Evaluación del compromiso retinal en diabéticos tipo 2 microalbuminúricos Retinal involvement in type 2 diabetics with microalbuminuria Pilar Durruty A1, Cristián Carpentier G, Paulina Krause I, Manuel García de los Ríos A.

Background: In patients with type 2 diabetes, the presence of microalbuminuria, reflecting a widespread vascular damage, can be a marker of nephropathy, retinophaty and cardiovascular diseases. Aim: To study the relationship between microalbuminuria and the frequency, severity and outcome of retinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Patients and methods: One hundred patients with type 2 diabetes were subjected to a clinical examination, serial monitoring of blood pressure and quarterly measurement of microalbuminuria by RIA. Annually, a fundoscopy, a color photography of the posterior pole and retinal angiofluorescence were performed. Retinophaty was classified as basal (mild to moderate), preproliferative and proliferative. Sixty four normoalbuminuric patients (urinary albumin of less than 30 mg/24 h) were included in group 1 and 36 patients with a urinary albumin over 30 mg/24 h in group 2. Fifty seven patients with normal blood pressure were randomly treated with enalapril or placebo and those with hypertension received enalapril or acebutolol to normalize blood pressure. Results: Sixty one percent of group 1 patients and 41% of group 2 patients has retinopathy (p < 0.05). The retinal lesions were proliferative in 41% of group 2 patients and in 8% of group 1 patient (p < 0.05). Retinopathy was present in 67% of hypertensive patients of group 2 and in 41% of hypertensive patients of group 1. An unfavorable evolution of retinopathy was observed in 22% of group 2 patients and in 5% of group 1 patient (p < 0.05). Conclusions: In type 2 diabetic patients, the presence of microalbuminuria is a prediction of a higher frequency, severity and dismal evolution of diabetic retinopathy (Rev Méd Chile 2000; 128: 1085-92).
(Key-words: Diabetes mellitus, non-insulin-dependent; Diabetic angiopathies; Diabetic ne-phropathies; Diabetic retinopathy)

Recibido el 23 de junio del 2000. Aceptado el 28 de agosto del 2000.
Trabajo financiado por proyecto Fondecyt 853/92.
Unidad de Diabetes y Nutrición, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina
Occidente, Universidad de Chile.
Fundación Oftalmológica Los Andes, Santiago de Chile.
¹ Bioquímico

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad metabólica crónica de incidencia y prevalencia elevada¹; la proporción de diabetes tipo 1 (DM1) /diabetes tipo 2 (DM2) es aproximadamente 1/10. La alta morbilidad y mortalidad de los diabéticos es consecuencia de las complicaciones vasculares; los DM1 desarrollan con mayor frecuencia daño microangiopático y los DM2 macroangiopático, especialmente enfermedad coronaria. La retinopatía diabética (RD) es la complicación microvascular más frecuente de los diabéticos, y una de las principales causas de ceguera adquirida en el mundo.

Se ha demostrado que la prevalencia de RD aumenta progresivamente con la antigüedad de la DM y el mal control metabólico. Investigaciones extranjeras^2,3 y nacionales^4,5 informan que al momento del diagnóstico de DM2 el 15-20% presenta RD, cifra que se eleva al 35 - 40% a los 10 años de enfermedad, 80% a los 15 años y cercana al 100% a los 20 años. La retinopatía proliferativa se observa en el 8 -10% de los DM 2 a los 15 años de evolución de la diabetes y en el 25-30% de los DM1 en igual lapso⁶. La alta frecuencia de RD al diagnóstico de DM2, se debe a que la diabetes se inicia 4 a 7 años antes del reconocimiento clínico⁷.

Los estudios del UKPDS⁸ y Kumamoto⁹ demuestran que el tratamiento intensificado de la DM2 - igual que lo establecido para la DM1- al lograr el óptimo control de la homeostasis glicémica, previene y/o retarda el desarrollo de las complicaciones microvasculares. Klein y Klein¹⁰ publican, que la elevación de 1% de la HbA1c determina 60% de aumento de la incidencia de retinopatía y prácticamente 100% de progresión a retinopatía proliferativa.

Hasta hace algunos años, era discutible si la hipertensión arterial era un factor de riesgo de RD. En 1998 el UKPDS en el trabajo orientado a la relación entre presión arterial y retinopatía¹¹, concluye que el tratamiento intensivo de la hipertensión arterial reduce sustancialmente la frecuencia y severidad de la RD. Bloomgarden¹² da cuenta que la elevación de 10 mmHg de la presión arterial sistólica, aumenta en 50% el riesgo de RD.

Existen evidencias que la microalbuminuria es un marcador de riesgo de mortalidad coronaria en los DM2 y de nefropatía y retinopatía en DM1 y DM2^13-15; se ha postulado que el aumento de la excreción urinaria de albúmina (EUA), reflejaría un daño vascular generalizado, "Hipótesis del Steno"¹⁶. Este mismo grupo^13,16, Klein¹⁵ y Gall¹⁷, fueron los primeros en publicar que la microalbuminuria no sólo se asocia a RD, sino que es también un indicador de daño retinal severo. Llama la atención que existiendo un número tan grande de estudios respecto a la asociación microalbuminuria-nefropatía, sólo por excepción se ha considerado en esas investigaciones el estado de la retina.

Basados en estos antecedentes, nos pareció de interés estudiar en nuestro medio, las relaciones entre la presencia de microalbuminuria y la retinopatía diabética; su severidad y desarrollo.

MATERIAL Y MÉTODO

Pacientes. El estudio se realizó en 100 diabéticos tipo 2, calificados según el Criterio OMS 1985 y en control en la Unidad de Diabetes y Nutrición del Hospital San Juan de Dios. Se seleccionaron pacientes < 75 años, con > 5 años de evolución conocidos de la diabetes, índice de masa corporal (IMC) < 30 kg/m², creatinina inferior a 1,1 mg/dl y sin proteinuria. Se excluyeron pacientes con enfermedades renales, cardíacas, hepáticas y aquellos con retinopatía proliferativa fotocoagulada.

Microalbuminuria. A todos los sujetos se les determinó la excreción urinaria de albúmina en orina de 24 h, repetida en 3 oportunidades, separadas por 7 días y libres de infección urinaria.

La medición de la EUA se efectuó por radioinmunoanálisis de doble anticuerpo (kits Diagnostic Product Corporation), con coeficiente de variación intraensayo de 4% e interensayo de 11%. Se consideró normoalbuminuria a cifras < a 30 mg/24h y microalbuminuria a valores entre 30 y 300 mg/24 h, encontradas a lo menos en dos de las tres determinaciones.

Grupos. Los pacientes se distribuyeron en dos grupos: Grupo 1 formado por 64 DM2 normoalbuminúricos y Grupo 2 integrado por 36 DM2 microalbuminúricos. Los sujetos de ambos grupos eran comparables en edad, antigüedad de la diabetes, estado nutricional; parámetros bioquímicos y tratamiento de la diabetes. La frecuencia de hipertensión era significativamente menor (p< 0,05) en los normoalbuminúricos (34,4%) que en los microalbuminúricos (58,3%). Las características clínicas y tratamiento de la diabetes de los grupos 1 y 2 se presentan en la Tabla 1.

Exámenes bioquímicos. La HbA1 se determinó por cromatografía de intercambio iónico (kits Boehringer Mannheim) y la creatinina por el método de Jaffé. El colesterol total, los triglicéridos y el colesterol HDL se midieron por técnicas enzimáticas colorimétricas automatizadas; el colesterol LDL se calculó por la fórmula de Friedewald (excepto cuando los triglicéridos eran > a 250 mg/dl).

Presión arterial. La presión arterial se tomó en el brazo derecho en posición sentada, con un esfigmomanómetro estándar de mercurio usando la fase V de Korotkoff como valor diastólico. Se consideró presión arterial normal –determinada como promedio de dos mediciones consecutivas separadas por 5 min– a cifras de sistólica £ a 140 mmHg y diastólica ³ a 90 mmHg.

En los Grupo 1 y 2, el 50% de los normotensos recibió en forma aleatoria, doble ciego, 10 mg/día de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), enalapril y la otra mitad placebo. Con igual diseño, el 50% de los hipertensos de los Grupos 1 y 2 fue tratado con enalapril y el otro 50% con un betabloqueador, acebutolol, en las dosis individuales necesarias para normalizar la presión arterial; en aquellos en que esta meta no se logró, se agregó nifedipino. El tiempo de observación fue de 2 años, con controles de los niveles de sodio y potasio. La adhesión al tratamiento hipotensor se realizó por el sistema de recuento de tabletas.

Examen oftalmológico. El examen oftalmológico fue efectuado por oftalmológo-retinológo de la Fundación Oftalmológica Los Andes; a todos los pacientes se les realizó: agudeza visual, tensión aplanática ocular, biomicroscopía, fondoscopía directa con dilatación, fotografía a color de polo posterior y angiofluoresceinografía retinal.

El compromiso retinal fue calificado² por un mismo especialista, según el grado de las lesiones en: retinopatía basal leve (escasos microaneurismas, hemorragias retinianas, exudados céreos o manchas algodonosas), retinopatía basal moderada (hemorragias en dos o tres cuadrantes, IRMA mínimo o rosario venoso en un sólo cuadrante), retinopatía preproliferante o proliferante (abundantes hemorragias en los cuatro cuadrantes, IRMA en dos cuadrantes, rosario venoso en un cuadrante o cualquier grado de neovascularización).

Los oftalmólogos –al examinar a los pacientes– no conocían su condición clínica y los resultados del examen oftalmológico fueron registrados en un protocolo, cuyos informes, al concluir el estudio, fueron remitidos para su análisis a la Unidad de Diabetes.

Observación a dos años. Se realizó control oftalmológico a los 2 años de seguimiento en 57 pacientes normoalbuminúricos (89,1% del Grupo 1) y en 32 microalbuminúricos (88,9% del Grupo 2). La pérdida de los casos fue aleatoria, 7 normoalbuminúricos y 4 microalbuminúricos.

La evolución del estado retinal se clasificó como: estable, cuando se mantuvo sin variaciones el fondo de ojo; desfavorable, pacientes que no tenían RD y la desarrollaron en el curso de la observación y los que pasaron a una etapa de mayor severidad y favorable, aquellos que tenían inicialmente una retinopatía basal leve y desaparecieron las lesiones.

Los pacientes se informaron del estudio y dieron su consentimiento por escrito. El protocolo fue aprobado por el Comité de Etica del Hospital San Juan de Dios.

Análisis estadístico. Los parámetros clínicos y bioquímicos se expresaron como media aritmética ± desviación estándar. Para el análisis estadístico de los promedios se empleó la prueba "t" de Student y para las frecuencias de porcentaje, las pruebas de c2 y de Fisher (frecuencias < 5). La influencia de las variables microalbuminuria e hipertensión sobre la retinopatía, se calculó como riesgo relativo (odds ratio) e intervalo de confianza del 95% (IC). En todas las pruebas el nivel de significancia exigido fue menor a 0,05.

RESULTADOS

En la Tabla 2 se observa la frecuencia de RD en los Grupos 1 y 2. Se destaca que el 61,1% (n= 22) de los diabéticos microalbuminúricos tenían daño retinal, (p< 0,05) respecto a los normoalbuminúricos, que presentaron esta complicación crónica en el 40,6% (n= 26).

El grado de compromiso retinal en los pacientes normoalbuminúricos y microalbuminúricos con RD, se muestra en la Figura 1. De los normoalbuminúricos con retinopatía (n= 26), el 92,3% (n= 24) presentaba RD basal leve o moderada y sólo en el 7,7% (n= 2) era de carácter preproliferante o proliferante (p< 0,05). En cambio, en los microalbuminúricos con RD (n= 22), las cifras fueron de 59,1% (n= 13) y 40,9% (n= 9), respectivamente (NS). Por lo tanto, es importante señalar que los microalbuminúricos tenían RD preproliferante o proliferante con una frecuencia superior (p< 0,05) a los normoalbuminúricos (40,9% vs 7,7%). Una situación inversa se observó en la RD basal leve o moderada, que se presentó en un porcentaje superior en los normoalbuminúricos (p< 0,05) respecto a los microalbuminúricos (92,3% vs 59,1%).

FIGURA 1. Grado de compromiso retinal en los diabéticos tipo 2 normoalbuminúricos y microalbuminúricos con retinopatía diabética.

El porcentaje de sujetos hipertensos, fue mayor (p< 0,05) en el grupo microalbuminúrico comparado con el grupo normoalbuminúrico (58,3% versus 34,4%), (Tabla 1). La hipertensión fue un factor de riesgo relativo de microalbuminuria (oddos rati= 2,67, IC 95%= 1,15 - 6.19, p= 0,02).

Al relacionar la retinopatía con la hipertensión arterial (Tabla 3), se encontró que de los 48 casos que la presentaban, 25 (52,1%) eran normotensos y 23 (47,9%) hipertensos (NS). Al analizar la severidad de la RD y la presencia de hipertensión arterial, se observó que el 34,8% de los hipertensos desarrollaron compromiso retinal preproliferante o proliferante, cifra que alcanzó al 16% en los normotensos (NS). La hipertensión no fue un factor de riesgo relativo de retinopatía diabética (odds ratio= 0,68, IC 95%= 0,31 - 1.51, p= 0,34).

En la Tabla 4 se presenta la frecuencia de RD en los Grupos 1 y 2, divididos en normotensos e hipertensos. Se aprecia que la incidencia de daño retinal es similar en normotensos e hipertensos, sean ellos normoalbuminúricos o microalbuminúricos. Sin embargo, al comparar en los subgrupos de hipertensos la frecuencia de RD, se encontró que en el Grupo 1, el 40,9% de los casos presentó la complicación, mientras que en el Grupo 2 el porcentaje subió al 66,7% (p< 0,005).

Al estudiar el grado de compromiso retinal en los normoalbuminúricos y microalbuminúricos según la presencia de hipertensión arterial (Figura 2), se encontró que de los 17 normoalbuminúricos normotensos, 15 (88,2%) tenían retinopatía basal leve o moderada y sólo 2 (11,8%) preproliferante o proliferante; situación similar a la de los normoalbuminúricos hipertensos (n= 9), 88,9% y 11,1%, respectivamente. En los 8 pacientes microalbuminúricos normotensos, 6 (75%) tenían RD basal leve o moderada y 2 (25%) preproliferante o proliferante. De los 14 diabéticos microalbuminúricos hipertensos, las frecuencias fueron de 7 (50%) y 7 (50%), respectivamente. No hubo diferencias significativas entre los subgrupos; sin embargo, se observó una tendencia a que los sujetos microalbuminúricos hipertensos presentaran un daño retinal más grave.

FIGURA 2. Grado de compromiso retinal en los diabéticos tipo 2 normoalbuminúricos y microalbuminúricos, normotensos e hipertensos.

En el seguimiento a 2 años de los grupos 1 y 2 se perdieron 7 y 4 sujetos, respectivamente. Al estudiar el estado de la retina al fin del período de observación (Tabla 5), se encontró que los pacientes normoalbuminúricos (n= 57) tuvieron una evolución desfavorable en el 5,3% de los casos, cifra que en los microalbuminúricos (n= 32) se elevó a 21,9% (p < 0,05). Al comparar entre ambos grupos la estabilidad retinal y los cambios favorables, no hubo diferencias significativas; así como tampoco en relación con el tratamiento con drogas hipotensoras o placebo.

DISCUSIÓN

Nuestros resultados demuestran que en diabéticos tipo 2 la microalbuminuria se asocia en forma significativa con una mayor frecuencia (Tabla 2) y severidad (Figura 1) de la retinopatía diabética. Estos hallazgos confirman lo publicado por otros autores^3,13,15,16; más aún, en 1998 Lunetta¹⁸ y en 1999 Wirta¹⁹, informan que en DM2 la elevación de la EUA es un factor de riesgo independiente de RD. Gall¹⁷ en un estudio en 557 diabéticos no insulinodependientes, encontró 2% de RD proliferativa en normoalbuminúricos, 5% en microalbuminúricos y 12% en proteinúricos, de tal manera que el aumento de la albúmina urinaria se relaciona directamente con un mayor compromiso retinal y es un marcador de riesgo de retinopatía proliferante.

En consideración a que en este trabajo confirmamos que la hipertensión arterial es un factor de riesgo relativo de microalbuminuria, analizamos la posible asociación entre presión arterial y retinopatía diabética. Encontramos (Tabla 3) que los pacientes normotensos e hipertensos tenían igual frecuencia y grado de severidad de RD; por lo tanto en esta serie, el aumento de la presión arterial no fue un factor de riesgo de retinopatía. Sin embargo, pensamos que la tendencia observada, en que se duplica la RD preproliferante o proliferante en los sujetos hipertensos, no alcanzó significancia estadística debido probablemente al bajo número de pacientes estudiados.

Con los resultados de esta investigación, no tenemos antecedentes suficientes para descartar a la hipertensión como factor de riesgo de RD, porque al analizar la frecuencia de esta complicación en los grupos 1 y 2, normotensos e hipertensos (Tabla 4) se encontró un mayor porcentaje de pacientes con RD en los hipertensos microalbuminúricos(p < 0,005), lo que traduciría que este subgrupo sería el que con mayor probabilidad va a desarrollar daño retinal. Además, la asociación microalbuminuria e hipertensión arterial haría más vulnerable al diabético a presentar retinopatía diabética preproliferante o proliferante (Figura 2); la falta de significancia entre los subgrupos se debería al bajo número de casos.

Actualmente existen fundamentos en la literatura para aceptar que la hipertensión arterial es uno de los factores de riesgo de RD^11,12. En 1997 Taylor²⁰, en un estudio poblacional en diabéticos tipo 2, usando un modelo de regresión logística multivariada, informó que los hipertensos tienen dos veces más probabilidad de presentar un deterioro de la visión que los normotensos. Ferris en 1999²¹, en una amplia revisión sobre el tema, señala que la hipertensión es un factor de riesgo de RD, hecho demostrado en la mayoría de los estudios epidemiológicos.

En nuestro trabajo con una observación a dos años (Tabla 5), destacamos que los sujetos microalbuminúricos tienen una evolución desfavorable significativamente superior a los normoalbuminúricos (21,9% versus 5,3%); lo que indica que la microalbuminuria es también un marcador de compromiso retinal a corto plazo. En una investigación prospectiva a 10 años, en 209 diabéticos tipo 1, inicialmente normoalbuminúricos, Mathiesen²² encontró que la prevalencia de retinopatía proliferativa aumentó de 7% a 28%, a los 4 años de haberse detectado microalbuminuria.

Existen escasas publicaciones a largo plazo en relación con el uso de drogas hipotensores y su efecto en la evolución de la RD. El UKPDS¹¹ demostró en un seguimiento a 9 años, que un inhibidor ECA (captopril) y un betabloqueador (atenolol) eran igualmente efectivos en reducir la presión arterial y el riesgo de RD. También nosotros encontramos que al evaluar el estado de la retina a los dos años del estudio, no hubo un comportamiento diferente entre los que usaban inhibidor ECA o betabloqueador. El grupo EUCLID²³, en una observación a dos años, investigó el efecto de un inhibidor ECA (lisinopril) en la progresión de la RD en DM 1 normotensos, 117 sujetos con placebo y 103 con droga hipotensora, ellos informan que el lisinopril disminuye significativamente el deterioro de la RD en forma independiente del compromiso renal. Además, indican que el estricto control glicémico tiene un efecto beneficioso sumatorio al del tratamiento hipotensor.

En síntesis, consideramos que en relación con la prevención de la RD, debe identificarse en forma precoz a los diabéticos tipo 2 microalbuminúricos, y lograr en ellos el mejor control metabólico posible, junto al empleo de drogas hipotensoras, de preferencia inhibidores ECA, a objeto de disminuir la frecuencia y severidad de la retinopatía diabética.

Correspondencia a: Dra (BQ)Pilar Durruty A. Recife 1927, Vitacura. Santiago. Fono/FAX 6825465

Agradecimientos.
Los autores agradecen a los Drs. JC Tapia y N Soto, su participación en el control y seguimiento de los pacientes y a los Laboratorios Saval y Chile, la donación de las drogas hipotensoras

REFERENCIAS

1. Zimmet P, McCarty D. The NIDDM epidemic: global estimates and projection-a look into the crystal ball. IDF Bulletin 1995; 40: 8-16.

2. Klein R, Klein BEK, Moss SE, Davis MD, DeMets DL. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy III. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is 30 or more years. Arch Ophthal 1984; 102: 527-32.

3. Wirta OR, Pasternack AI, Oksa HH, Mustonen JT, Koivula TA, Helin HJ, et al. Ocurrence of late complications in type 2 (non-insulin dependent) diabetes mellitus. J Diabetes Complications 1995; 9: 177 - 85.

4. García de los Ríos M, Valiente S, Canessa I, Mella I, Taucher R. Complicaciones degenerativas y sobrevida de los diabéticos. Rev Méd Chile 1972; 100: 733-40.

5. Zahr M, García de los Ríos M, Mella I, Carrasco E. ¿Existe asociación entre retinopatía diabética y reacción Clorpropamida-alcohol-rubor? Rev Méd Chile 1983; 111: 235-40.

6. Arfken C, Reno P, Santiago JV, Klein R. Development of proliferative diabetic retinopathy in African-American and whites with type 1 diabetes. Diabetes Care 1998; 21: 792-5.

7. Harris MI, Klein R, Welborn TA, Knuiman MW. Onset of NIDDM occurs at least 4-7 year before clinical diagnosis. Diabetes Care 1992; 15: 815-9.

8. United Kingdom. Prospective Diabetes Study Group UKPDS 33. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 837-53.

9. OhkuboY, Kishikawa H, Araki E, Miyata I, Isami S, Motoyoshi S, et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin dependent diabetes mellitus: a randomized, prospective 6 years study. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28: 103-17.

10. Klein R, Klein BEK. Relation of glicemic control to diabetic complications and health outcomes. Diabetes Care 1998; 21 (Suppl 3) C 39-C43.

11. United Kingdon Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS. BMJ 1998; 317: 713-20.

12. Bloomgarden ZT. American Diabetes Association Anual Meeting 1999. Nephropathy and retinopathy. Diabetes Care 1999; 22: 640-4.

13. Deckert T, Kofoed-Enevoldsen A, Norgaard K, Borch-Johnsen K, Feldt-Rasmussen B, Jensen T. Microalbuminuria. Implications for micro and macrovascular disease. Diabetes Care 1992; 15: 1181-92.

14. Mogensen CE, Christensen CK. Predicting diabetic nephropathy in insulin- dependent diabetic patients. N Engl J Med 1984; 311: 89-93.

15. Klein R, Klein BEK, Moss SE. Prevalence of microalbuminuria in older onset diabetes. Diabetes Care 1993; 16: 1325-9.

16. Deckert T, Feld-Rasmussen B, Borch-Johnsen K, Jensen T, Kofoed-Enevoldsen A. Albuminuria reflects widespread vascular damage: The Steno hypothesis. Diabetologia 1989; 32: 219-26.

17. Gall MA, Rossing P, Skott P, Damsbo P, Vaag A, Bech K, et al. Prevalence of micro and macro albuminuria, arterial hypertension, retinopathy and large vessel disease in european type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients Diabetologia 1991; 34: 655-61.

18. Lunetta M, Infantone L, Calogero AE, Infantone E. Increased urinary albumin excretion is a marker of risk for retinopathy and coronary heart disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40: 45-51.

19. Wirta OR, Pasternack A, Mustonen J, Laippala P, Lahde Y. Retinopathy is independently related to microalbuminuria in type 2 diabetes mellitus. Clin Nephrol 1999; 51: 329-34.

20. Taylor RH, Jones HS, Dodson PM, Hamilton AP, Kritzinger EE. Diabetic eye disease: a natural history study. Eye 1997; 11: 547-53.

21. Ferris FL, Davis MD, Aiello LM. Treatment of diabetic retinopathy. N Engl Med 1999; 341: 667-78.

22. Mathiesen ER, Ronn B, Storm B, Foght H, Deckert T. The natural course of microalbuminuria in insulin-dependent diabetes: a 10 year prospective study. Diabet Med 1995: 12: 482-7.

23. Chaturvide N, Sjolie AK, Stephenson JM, Abrahamian H, Keipes M, Castellarin A, et al. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes. Lancet 1998; 351: 28-31.