Caso clínico

Mujer, de 21 años, sin hijos. A los 17 años se le diagnosticó DM por presentar polidipsia y poliuria, asociada a glicemia de ayunas 130 mg/dl, confirmada con prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) de 75 g: 116 mg/dl ayunas y 234 mg/dl post carga. Se descartó DM1 por autoanticuerpos negativos y péptido C normal, HbA1c 6,8% al ingreso y orina sin glucosuria. En el examen físico no se encontraron signos de RI, talla 1,56 m y peso 44,5 kg, IMC 18 kg/m². Se indicó tratamiento no farmacológico y metformina 850 mg/2 veces al día. Evolucionó satisfactoriamente durante 4 años, sin presentar complicaciones, mantuvo HbA1c entre 6-7%. En enero de 2015 se suspendió la metformina por intolerancia gástrica y considerando la evolución y los antecedentes familiares de DM, se planteó que podría presentar MODY.

Se estudió la DM en familiares con PTGO, pesquisándose DM en el padre. Su hermano presentaba anormalidad de la glicemia. La madre no tenía DM (Tabla 1).

De la anamnesis familiar destaca una fuerte presencia de DM por la línea paterna, donde 8 de 9 hermanos del padre del caso índice, están diagnosticados con DM2, además de ambos abuelos. Por la línea materna, solamente la abuela y una tía tienen DM2.

Se utilizó la aplicación de la Universidad de Exeter⁵, estimándose que la paciente presenta MODY con una probabilidad de 75,5%. Se decide realizar un estudio genético familiar, para lo cual se contaba con el consentimiento informado de los participantes y la aprobación del Comité de Ética del Hospital San Juan de Dios.

Se realizó un análisis genético-molecular (Laboratorio de Genética de la Red UC-Christus Santiago, Chile) de los exones 1 a 10 del gen GCK mediante secuenciación directa de las regiones codificantes y de las uniones intrón-exón. La paciente presentó una mutación en la posición 1343 en el exón 10 del gen GCK, correspondiente a un cambio de guanina por adenina (1343 G>A); en el otro alelo no se encontró dicha mutación (paciente heterocigota).

El padre y el hermano presentan la misma mutación del gen GCK en forma heterocigota. La madre mostró ambos alelos silvestres, por lo cual no es MODY2 ni tiene DM (Tabla 1). La variante encontrada probablemente es patogénica, pues genera un cambio no sinónimo o missense del aminoácido (aa) glicina por ácido aspártico (Gly448Asp) en la enzima glucoquinasa (GCK). Estos resultados permiten establecer la presencia de MODY2 en una familia chilena debido a una mutación no descrita previamente.

Discusión

El estudio del gen GCK permite identificar aproximadamente 30-50% de las mutaciones en pacientes con DM monogénica, dependiendo de la población investigada⁶ y hasta el 96,5% de los sujetos con MODY2⁷. El estudio indica que la paciente y su padre presentan una DM monogénica con una mutación en el gen GCK, confirmando el diagnóstico de MODY2 (Figura 1).

Figura 1 Patrón de herencia familiar de MODY2. 

El hermano tiene MODY2, aunque de acuerdo a sus parámetros clínicos se clasificaría como prediabético, se establece que la mutación es heredada del padre. La variación encontrada es distinta a las informadas en otros pacientes chilenos^8,9.

El gen GCK (OMIM 138079) se ubica en el cromosoma 7 (7p13) y está formado por 10 exones y presenta tres variantes alternativas del exón 1, cuyo procesamiento es tejido-específico, pues el exón 1a se expresa en las cél β del páncreas y los exones 1b y 1c en hígado¹⁰. A diferencia de lo descrito para otras patologías, las distintas mutaciones del gen GCK en todos los casos determinan MODY2. Cabe destacar que éstas no afectan la penetrancia, ni anticipación de la enfermedad. Es una condición dominante, pues se presenta en heterocigosis; sin embargo, se ha descrito que en homocigosis o como mutación compuesta (dos mutaciones diferentes en el mismo gen GCK) determinan el desarrollo de diabetes neonatal permanente¹¹.

En la literatura se han descrito alrededor de 620 mutaciones en distintas poblaciones^12,13 y más de 5.000 polimorfismos en GCK (www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?geneId=2645). Se han informado diversas mutaciones no sinónimas en el exón 10; no obstante esta variante no ha sido encontrada^13,14, aunque confirma la etiología de MODY2.

El gen CGK afectado codifica la enzima GCK que cataliza la primera etapa limitante de la glicolisis, correspondiente a la conversión de glucosa a glucosa-6-fosfato. Su función fisiológica es regular la entrada de ésta a las cel β y hepatocitos, especialmente con glicemia alta¹⁰. Se trata de una proteína monomérica y relativamente pequeña (52 KDa), con extremos N-terminal distintos determinados por su procesamiento tejido específico. Presenta una compleja regulación de tipo alostérica¹⁴. En las cel β la GCK es regulada a nivel traduccional o postraduccional principalmente por glucosa, en cambio en el hepatocito la enzima es regulada primordialmente a nivel transcripcional por insulina¹⁰.

Es posible especular que el cambio de glicina (aa neutro) por ácido aspártico (aa con carga +) en una región cercana al centro hidrofóbico y al único sitio de unión de la glucosa (sustrato) podría afectar la estructura, y por ende la funcionalidad de la enzima. Si la mutación descrita altera la actividad o regulación de la GCK, explicaría la patogenia de estos MODY2 en términos moleculares. A futuro, se podría estudiar esta mutación modelando la estructura de la enzima ya que probablemente afectaría la actividad de la GCK.

Resulta importante definir el subtipo de DM monogénica y descartar otros tipos de DM. Se recomienda realizar estudios genéticos precozmente cuando se sospecha un MODY, para indicar el adecuado tratamiento. En los exámenes, uno de los padres generalmente tendrá un nivel levemente elevado de la glicemia de ayunas, a menos que la mutación haya surgido de novo.