejo de esta complicación. Se han señalado características típicas de cambios intratendíneos. Sería un método preciso para identificar y clasificar la tendinitis y detectar el riesgo de ruptura³².

La ecografía es útil para mostrar anormalidades de los tendones, tales como ruptura y edema alrededor del tendón^7,8,25.

El tratamiento consiste en la suspensión inmediata de la FQ y el reposo del tendón afectado. Si se considera que la tendinitis es leve y el paciente es confiable, podría bastar la recomendación de reposo del miembro afectado por 2 a 6 semanas. Si se sospecha ruptura tendínea o la RNM muestra su riesgo potencial, el paciente requerirá un manejo especializado por el traumatólogo.

Aun con un diagnóstico y manejo precoz la tendinitis cura lentamente. La ruptura del tendón puede ocurrir en un número significativo de casos a pesar de un cuidado apropiado. El tiempo de recuperación es muy variable, pero se ha comunicado un promedio que va de 3 semanas para la tendinitis hasta 3 meses o más para una ruptura tendínea. Si no hay una ruptura completa, se puede esperar una recuperación total, en caso contrario la incapacidad puede ser permanente. Los pacientes no deben recibir tratamiento con ninguna FQ por una segunda vez.

En conclusión, las FQ se han descrito como fármacos en general seguros, efectivos y con un muy buen perfil de tolerancia. La tendinitis y la ruptura tendínea son efectos adversos raros causados por las FQ más antiguas. Con la aparición de FQ de una dosis diaria, los médicos probablemente usarán cada vez más frecuentemente estos fármacos. Sin embargo, no hay información disponible si con el uso extendido de las FQ de introducción más reciente estas reacciones adversas se verán con mayor frecuencia que con las antiguas FQ. Según nuestro conocimiento, hay muy pocos casos comunicados en la literatura acerca de esta complicación con las nuevas FQ y especialmente con el levofloxacino^15,33.

Estos antibióticos deberían ser evitados, si es posible, en pacientes con enfermedad renal, ancianos y en quienes reciben corticoides.

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Correspondencia a: Dr. Sergio Mezzano A. Laboratorio de Nefrología, Universidad Austral de Chile. Hospital Clínico Regional Valdivia. Simpson 850, Valdivia, Chile. Fono-Fax: 56 63 215890. E-mail: smezzano@uach.cl